【概述】
针对二甲双胍中的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺,基于赛默飞液相色谱串联三重四极杆质谱TSQ Fortis建立了稳定灵敏的分析方法。该方法使用大气压化学电离源(APCI)进行有效检测分析,在适宜的浓度范围内线性关系良好(r2>0.99)。2ng/mL浓度水平重复性试验结果优异。该方法稳定快速,灵敏度能满足二甲双胍中微量基因毒性物质N-亚硝基二甲胺的日常分析要求。
【实验/设备条件】
1.3 色谱条件
本实验中采用Thermo Scientic Hypersil GOLD Phenyl HPLC分析柱,高载量,峰型好,对NDMA有较好的保留,和API可以做到有效分离。该分析柱基于高纯硅胶设计,用于解决诸多色谱难题,包含C4连接基团,具备中等疏水性,与芳香族化合物具有加强的 pi-pi 相互作用,具有出众的峰形和灵敏度,特别适合苯环和芳环化合物的分析,对芳环分析物具有出众的保留能力和独特的选择性。
1.4 质谱条件
本实验采用全新一代Thermo Scientic TSQ Fortis三重四极杆质谱仪,该质谱仪具备ZY的耐用性,通过主动离子管控技术(AIM+)和基质分离离子引导(MSIG)保持离子路径清洁,确保系统更长时间正常运行;配合多款液相色谱实现日常高通量定量分析。
【样品提取】
1.2 样品前处理
1.2.1 NDMA标准品储备液
N-亚硝基二甲胺标准品,纯度98.5%
用超纯水配置NDMA标准品溶液,并用水稀释至100 ng/mL作为标准品储备液
1.2.2 灵敏度溶液
精密量取对照品溶液适量,定量稀释制成每1mL中含1ng的溶液。
1.2.3供试品溶液制备
取本品药片(或胶囊)细粉适量,精密称定,至50 mL离心管中,精密加入甲醇10mL,涡旋混匀1 min,震荡20 min,
以4500转/分的速率离心10分钟,取上清液滤过,取续滤液即得。
【实验/操作方法】
线性范围及系统适应性测试
配制浓度为1、2、5、10、50、100 ng/mL的标准溶液,采用上述仪器条件进行检测,所得标准曲线线性关系良好,相关系数R2 大于0.99。按照FDA法规进样顺序要求,序列中初始6针标准品溶液(2 ng/mL)相对标准偏差为6.01%,整个序列中标准品溶液偏差小于5%。原料药样品中NDMA的保留时间与标准品偏差小于2%,经测定原料药样品中NDMA的浓度为1.8 ng/mL。
【实验结果/结论】
本文建立了基于三重四极杆质谱TSQ Fortis检测二甲双胍中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)的方法,该方法的灵敏度及重现性完全可以满足FDA要求;实际样品检测时NDMA可与主成分有效分离,保证结果准确性。同时,针对制药行业仪器控制及数据处理软件合规性要求,所有数据完全采用符合法规要求的Chromeleon软件进行处理,从而可为用户提供NDMA检测的完整解决方案。
【仪器/耗材清单】
1.1 仪器与试剂
1.1.1 Thermo Fisher Vanquish Binary Flex液相色谱仪1.1.2
Thermo Fisher TSQ Fortis三重四极杆质谱仪
1.1.3 Thermo Scientific Hypersil GOLD Phenyl色谱柱(P/
N:25903-104630)
1.1.4 甲醇,LCMS级(Fisher A456-4)
1.1.5 乙腈,LCMS级(Fisher A955-4)
1.1.6 水,LCMS级(Fisher W6-4)
1.1.7 甲酸,LCMS级(Fisher A117-50)
1.1.8 Titan3, 17mmPVDF过滤器,0.22um(P/N:42213-PV)
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