仪器网（yiqi.com）欢迎您！

简介 

       对工艺验证使用生命周期的方法，是行业的Z佳实践， 通过对工艺的理解来改善质量，是运营效率提升的基石。 证明资本的合理支出，是实施GX技术的重要的第 一步， 通常取决于对投资回报率（ROI，Return on Investment） 的确定。 

       投资回报率的定义是投资者从某些资源中获得的收益。 投资回报率可以通过增加利润、降低成本、提高生产率、 甚至降低企业风险来评估。如果企业考虑用总有机碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色谱 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法进行清洁验证 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在确定投资回报率时必须考虑的。 

       虽然上述因素的分析结果都支持用 TOC 分析法来进行 清洁验证，但它们也可能是主观的，难以量化。一种比较容易量化投资回报率评估的方法就是比较仪器的运营成本。本应用文献比较了分别用 HPLC 和 TOC 分析法 时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。

比较中的假设前提 

       在比较 HPLC 和 TOC 分析法时，必须先确定几个参数才能使比较具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 仪器的测量通量必须固定为每年 2500 个样品，每个样品重复测 量 3 次，这就相当于每年 2000 小时的工作总量为 7500 次测量。HPLC 和 TOC 仪器都需要操作员来运行样品。 在这方面 HPLC 和 TOC 有一个明显的区别，就是 HPLC 的操作和数据分析更为复杂，需要更高技能的操作员来 完成，因而 HPLC 的人工更贵。但为了便于比较，本文 献采用相同的人工成本。

仪器成本 

表 1 显示了 TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本比较

Z经济可比的 HPLC 仪器具有集成配置，仪器的组成部分包括一台 4 通道脱气机、四通阀、泵、高容量自动进样器、柱温箱、紫外检测器。该配置的 HPLC 仪器专用于高通量质量控制实验室。TOC 仪器的配置为Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪和 Sievers 自动进样器。除硬件外，成本还包括操作这两种仪器的必要软件。

维护成本 

       HPLC 仪器的制造商在其网站上建议了年度预防性维护部件1，及其价格 2。建议的维护项目视 HPLC 的服务年数而定，表 2 中的项目按年计算，以便得出正确 的年度维护成本。

表 2：TOC 和 HPLC 仪器的年度预防性维护部件和价格 比较 2

       本文仅比较 TOC 和 HPLC 仪器的年度维护部件价格。 当服务工程师进行维护时，还会产生人工费用，而此比较中不包括人工。HPLC 和 TOC 在维护方面有一个明显的区别，就是 HPLC 的预防性维护操作更加复杂和费时， 因此 HPLC 的总维护成本更高。

操作成本 

       分析仪器的年成本构成主要是操作成本，其中括耗材、 试剂、人工，而人工是其中Z大的开支。对于 TOC 分析来说，在正常工作模式下，7500 次测量的样品运行 时间为 500 小时。对于 HPLC 分析来说，情况较为复杂， 因为方法的分析时间视分析物的化学性质、基质、色谱 柱、试剂、压力不同而定，差别很大。按照保守估计，HPLC 的样品运行时间如下：每次样品重复测量时间 为 5 分钟，7500 次样品测量的运行时间共为 625 小 时。假设仪器操作员的单位人工成本相同，仅人工支 出一项，TOC 分析法每年就能节省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次测量的操作员人工成本比较

       与人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更复杂。 本文在比较中采用标准 4.6mm×100mm C18 色谱柱 3。 所选方法将试剂设置为等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分钟方法的流动相流速为 1 ml/分钟， 年重复测量 7500 次，则可以计算出每年的 HPLC 级 甲醇和水的消耗量。可以向行业lingxian的试剂供应商查 询试剂的价格，要求Z大数量的报价以降低试剂的每升价格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 仪器的年耗材成本比较

讨论 

       在综合考虑维护成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本计算比较就突显了使用 TOC 进行清洁验证的优势（见图 1）。

图 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析仪进行 清洁验证时的年运营成本比较

       表 5 列出了用单台 TOC 分析仪和 HPLC 仪器进行清洁 验证时的可以量化的结果差别。图 2 是运营成本的节省比例和节省项目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 进行清洁验证的年运营成本节省比例

图 2：用 TOC 法代替 HPLC 法进行清洁验证的总运营成本节省量

       上述数字并未直接显示仪器工作效率的提高以及实验 室和人员的合理利用所带来的生产效率的提高。生产效率的提高幅度因不同企业而异，能够帮企业显著增加收入。 

结论 

       在对分别用 HPLC 仪器和 TOC 分析仪进行清洁验证的 比较中，本应用文献对 HPLC 的操作成本做了保守和有利的假设。即便本文在例子中对 HPLC 的成本做了 有利的假设，比较结果还是显示出 Sievers M9 TOC 分析仪的总运营成本更低廉。如果仅同 HPLC 的成本 相比，运行量为 7500 次测量的 Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪的成本回收期不到 3 年。如果让 Sievers  M9 TOC 分析仪满负荷工作，仅按节省的成本计算， 分析仪的成本回收期在 1 年以内。 TOC 分析法能够节省运营成本，并且提高生产效率、 降低人工支出、以及通过理解工艺来改善风险管理， 因而成为监管机构和行业lingxian者首 选的清洁验证方法。 在同 HPLC 的比较中显示，Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪在进行清洁验证时的仪器购置成本、维护成本、 操作成本都更加低廉。

参考文献 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en®ion=US

01 简介

清洁验证研究和持续的清洁周期监控都需要使用TOC浓度低且稳定的样品瓶来进行灵敏度和可靠性高的擦拭和淋洗样品分析。使用TOC浓度较高且差异较大的清洁验证套装，会增加失败的风险，从而不得不进行额外清洁，或者做出不准确的设备清洁度评估，导致代价高昂甚至危险的后果。

本文评估以下两种不同的清洁验证套装，均包括低TOC棉签和TOC样品瓶:

1. 苏伊士公司的Sievers^®清洁验证套装

2. Texwipe* TX3342 TOC清洁验证批量套装

02 评估

本文评估各供应商的清洁验证套装的基准TOC贡献和差异。在测试中，我们分析了各供应商的两个批次的棉签(每批次12个棉签)，棉签均装在40毫升超纯水的样品瓶中(每个供应商提供12个样品瓶)。两种清洁验证套装均使用Texwipe棉签。

03 基准TOC结果

04 结论和建议

本文中的数据显示，测试的两个批次的Sievers清洁验证套装的背景TOC都比较低而且稳定。此外，在同一批次内，Sievers套装的浓度差异较小(Sievers的两个批次的标准偏差分别为3.3和3.4ppb，Texwipe的同两个批次的标准偏差分别为4.0和6.3ppb)。在不同批次之间，Sievers套装的浓度差异也较小。由于Sievers套装的背景TOC低而且差异小，因而更能提供灵敏而精确的清洁数据。Sievers的高品质保证和样品瓶的完全可追溯性为准确而完整的分析提供了强有力的保障。

