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       对于制药企业来说环保安全、工艺升级、节能增效、差异化竞争是不变的主题。

       连续流工艺在制YF面有广泛的应用，具有好的经济性，安全，稳定等多种优点。另外，整个流程是自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求，所以这项技术也一直受到FDA的极力推荐。制药企业正在加大投资力度，进行连续流工艺的研发。

      下文是有关连续流氧化合成瑞舒伐他汀侧链一项ZL，ZL主要陈述了应用康宁连续流微通道反应器技术在瑞舒伐他汀侧链合成中带来的巨大优势。

1 技术背景

瑞舒伐他汀结构式

他汀的合成研究一直受到医药行业重视

他汀类药物作为一类重要的血脂调节药而被广泛应用于临床，目前常用品种较多。

瑞舒伐他汀是一种选择性 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅 酶 A（HMG-CoA）还原酶YZ剂，通过YZ HMG-CoA 还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，从而降低血中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。与其他他汀 类药物相比，其对肝脏 HMG-CoA 还原酶选择性和竞争性 YZ作用更强，因而具有更强大的调脂作用 。米内网数据显示，2017年ZG公立YL机构瑞舒伐他汀钙片终端销售额达到50.2亿元。

      目前，因为广阔的市场前景和竞争格局的快速演化，瑞舒伐他汀已渐成为仿制药的明星品种。申请的企业数量也在增加中，如何降低成本，提GX率成为在如此激烈竞争中胜利获得订单的关键。

合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体D7

 (4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（以下简称D7），是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体。以 中间体(4R-Cis)-6-羟甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(以下简称D6)为原料，合成D7的传统方法根据反应试剂的不同有：

● Swern氧化法；

● 三氯异氰尿酸氧化法；

● 吡啶-三氧化硫氧化法；

● N - 甲基吗啉- N 氧化物氧化法；

● 氧气氧化法等。

      上述合成D7的方法，存在反应时间长、反应条件要求高、不能连续生产、成本高等缺点，生产能力有限。

2 连续流法制备舒伐他汀侧链

方法简介

产率提高  降低成本  安全性高

近期的一篇ZL（CN 111471034 A）公开了一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，在微通道反应器中以次氯酸钠氧化化合物D6合成化合物D7。

工艺流程图：

反应过程

1）. 按照下表中的流速，用进料泵将三股物料输送至微通道反应器中进行反应，在0.1~0.3MPa压力下，控制温度5-10摄氏度，反应停留时间时间为10s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭。

2）. 将淬灭反应后的混合溶液进行分液，二氯甲烷提取，水洗及减压浓缩有机相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状产物，收率为93 .5％，气相色谱测定纯度为99 .872％。

反应结果与总结

该发明提供了一种采用康宁微通道反应器用次氯酸钠将D6氧化制备D7的方法。与现有合成方法相比,

1、提高反应效率，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料进料比例精确，反应混合充分，反应时间仅约1分钟左右。

2、有效降低生产成本。由于康宁反应器独特的微通道设计，传质传热效率高，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本。

3、连续流工艺，可以避免人为因素造成的影响， 简化了操作步骤，反应完成后的物料可以直接进入后处理环节，操作简单。

4、产物的收率92％以上，纯度99 .8％，特别适合工业化大规模生产。

       康宁微通道反应器技术可以帮助制药行业客户提高生产效率和产品质量；选择对环境更友好的反应物料和工艺，满足环保要求；使用更小、更GX生产场地；缩短生产周期，帮助客户实现生产多种类药品的灵活性。