在进行清洁验证时，Sievers认证的样品瓶、清洁验证套装、预酸化样品瓶都具有出众的性能和稳定性。如果您需要使用酸化擦拭样品，比如用来回收蛋白质或肽，Sievers给您提供装有酸化水的预酸化样品瓶。无论您是要回收常规化合物还是难以回收的化合物，Sievers认证的和专用的TOC样品瓶都能帮助您完成极其准确的分析。

*Illinois Tool Works Inc的商标

Q&A

Q1

用于清洁验证的各分析方法有哪些优点？

      用于清洁验证的分析方法可大致分为两类：专属性方法和非专属性方法。

      专属性方法

      专属性方法：仅提供制剂中某一特定成分（通常为活性药物成分（API））相关（或定量）信息的分析方法。

      关键优势在于这些方法可提供有关目标分析物的定量信息。

      非专属性方法包括诸如色谱法（HPLC、UPLC、GC）、光谱法（MS、紫外可见光度计、原子吸收）、 电泳法、ELISA等。

      但是，随着法规要求的不断变化，上面列出的专属性方法无法实现最全面和最合规的监控程序。目前，法规期望清洁验证包括所有潜在污染物的数据，而不仅仅是API。作为监控计划的一部分，应包括活性成分、赋形剂、降解物、清洁剂和洗涤剂。

       当产品的风险程度属于中低并且无法进行目视检查和非专属性测试时，则宜采用专属性方法。

      非专属性方法

      非专属性方法：是指能够提供与整个制剂有关（或定量）信息的分析方法。

      关键优势在于，这些方法可定量给出整个制剂、降解物和清洁剂的定量值，以更全面地了解清洁度。

具体方法包括诸如总有机碳（TOC）、电导率、重量法和pH法等。TOC分析法和电导率分析法是用于清洁验证、确认和监控最常见的非专属性方法。

       与诸如HPLC专属性方法相比，TOC等非专属性方法具有灵敏的检出限（LOD）。TOC分析法提供了更高的灵敏度，同时还可以了解清洁过程的整个情况。TOC分析法对高中低风险产品均适用。

/ 

Q2

在清洁验证程序中仅检测API有什么风险？ 

      API在整个制剂中只占很小的一部分，不一定等同于毒性zui强或zui难清洁处理。因此，检测仅占生产设备内部总成分1/10或1/15的物质具有很大的风险。当采用专属性方法时，可以不检测赋形剂和降解物。

       如果活性成分在清洁过程中降解，使用专属性方法很难对API进行定量检测。例如，降解物可能具有与完整API不同的特性，并且可能不会以相同的特征被洗脱，因此可能检测不到。采用非专属性方法（如TOC分析法），可以定量检测降解物。

Q3

对于当前采用产品专属性方法进行清洁验证（如HPLC分析法）的制造商，向TOC分析法过渡需要哪些步骤？

      首先，需要对目标化合物进行可行性研究，以便采用TOC分析法来确定适当的回收率。这是为了确保TOC分析法适用于利用这些目标化合物来进行清洁验证。接下来，应当按照USP <1225>或ICH Q2（R1）定量法验证指南来对TOC进行量化。ZH，应将产品限值转换为TOC限值，并应考虑回收率。苏伊士Sievers分析仪能够为用户提供大量资源来确保顺利实施上述步骤。

HPLC与TOC

采用TOC分析法进行清洁验证的优势

1.全面了解清洁度

2.更好的了解工艺

3.更快的样品分析

4.更简单的方法开发

5.提GX率，并获得实时数据

Q4

开发用于清洁验证的TOC分析法有多困难，尤其是计算ZD允许残留量（MAC）以及确定最坏情况下的残留物？

       采用Sievers® TOC分析仪可轻松进行分析方法的开发。需要根据样品浓度来确定酸和氧化剂的流量。如果浓度未知，也无需担心 ，Sievers TOC分析仪的自动试剂功能可根据样品基质确保采用正确的酸和氧化剂流量。对于分析过程，这可能会增加一定的时间，但仍比传统的专属性方法要快。

       确定最坏情况下的化合物和进行MAC计算没有任何变化。增加的WY步骤是将ZZ限值乘以最坏情况下化合物的碳百分比，以获得TOC接受标准。

       苏伊士Sievers分析仪的应用专家在指导用户顺利完成从HPLC分析法到TOC分析法过渡方面有着丰富的经验。技术支持包括对TOC限值计算提供帮助以及对可溶和不可溶API方法进行优化。

Q5

TOC分析法可用于检测不溶于水的化合物吗？

       采用TOC分析法需要水性样品溶液。尽管如此，许多认为难以溶解甚至不溶的化合物都可以通过开发出合适的TOC方法来进行检测。对样品进行加热、搅拌或调节样品的pH值可以大大提高化合物的溶解度，以便采用合适的TOC分析法轻松进行检测。作为方法开发的一部分，必须通过运行线性回收率的操作，来证明这些化合物的合适回收率。

Q6

采用TOC分析法可检测哪些类型的洗涤剂或清洁剂？

       TOC分析法通常用于检测许多洗涤剂和清洁剂（包括酸性、碱性或氧化性基质）的痕量残留。可同时采用TOC分析法和电导率法来分析清洁剂的电导率和TOC，以更好地了解离子性的和有机性的清洁度。在苏伊士Sievers分析仪的应用实验室进行的一项研究中，使用Sievers TOC分析仪对CIP 100、CIP 200、碱性和中性清洁剂、杀菌剂以及季铵盐清洁剂进行了分析。所有这些分析提供了多个不同浓度的线性回收率，从而明确了TOC分析法适合于检测残留的清洁剂和去垢剂。

Q7

当采用TOC分析法进行清洁验证时，药品制造商可最快多长时间获取数据并对设备放行做出决策？

      这取决于如何进行分析。传统的“抓取”取样和实验室分析可能很耗时，并且需要几天才能放行设备。对于旁线取样分析，即采用便携式分析仪从工艺取样，可减少工作流程和实验室延迟，从而在数分钟内放行设备。对于采用Sievers TOC分析仪进行在线分析，即分析仪直接与工艺集成在一起，能够实时获得数据并实时放行设备。在标准模式下，每个样品分析本身需要几分钟的时间。如果工艺对分析有时间限制，或需要得到整个清洁过程的概况，可以使用Turbo模式更快地收集数据。在Turbo模式下，每4秒钟就给出一个数据点，从而大大提高了清洁验证程序的效率。

Q8

药品制造商采用TOC分析法进行清洁验证可以在哪些方面获得效率的ZD提升？

       TOC分析法允许制造商在清洁验证程序中采用过程分析技术（PAT）。采用旁线取样分析技术或在线分析技术进行清洁验证可大大提高监控程序的效率。采用PAT技术不仅可以实时提供数据和放行设备，而且可以大大降低取样、分析和人为错误调查所花费的时间。此外，TOC分析法还有助于优化清洁过程本身。采用TOC数据，由于在线清洁验证可以得到工艺概况，则可以降低水、清洁剂的用量，并节省时间。ZH，如在前面问题中所述，采用Turbo模式每4秒钟就可以获取一次数据，这对过程优化有极大的帮助。

总有机碳 (Total Organic Carbon， TOC) 一般理论所有 TOC 分析仪器具有两种功能： 

       将水中有机碳氧化成二氧化碳 (CO₂) 和测量所产生 的 CO₂。TOC 可用于对未正确清洁的仪器中的杂质 和残留物进行定量，以及测量所有含碳化合物：药 物活性成分 (Active Pharmaceutical Ingredients， API)、清洁制剂、蛋白质和中间产物。用来测量 TOC 的分析技术有着相同的目标：把有机分子完全 氧化成CO₂，测量所生成的CO₂，并以碳浓度表示。 所有方法都必须区分无机碳和有机碳，无机碳可能 来自水中溶解的 CO₂ 和重碳酸盐，而有机碳则是由 样品中有机分子氧化而成的。总碳 (TC) 是有机碳与 无机碳之和，因此测得的总碳 (TC) 减去测得的无机 碳 (IC) 的值就是 TOC：TOC = TC - IC.¹ 

       各种 TOC 分析仪器的不同之处在于氧化水样品中有机物的方法，以及检测样品中所生成 CO₂ 浓度的方法。不同的检测方法对样品分析的准确度有很大影响，进而影响清洁验证测试程序。

TOC 氧化技术 

      市面上所有 TOC 分析仪器都使用以下两种方法之一来氧化有机化合物并将之转换为 CO₂ 气体：燃烧， 或紫外 (UV) 灯过硫酸盐 (法)。 

       燃烧技术使用氮气、氧气或空气流，温度在 600°C 以上。燃烧方法在氧化步骤中也使用催化剂。该类 方法中常用的催化剂有氧化铜、氧化钻或铂。

       UV 过硫酸盐氧化方法利用 UV 光使有机物完全氧化 为 CO₂。将样品暴露在设备内汞蒸汽灯的 UV 光之 下，将样品内的有机物转化为 CO₂ 气体。对于浓度大于 1ppm 的样品或化合物 ，则在样品流中加入过 硫酸盐并混合均匀，从而利用接受照射的样品生成 的负价氢氧 (HO- ) 基来确保氧化过程顺利进行。过 硫酸盐是一种强氧化剂，在 UV 辐射下生成硫酸盐 和氢氧基，可将有机化合物完全氧化为 CO₂。

TOC 检测方法 

       为检测 CO₂ 浓度，分析仪器需要使用检测方法以区 分样品中的 CO₂ 和其他分子。现有两种检测方法： 非分光红外 (Non-Dispersive Infrared， NDIR) 或电导测量。 

       用于气体测量的 NDIR 技术依靠各种气体在红外光谱范围内的能量吸收特征来判别分子类型。运用 NDIR 技术的 TOC 分析仪器使红外线穿过两根完全相同的导管射入检测器。diyi个导管作为参比池， 充满无红外吸收的气体，如氮气。第二个导管 (池)用于气体样品的测量。

       电导检测方法使用电导传感器，通过计算电导率确 定 CO₂ 的浓度。为计算 TOC，水溶液通过两个电导传感器，其中一个测量总碳 (TC) 浓度而另一个测量 无机碳 (IC) 浓度。根据测量结果，计算出样品的 TOC 浓度。

       NDIR 方法可对含碳范围在 0.004 – 50,000 ppm 的样品进行定量，而电导率法可以进行十亿分之一 (part per billion, ppb) 级的定量。总体而言，NDIR 和电导率检测器对于低浓度的 TOC 有足够的灵敏度， 但会受到离子干扰。使用只允许 CO₂ 选择性透过的 半透膜可减轻此因素的影响。 

Sievers* TOC 技术与众不同的特点

       结合使用 UV 过硫酸盐氧化与独特的选择性 CO₂ 膜技术, 是 Sievers 系列 TOC 分析仪优于常规 TOC 技术(如燃烧 NDIR 技术)的众多要素之一。Sievers 技术能持续为用户提供更为精确的 TOC 读数。 

       在 Sievers 的基于膜的电导方法中，CO₂传送模块中 的选择性 CO₂ 膜可阻止离子进入，在使 CO₂ 无阻通过的同时，排除了干扰化合物和氧化副产物。选择性 CO₂ 膜消除了背景干扰，并防止非碳基化合物和 副产物聚集。 

       清洁验证带来了一种充满挑战的局面，因为各种样 品的 TOC 浓度有时是未知的，因此Z的分析条件很 难达到。以下几点zhuo越之处确保了 UV 过硫酸盐膜电导技术无可比拟的分析结果。

试剂自适应功能保证完全氧化 

       为使清洁验证样品完全氧化，Sievers  900 系列的分析器具有试剂自适应功 能，可优化酸和过硫酸盐氧化剂的流量。 

非催化燃烧方法 

       非催化燃烧方法消除了向燃烧反应器中添加催化剂的定量（根据样品中碳浓度 而定）时的人为误差。燃烧氧化方法会 产生毒性气体。如清洁验证样品中含氯 化物，燃烧可能生成对人体有潜在危害的气体，某 些 TOC 分析仪不吸收这类气体。

无需 NDIR 检测器 

       NDIR 检测器需要一定的时间来预热 （30 到 45 分 钟），因此造成更多的停工时间和样品积压。 NDIR 技术需要经常进行校正（每小时或每天）， 由清洁验证样品的碳浓度决定。这类检测器经常出 现校正漂移现象。校正时间占 NDIR 仪器运行时间的 6%到 10%。

不用载气 

       NDIR 检测器的载气价格不菲，并且泄漏和不稳定 的校正通常引起高 TOC 背景。载气污染也可能造成 测量困难和引起碳的高背景。 

出色的灵敏度和高回收率 

       Sievers TOC 分析仪的电导池由高纯度石英制成， 提供更佳的稳定性和 0.03ppb 级别的检测。图 1 和 表 1 从灵敏度和 TOC 回收率两个方面，就牛血清蛋白 (Bovine Serum Albumin, BSA) 对 Sievers TOC 与 传统燃烧-NDIR TOC 技术进行比较。

图 1. Bovine Serum Albumin (BSA) TOC 回收百分比对比研究

表 1. Bovine Serum Albumin (BSA) TOC 回收百分比对比研究** 

**该对比研究使用完全矫正后的仪器。分析之前，先进行并通过系统适应性测试。对两种仪器，制备并使用同一BSA 储各溶液。研究在可控的环境中进行；分析期间，仪器未出现偏差。

为什么说现在正是改用Sievers TOC进行清洁验证的时候 

       HPLC 分析很漫长，增加了实验室清洁验证分析所需时间。使用 HPLC 将导致数小时或数天的停工， 造成高额成本并减少了提供给患者的产品数量。有 例子表明，某些制药企业单日停工损失超过 100 万 美元。表 2 将 Sievers 900 TOC 分析仪与燃烧/催化 NDIR 和燃烧 NDIR 进行了详细比较，其中包括估算的月运行成本。 

       TOC 是一种用于低浓度级别有机化合物检测的、简单快速的分析方法，并且可以用于无法使用 HPLC检测的污染物。与常规方法相比，TOC 已被证明可减少 75%以上停工时间和方法验证时间。FDA Z近出台了新的指导方针——21 世纪现行药物生产质量 管理规范 (cGMP's for the 21st Century)，旨在加强和更新药物制造规则，使用 TOC 分析进行清洁验证， 与特异性分析方法相比 (如 HPLC) 在质量和效率上 的优势已引发越来越多的关注。²

表 2.TOC 方法比较

参考文献

1.USP<643>TotalOrganicCarbon. 

2. Andrew W.Walsh 为本应用摘要提供了内容。

       TOC测定是FDA接受的用于清洁验证的方法，绝大多数情况下不受到基质组分影响，并提供定量，快速的结果，检测限低。

       acquray系列的模块化概念满足了各个实验室用于棉签样本的使用需求。如果该化合物不溶于或几乎不溶于水（如环丙沙星或阿托品），就需要使用一种方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固体模块，在400°C下分析玻璃纤维或石英棉制成的棉签上的碳浓度，通过下表可以看出能获得优异的精密度(见表2)。

表1. 利用acquray TOC固体模块分析固体活性物质的回收率

       用acquray TOC固体模块进行擦拭分析显示所有样品都有ji好的回收率。

灵敏度

       acquray TOC固体TOC模块，检测限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相当于102 ug C）的样品重量仍可获得良好的检测峰，该峰与基线明显分离（见图1）。

图1. 0.3149 mg胱氨酸样品的出峰图

结论

       综上所述， acquray系列固体TOC模块是清洁验证中TOC分析的理想解决方案。

       寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用 Sievers*总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有 TOC 分析仪以符合美国药典USP、ZG药典 ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。 

       TOC 是 FDA 认可的一种方法¹，用于评估所给样品中 所有含碳的化合物，以确保所有设备 的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法， 用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦 拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目 标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、 蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。 

       1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER &  CBER²）的协助下，创建了指导文件《Q2B；分析 步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与 TOC 方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件： 

• 检出限和定量限 

• 确定分析物的准确度和精确度 

• 线性和回收百分比验证 

• 分析方法的稳固性³

检出限和定量限 

       ^{检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的 Z低检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指 导而建立的值。}

       低于 LOQ 的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的 LOQ 则被视为可定量或有意义的数据。

       为了确定背景 TOC 的浓度并推导出用于清洁验证方案的 LOD 和 LOQ，必须准备低 TOC 的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。 一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得 LOD 和 LOQ⁴。

确定分析物的准确度和精确度 

       了解 TOC 分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近 程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的 TOC 浓度与预期的标准品 TOC 浓度的差值百分比（即+7%）所得。 

       精确度通过标准偏差或 RSD（变异系数）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程 度相关。 

       在 TOC 方法验证期间，通过分析加了（添加）已知 浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度， 并可以评定差值百分比和 RSD。ICH 文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度 和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围 ⁵。

线性和回收百分比验证 

       通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析 物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围 从 1.00 ppm到 7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的 线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度 的 BSA 。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

       为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性， 有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用 CIP-100 制备已知 TOC 度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的 CIP-100 清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表 1 提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性 

       与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的 TOC 分析方法的重现性或稳健性。 在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。 还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分 析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整 个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表 1 和表 2 提供了CIP-100 棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的Z后几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准7。同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

1. FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

2. 药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

3. Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER. 

4. Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987. 

5. USP <1225> Validation of Compendial Methods.. 

6. The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用Sievers®总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有TOC分析仪以符合美国药典USP、ZG药典ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。

TOC是FDA认可的一种方法➀，用于评估所给样品中所有含碳的化合物，以确保所有设备的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法，用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。

1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER & CBER➁）的协助下，创建了指导文件《Q2B：分析步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与TOC方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件：

■ 检出限和定量限

■ 确定分析物的准确度和精确度

■ 线性和回收百分比

■ 分析方法的稳固性➂

检出限和定量限

检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的ZD检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。

定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指导而建立的值。低于LOQ的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的LOQ则被视为可定量或有意义的数据。

为了确定背景TOC的浓度并推导出用于清洁验证方案的LOD和LOQ，必须准备低TOC的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得LOD和LOQ➃。

确定分析物的准确度和精确度

了解TOC分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的TOC浓度与预期的标准品TOC浓度的差值百分比（即+7%）所得。

精确度通过标准偏差或RSD（相对标准偏差）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程度相关。

在TOC方法验证期间，通过分析加了（添加）已知浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度，并可以评定差值百分比和RSD。ICH文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围➄。

线性和回收百分比验证

通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围从1.00ppm到7.50ppm，牛血清白蛋白（BSA）的线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度的BSA。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性，有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用CIP-100制备已知TOC度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的CIP-100清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表1提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性

与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重现性或稳健性。在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表1和表2提供了CIP-100棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的ZH几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准➆。

同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

➀.FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

➁.药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

➂.Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER.

➃.Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987.

➄.USP <1225> Validation of Compendial Methods..

➅.The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

➆.21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

Sievers® M9便携式TOC分析仪具有功能多样性，极大提高清洁验证和产品转换的效率。

自从2004年推出《PAT—制药行业发展、生产和质量保证的框架》行业指南以来，制药业就已经利用各种工具来实现理想的产品质量。上述指导文件提供了科学的和基于风险的框架，旨在支持企业在药品开发、生产、质量保证方面实现创新和高效。该框架建立在对工艺理解的基础之上，帮助企业进行创新，帮助监管机构作出风险管控决策。

在创新时，需要用“旁线at-line”方法从工艺流程中获得测量数据，例如，在接近工艺流程的地方测量样品的总有机碳（TOC）。本文证明了旁线TOC分析法对于清洁验证的定期擦拭取样的适用性和能力，探讨了如何用Sievers® M9便携式TOC分析仪将旁线TOC分析法应用到产品转换过程。本文还展示了Sievers M9便携式分析仪的多功能性，并举例说明如何用TOC分析法来提高效率，确保在清洁和产品转换过程中不会发生显著污染。此外，本文还举例说明了旁线TOC过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）的应用。

在验证文档中加入

便携式TOC分析仪的使用

2006年，一家大型制药公司在清洁验证时使用了旁线TOC分析法。公司在制定了验证主计划、选择了最坏情况、确定了接受标准之后，就用《Sievers清洁验证支持包》中的任务模板和报告编制了具体的验证任务和报告，以进行TOC清洁验证。验证文档和分析结果表明，TOC分析法（用Sievers UV过硫酸盐和膜电导法）非常适用，在分析方法的验证和达标过程中回收了难以回收的化学成分。此外，TOC分析仪为便携式仪器，可以方便地用于监测生产设施的各种位置。公司使用Sievers认证的系统适用性标样，并在取样之前和之后进行系统适用性测试。

用TOC分析法进行

定期监测（清洁确认）和产品转换监测

根据任务报告，定期（或在切换产品时）进行直接取样（擦拭取样）。经过验证，直接取样（擦拭取样）和间接取样（淋洗取样）的接受标准确定为1.25 ppm C。尽管耐用性验证研究显示了成功的结果，但公司仍选择最 具挑战性的区域来代表最 坏情况，用擦拭取样和TOC分析对其进行定期监测。图1是大型Chromaflow色谱柱上的4个“最 坏情况”或具有挑战性的位置。

图 1. 擦拭取样的最坏情况位置

协议指出，应在擦拭后进行注射用水（WFI，Water for Injection）淋洗，以确保系统清洁，且擦拭过程不会污染系统或设备。在擦拭取样后，将Sievers便携式TOC分析仪移至原位清洗（CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析WFI淋洗液。在最 终淋洗循环时，采集TOC淋洗样品以再次证明系统中没有痕量取样物质（污染物）残留。

如何实现PAT—旁线TOC分析

在实验室中制备擦拭样品和淋洗样品，并测试系统适用性。在通过系统适用性测试之后，为TOC样品分配实验室信息管理系统（LIMS，Laboratory

Information Management System）编号。用设定的擦拭区域信息来标记样品，并将样品信息输入实验室电脑或设备专用的记录中。将取样材料和TOC分析仪拿到原位清洗和旁线取样的生产车间。

采集擦拭样品并重新连接部件之后，用M9便携式分析仪的集成在线取样器（iOS，Integrated On-Line Sampler）开始TOC分析。将分析结果记录在实验室电脑和相应产品转换的文档中。完成对棉签的TOC分析之后，就开始WFI淋洗，按照相关程序设定的时间提取淋洗样品。用Sievers M9便携式分析仪旁线提取和分析淋洗样品，以确保没有来自棉签或环境的痕量物质污染设备。表1是生成的完整文档的示例。

精简流程，提高质量

此例是使用创新仪器进行PAT应用的众多实例之一。通常，可以用Sievers M9便携式分析仪在几分钟或几小时内完成产品转换监测或样品定期监测，帮助一个或多个产品设施提供高效率。此方法简便易行，可以节省产品转换成本，且不影响分析性实验室进行定期水取样或其它清洁验证的TOC取样。质控和生产团队可以实时记录分析结果，快速签署验证包和产品转换记录，严格确保设备清洁，为下一批产品的生产做好准备。

*如果发生偏差或TOC故障，产品转换或定期监测程序要求生成事故报告，LIMS编号应记录在实验室电脑和设备专用的记录中。

       自从 2004 年推出《PAT—制药行业发展、生产和 质量保证的框架》行业指南以来，制药业就已经利 用各种工具来实现理想的产品质量。上述指导文件 提供了科学的和基于风险的框架，旨在支持企业在 药品开发、生产、质量保证方面实现创新和GX。 该框架建立在对工艺理解的基础之上，帮助企业进 行创新，帮助监管机构作出风险管控决策。

        在创新时，需要用“旁线 at-line”方法从工艺流程中 获得测量数据，例如，在接近工艺流程的地方测量样品的总有机碳（TOC）。本文证明了旁线 TOC 分析法对于清洁验证的定期擦拭取样的适用性和能 力，探讨了如何用 Sievers* M9 便携式 TOC 分析仪 将旁线 TOC 分析法应用到产品转换过程。本文还展示了 Sievers M9 便携式分析仪的多功能性，并举例说明如何用 TOC 分析法来提GX率，确保在 清洁和产品转换过程中不会发生显著污染。此外， 本文还举例说明了旁线 TOC 过程分析技术（PAT， Process Analytical Technology）的应用。

在验证文档中加入便携式 TOC 分析仪的使用 

       2006 年，一家大型制药公司在清洁验证时使用了旁线 TOC 分析法。公司在制定了验证主计划、选 择了Z坏情况、确定了接受标准之后，就用 《Sievers 清洁验证支持包》中的任务模板和报告 编制了具体的验证任务和报告，以进行 TOC 清洁 验证。验证文档和分析结果表明，TOC 分析法 （用 Sievers UV 过硫酸盐和膜电导法）非常适用， 在分析方法的验证和达标过程中回收了难以回收的 化学成分。此外，TOC 分析仪为便携式仪器，可 以方便地用于监测生产设施的各种位置。公司使用 Sievers 认证的系统适用性标样，并在取样之前和 之后进行系统适用性测试。

用 TOC 分析法进行定期监测（清洁确认）和产 品转换监测 

       根据任务报告，定期（或在切换产品时）进行直 接取样（擦拭取样）。经过验证，直接取样（擦 拭取样）和间接取样（淋洗取样）的接受标准确 定为 1.25 ppm C。尽管耐用性验证研究显示了成 功的结果，但公司仍选择Z 具挑战性的区域来代 表Z坏情况，用擦拭取样和 TOC 分析对其进行 定期监测。图 1 是大型 Chromaflow 色谱柱上的 4 个“Z坏情况”或具有挑战性的位置。

       协议指出，应在擦拭后进行注射用水（WFI， Water for Injection）淋洗，以确保系统清洁，且 擦拭过程不会污染系统或设备。在擦拭取样后， 将 Sievers 便携式 TOC 分析仪移至原位清洗 （CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析 WFI 淋洗液。在Z终淋洗循环时，采集 TOC 淋 洗样品以再次证明系统中没有痕量取样物质（污 染物）残留。

如何实现 PAT—旁线 TOC 分析 

       在实验室中制备擦拭样品和淋洗样品，并测试系 统适用性。在通过系统适用性测试之后，为 TOC 样品分配实验室信息管理系统（ LIMS ， Laboratory Information Management System） 编号。用设定的擦拭区域信息来标记样品，并将样品信息输入实验室电脑或设备专用的记录中。 将取样材料和 TOC 分析仪拿到原位清洗和旁线取样的生产车间。

       采集擦拭样品并重新连接部件之后，用 M9 便携 式分析仪的集成在线取样器（iOS，Integrated  On-Line Sampler）开始 TOC 分析。将分析结果 记录在实验室电脑和相应产品转换的文档中。完成对棉签的 TOC 分析之后，就开始 WFI 淋洗，按 照相关程序设定的时间提取淋洗样品。用 Sievers  M9 便携式分析仪旁线提取和分析淋洗样品，以确 保没有来自棉签或环境的痕量物质污染设备。表 1 是生成的完整文档的示例。

精简流程，提高质量 

       此例是使用创新仪器进行 PAT 应用的众多实例之 一。通常，可以用 Sievers M9 便携式分析仪在几 分钟或几小时内完成产品转换监测或样品定期监测， 帮助一个或多个产品设施提供GX率。此方法简便 易行，可以节省产品转换成本，且不影响分析性实 验室进行定期水取样或其它清洁验证的 TOC 取样。 质控和生产团队可以实时记录分析结果，快速签署 验证包和产品转换记录，严格确保设备清洁，为下 一批产品的生产做好准备。

图 1. 擦拭取样的Z坏情况位置

表 1. 文档示例

* 如果发生偏差或 TOC 故障，产品转换或定期监测程序要求生成事故报告，LIMS 编号应记录在实验室电脑和设备专用的记录中。

简介
       清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。清洁验证策略的必要性已经要求去寻找一个定量的、精确的方法，确定制药生产过程中的污染物或者清洁残渣是否存在。
测试方法
       当前有两种清洁验证方法需要采用 TOC 分析：棉签技术和清洗水技术。下面是这两个方法的主要叙述。
棉签技术
       棉签技术需要一些棉花，聚酯、聚亚安酯或者 Teflon^®的棉签，采集制药生产罐内部某些区域的样品。这些区域可以是罐的内壁，也可以是一个称作“试样” 的小板（在生产过程中，这个小板悬浮在产品的表面，作为生产用罐清洁和清洗程度的标志物）。棉签放置于要采样的表面，擦拭整个样品表面。 擦拭的方向和压力在清洁标准操作规程（SOP）中作了定义。然后萃取这个采样过的棉签。将棉签放入一个装有酸性溶液的小瓶中，然后执行超声波或者离心处理，Z后分析此酸性溶液的 TOC 浓度。
       也可以通过将棉签放入一个密封的、装有 5%磷酸和 100 克/升过硫酸钠溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析这个棉签浸取液。无机碳形式的二氧化碳被吹扫到环境中，然后密封这个玻璃瓶。玻璃瓶被加热到100℃并保存指定的时间。Z终，打开玻璃瓶， TOC 以二氧化碳的形式被吹出并进行检测。
清洗水方法
       这个过程包括：在产品生产之前分析取自设备的清洗水，然后在清洁和清洗了生产设备之后再次分析这个清洗水。比较两次的分析结果以证实设备的清洁度。
清洁验证中TOC分析的优势
       TOC 分析具有检测原材料、生物制品、清洗物质、清洁剂和其它有机污染物等很多应用场合。 TOC的结果是重复的以及定量的，并且不会受到特定物质的干扰。这使 TOC 的结果能够被快速地进行准确无误的验证。
结论
       通过快速和准确的分析， TOC 分析仪能够检测制药行业生产水中大量的有机污染物。在 TOC 分析的广泛的应用中，OST 和清洁验证只是其中的两项应用。随着法规条例的不断补充， TOC 分析像其它方法和技术一样，其重要性将不断地提高。虽然如此，需要做更多的研究，使 TOC 的分析在制药行业发挥Z大的效率。

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的ZD功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更GX率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

█ TOC和电导率的精益分析

   ▋ 适合当前实验室和数据分析的检测模式，是分析仪的GX集成。

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式将分析时间从2分钟减少到4秒，自动进样器每次运行时可节省数小时时间

Sievers® M9便携式TOC分析仪

   ▋ 便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

   ▋ 减少样品传输

   ▋ 单台仪器监控多个设备清洁周期

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 快速排查清洗中的问题

   ▋ 工艺中检测

█ TOC 和电导率的GXJZ分析

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers® M9在线型TOC分析仪

   ▋ 无样品传输

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 持续监测清洗周期

   ▋ 结合自动化，立即设备放行

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 2分钟产生结果（标准模式）

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的zui大功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更高 效率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers^® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

Sievers^® M9便携式TOC分析仪

•便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

•减少样品传输

•单台仪器监控多个设备清洁周期

•启用过程控制（PAT）

•快速排查清洗中的问题

•工艺中检测

TOC 和电导率的gao效jing准分析

•二合一药典检测

•节省分析时间，提高分析效率

提高生产率，加快分析速度

•自动试剂模式更快地创建方法

•减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers^® M9在线型TOC分析仪

•无样品传输

•启用过程控制（PAT）

•持续监测清洗周期

•结合自动化，立即设备放行

提高生产率，加快分析速度

•2分钟产生结果（标准模式）

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

作者介绍

Michelle Neumeyer

苏伊士水务技术与方案——Sievers分析仪生命科学产品应用专员。

Michelle曾在诺华（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）从事质量工作，负责水系统、测试方法和仪器。Michelle拥有科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学专业学士学位。

       TOC测定是FDA接受的用于清洁验证的方法，绝大多数情况下不受到基质组分影响，并提供定量，快速的结果，检测限低。

       vario TOC cube满足了各个实验室用于冲洗水样本的测试需求。比如Z终漂洗分析中，对Z终漂洗溶液进行采样，如果用水作为溶剂，则可以使用vario TOC cube的液体模块进行分析。使用有机溶剂作为溶剂的情况也是可以检测的，但是来自有机溶剂的高浓度和不规律的碳空白可能会影响结果。

表1. 用vario TOC cube 分析溶解在水中的活性物质

       vario TOC cube对于制药行业中溶解于水中的不同活性物质可获得准确的检测结果(见表1)。然而，如果该化合物不溶于或几乎不溶于水（如环丙沙星或阿托品），就需要使用另一种方法——棉签擦拭分析。

结论

       综上所述， vario TOC cube 配置自动进样器，可自动酸化、检出限低至3ppb是清洁验证中TOC分析的理想解决方案。且vario TOC cube还可配置固体模块， 同一仪器，仅需简单更换，即可完成制药企业中Z终漂洗和擦拭样品的棉签的TOC测定。

在现代的科学研究、生产和实验室工作中，洁净度和准确性至关重要。针对TOC(总有机碳)验证的特殊需求，美迪科推出了TOC清洁验证棉签MPS-713。这款棉签具有极强的耐磨性和锁紧性能，为清洁验证工作提供了极大的便利和可靠性。

　　该棉签的特点之一是其洁净室水洗设计。它采用双层针织涤纶材料制成，不含硅、氨和邻苯二甲酸二辛酯(DOP)，确保了高度的洁净度。无论是微生物取样还是纯化水的TOC取样，这款棉签都是专门为清洁验证而设计的，可满足各种验证要求。

　　手柄采用浅绿色的聚丙烯材料制成，具有良好的耐化学性和抗溶剂锁紧能力。同时，手柄设计合理，易于折断，方便取样后的处理和保存。热粘合头的设计使棉签柔软无磨损，并且具有超低的不挥发物残留和低颗粒纤维生成，确保了取样的准确性和可靠性。

　　除了优异的性能特点，美迪科TOC清洁验证棉签还注重产品的生产工艺和包装环节。它在100级洁净区内进行全程生产和包装，极大地降低了发尘量，确保了产品的洁净度。

　　美迪科TOC清洁验证棉签的结构特点也非常值得一提。它的清洁头采用针织涤纶材质制成，具有干净耐磨的特性，可用于清洁验证工作的各个环节。拭子手柄采用刚性设计，并配备大型内部头部桨叶，提供了坚实的支撑，使棉签在使用过程中更加稳定和可靠。手柄还带有折断点，方便处理和保存样本，增加了工作效率。

　　综上所述，美迪科TOC清洁验证棉签MPS-713是一款针对清洁验证工作而设计的专用棉签，具有强的耐磨性和锁紧性能。它采用洁净室水洗设计，不含有害物质，拥有良好的耐化学性和溶剂锁紧能力。该棉签在生产工艺和包装环节也经过精心设计，确保产品的洁净度。无论是用于微生物取样还是TOC取样，美迪科TOC清洁验证棉签都是您可靠的选择。

确定最适合您的机会和挑战

制药企业不断面临进行清洁验证的挑战。以下是确保实施成功、合规清洁验证的五种方法。

01  为您的清洁程序确定合适的技术和最有效的部署方案（实验室、在线、旁线）

了解您的清洁过程。为清洁过程选择正确的技术是成功实施清洁验证的关键。对于清洁验证，有许多常用的分析方法。

 专属性方法 

如在清洁过程中对特定分析物进行UV/VIS或HPLC试验。尽管可以对目标分析物进行检测并使人们确信目标分析物已经清洗干净，但这些测试无法检测到可能影响产品质量、产量、效能或安全的其它化合物，如降解物或洗涤剂。这种类型的分析仅限于在实验室使用。

 非专属性方法 

如总有机碳TOC分析法，与专属性方法相比，可对清洁度有更全面的了解。TOC法不只是检测一种分析物，而是通过采用一种方法来检测清洁剂、降解物、API和赋形剂。TOC还可根据您的工艺提供多种ZJ部署方案（实验室、在线、旁线）。

了解有关ZJ部署方案，

长按识别二维码，获取更多信息。

02  简化方法验证和仪器确认

需要进行方法验证和仪器确认，以表明方法参数适当，并且仪器适用于该方法。尽管这些对于清洁程序的成功与否至关重要，但方法验证和仪器确认并不一定非得很复杂。

开发一种合适的方法来提供充分的化合物回收率、线性、稳固性和专属性数据，并设定合适的接受标准。重要的是要证明这些分析数据满足要求，并确保所选择的技术能够满足可靠的方法开发需求。方法开发和验证应本着实用性、可实现、可验证并具有说服性原则。

对仪器进行全面确认，以验证仪器的安装、操作和性能满足其预定的用途要求。一些仪器制造商会提供相关文件和服务来协助您全面完成仪器确认工作。

03  选择ZJ消耗品，以实现ZJ回收率和样品可靠性

样品瓶和标准品等消耗品会对分析方法的成败产生极大影响。请确保您为清洁工艺选择可追溯、合规和和合适的消耗品。

应该定期对系统进行挑战，以确保方法的适用性。选择浓度合适的一种或多种化合物，以反映您的清洁工艺，并且对清洁验证使用的仪器进行适当的挑战。

一些供应商会提供特殊消耗品，以提高验证方法成功实施的概率。例如，如果您的工艺涉及到蛋白质检测，则对TOC样品瓶进行预先酸化可大大提高经常被漏报的粘性蛋白质的回收率。在开发检测方法时，请考虑此类解决方案。

在线分析相较于实验室分析，可以降低使用样品瓶的成本并提高样品的可靠性。自动化分析在一定程度上消除了取样误差，同时节省了金钱和时间。

04  利用数据来控制、深入了解和优化清洁工艺

选择能够生成可信、可验证并用于故障排除和重要CGMP决策数据的技术。如果数据没有经过验证且不准确，就很难深入了解和控制清洁工艺。

拥有准确的数据可以使人们对结果充满信心，并以此做出重大质量决策。如果采用TOC，在选择具体TOC技术进行清洁验证时应格外小心，因为某些技术不适合用于精确分离和检测。

TOC分析仪提供了可以洞悉清洁工艺的三个单独的数据，以ZZ实现对清洁工艺的控制、深入了解和优化。一个样品分析可以给出无机碳、总有机碳和电导率数据。通过这些数据可用于确定清洁工艺失败的根本原因，采取纠正和预防措施或优化清洁周期。

05  数据可靠性

在CGMP设置中，数据可靠性比以往任何时候都重要，在清洁验证中实施分析技术时必须考虑数据可靠性。

FDA已经对采用相关分析方法时不遵守数据可靠性标准多次发出了警告函。具体来说，当采用HPLC时，常见的问题是没有对峰值进行积分或没有对鬼峰产生的原因进行调查。在清洁验证中出现未知峰不可避免，但必须对其进行彻底调查并记录。

使用TOC进行清洁验证不仅可以全面了解清洁度，并且一些分析仪还完全符合21 CFR 第11部分规定的要求和数据可靠性准则。数据应保存在安全的数据库中，能够随时访问，所有工作均应保存在安全审核记录中。在利用数据做出重要质量决策时，需要制定和实施强有力的程序来保证数据的可靠性和安全性。

当采用在线TOC分析进行清洁验证时，由于不存在数据转录、打印和未验证数据传输的环节，因此具有更高的数据安全性和可靠性。

目的

本研究证明 Sievers* M9 TOC 分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量 0.2M KOH（一种常用清洗剂）。

背景信息

稀 KOH 溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的Z 后冲洗液中是否有残留的清洁剂。KOH 分子本身不含碳，因而不产生 TOC 信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测 KOH。KOH 常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测 KOH 中的碳污垢，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用 Sievers M9 分析仪来有效地测量 KOH 的 TOC 和电导率。

实验测试计划

对酸化的 0.2M KOH 溶液（pH 值为 1.78）的初步分析结果显示，0.2M KOH 含有约 3.7％（质量百分比）的碳。对未酸化的 0.2M KOH 的分析结果显示，其电导率为 4.4 μS/cm。使用上述碳含量和电导率的分析数据，来完成以下测试步骤。

用 M9 分析仪测量 TOC

向 1 ppm 0.2M KOH 储备溶液中分别加入 4 种浓度的 KHP 溶液（KHP 浓度分别为 0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同 TOC 浓度的溶液，用于 Sievers M9 分析仪的测试。KHP 溶液由 1,000 ppm 储备溶液制成。1ppm 0.2M KOH 溶液的含碳量为 3.7％（质量百分比），来自酸化的 0.2M KOH。

M9 分析仪的自动加试剂功能（AutoReagent）能够自动确定分析所需的Z佳试剂流量。当运行未知 TOC 浓度的样品时（例如进行清洁验证时），自动加试剂功能能够节省操作时间。表 1 列出了在本研究中进行 TOC 分析时所采用的Z佳试剂流量。

用 M9 分析仪测量电导率

用 20 μS/cm 储备溶液制成 4 种电导率浓度的 0.2M KOH 溶液。使用 20 μS/cm 电导率储备溶液，基于非酸化的0.2M KOH 电导率 4.4 µS/cm 基础之上，使用 0.2M KOH 溶液稀释至 0.1%（质量比）配制而成。所有的 0.2M KOH溶液均在干净的低 TOC 玻璃器皿中制备，然后立即移到 Sievers 认证的 TOC 样品瓶（认证 TOC 小于 10 ppb）中进行分析。对所有样品重复测量 4 次，不舍弃任何测量结果。

表 1：TOC 分析的Z佳试剂流量

测试设备 

• Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪，序列号：1611-2048 

• Sievers 自动进样器，序列号：14030016 

• DataPro2 软件

校准和确认 

TOC 校准 

用标准的多点系统任务来校准 Sievers M9 分析仪。表 2 列出了校准数据。校准包括 TC 和 IC 通道。校准参数在设 定值内。R2为 1.0，表示校准在预期范围内是线性的。 

表 2：0 - 50 ppm 校准的结果

TOC 确认

用蔗糖来确认 2 ppm 处的校准。表 3 列出了确认结果。

表 3：校准后对 2 ppm TOC KHP 标样测量的结果

结果和讨论

表 4 列出了将不同浓度的 KHP 加入 1 ppm 0.2M KOH 溶液中的 TOC 测量值，图 1 是线性回归结果。

表 4：1 ppm 0.2M KOH 和 0.5、1、5、20 ppm KHP 的 TOC 测量结果

图 1：TOC 与 0.2M KOH/KHP 浓度的线性回归结果

加入 KHP 的 0.2M KOH 的 TOC 回收率在 0.5 – 20 ppm 浓度范围内是高度线性的（R2= 1）。1 ppm 0.2M KOH 的TOC 为 1020 ± 12.6 ppb，是 Sievers M9 分析仪的 0.03 ppb 检测限的 30,000 倍以上。这些数据表明，痕量的 0.2M KOH 不会影响 Sievers M9 分析仪准确和精确地检测有机碳。表 5 列出了 0.5 - 20 μS/cm 范围内 KOH 的电导率测量结果，图 2 是线性回归结果。

表 5：0.5 – 20 μS/cm 0.2M KOH 的电导率测量结果

图 2：电导率与 0.2M KOH 浓度的线性回归结果

0.2M KOH 的电导率在 0.5 - 20 μS/cm 范围内是高度线性的（R2= 0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH 的电导率为 0.1 ± 0.03 μS/cm，是 Sievers M9 分析仪的 0.01 μS/cm 检测限的 10 倍以上。因此可以用 Sievers M9 分析仪通过测量电导率来准确、精确地检测 0.2M KOH。

结论

同时测量电导率和 TOC 的能力使得 Sievers M9 分析仪能够在清洁验证时有效地检测出残留的清洁剂。Sievers M9的电导率功能可以检测到大于 0.5 μS/cm 的 KOH（是一种市售的碱性清洁剂）。当痕量的 0.2M KOH 中的 KHP 浓度范围是 0.5 - 20 ppm 时，TOC 响应为线性（R2= 1），表明 KOH 基质效应对 TOC 测量的影响微乎其微。由于KOH 分子本身不含有机碳，无法通过测量 TOC 来检测痕量的 0.2M KOH，但同时测量 TOC 和电导率就能够准确了解冲洗液中是否含有污染物和化合物。因此在验证清洁工艺时，具有电导率功能的 Sievers M9 分析仪是测量无机离子和有机化合物的Z佳仪器。

       Sievers分析仪将于4月1日举办“清洁验证——使用TOC提GX率的入门指南”网络研讨会，欢迎免费参加！

注册地址：https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/webinar/112986/cleaning-validation-a-beginners-guide-to-increasing-efficiency-with-toc/

       如果您因时间原因无法参加此次网络研讨会直播，也可进行注册，研讨会结束后，您将收到研讨会的录像链接，可随时随地在线回看。

       不正确执行清洁验证会有什么后果？在设备放行之前，您对自己的清洁方法能否充分去除所有降解物和清洁剂有多大信心？实验室管理人员可以在其清洁计划中实施哪些策略以使其更GX、更经济且更可持续地运行？

       我们将在此次网络研讨会中回答这些问题，指导您通过TOC进行清洁验证以提GX率。我们将此次网络研讨会称为“入门指南”，但TOC老用户以及使用TOC进行清洁验证的新用户都能从中获益。我们将一步步地介绍“什么，为什么以及如何”提GX率并充分利用TOC进行清洁验证。

会议内容包括：

       ·了解TOC和评估清洁度的非专属性方法的优点

       ·如何从使用HPLC转换为使用TOC进行清洁验证及其注意事项

       ·了解法规对清洁监测的期望和要求

       ·了解TOC、无机碳和电导率数据如何提供有关清洁过程的全面信息

       ·探索提高清洁规程开发效率的策略

       演讲结束后，将举行问答环节，我们的专家将回答听众提问。

欢迎下列相关人士参加！

       ·清洁验证、清洁程序设计和设备认证相关人员

       ·分析方法开发、质量控制和质量保证相关人员 

演讲人

Daniel Kellner-Steinmetz

欧洲、中东和非洲地区超纯水/清洁验证应用主管

Sievers分析仪，苏伊士

       Daniel Kellner-Steinmetz是苏伊士Sievers分析仪欧洲、中东和非洲地区的应用专家，专注于生命科学行业的超纯水和清洁验证应用。他在制药行业的质量、制造和培训领域有8年经验，曾在维也纳担任Shire（前身为Baxter）的几种商业产品的产品质量主管，拥有生物医学工程学士学位。