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提高“生产效率”的解决方案

一直以来，各国制药商和生物制药商都有一个强烈的追求：在不牺牲质量的前提下提高生产效率。同时，预算的压力和资源的整合日益加剧，迫使制药商不得不在严苛的法规环境下少花钱多办事。

面对上述压力，制药商在检测超纯水中的导电物质时，转而采用简单技术来提高产能。电导率技术的发展和样品容器的改进，使制药行业在实验室检测领域更为高效。

电导率技术的发展

在90年代后期，美国药典（USP）水专著在制药 用纯化水或注射用水的化学检测方面有了更改。USP用电导率分析法（USP <645>）取代了一些湿化学检测法，用新的总有机碳（TOC）检测（USP <643>）取代了常常带有主观性的易氧化物检测。当时的FDA报告说，“更改检测的目的是为了利用现代分析技术，并节省成本。”1

“检测水电导率和TOC的在线仪表应安装在水系统中能够反映制程水质量的位置上。如果安装位置不是最坏情况，实验室就应继续进行USP水专著检测，以作为覆盖每个使用点的常规取样方案的一部分”。1

由于对“最坏情况”没有明确定义，制药商在进行实验室电导率检测时再次遇到难题——即如何施行 USP <645>规定的取样处理和现行取样方法。通过检查现行取样，分析和报告过程，我们能够从中更好地理解这些难题。

电导率温度

水的电导率是离子易化电流通过水时的检测值。水分子在pH和温度作用下分解成离子，产生一个可预知的电导率。3

在高温或低温下，温度对电导率读数有显著影响，因此USP <645>规定必须进行温度检测，以保证第1阶段检测的性能。水系统中的温度读数会上下波动，因此很难预测水系统中或每个使用点的导电物浓度水平。

这就是说，许多公司需要进行到电导率第2阶段检测，取样分析并报告结果。此过程非常耗时，因为 USP <645>对每个样品都提出以下要求：

电导率检测昂贵成为行业“共识”

Sievers分析仪对制造商就实验室的水化学检测实践进行了调研。40%以上的制造商表示，他们的样品检测方案不包括在线电导率取样、分析和报告。许多制造商评论说，法规中陈述的电导率分析过程过于耗时、昂贵、混乱。

其它行业的制造商不断地修改生产线和取样方法，力求改进。但对于大多数制药商来说，法规会使得制药流程和实验室检测处于时间冻结之中。2

Genzyme公司负责计量的质量总监Jun Bautista 从制造商的角度评论说，“如果您必须从水系统的每个使用点取样，电导率检测就会非常昂贵。USP <645>检测要求3个阶段检测。如果您无法使用在线技术或通过控制取样过程来完成第1阶段检测，那么在进行第2阶段检测时，您的取样、分析、报告的成本就会猛增5倍。制造商不应当花费如此高的成本。我们可以做得更好。”

清洁过程中的电导率

电导率检测常用于清洁应用，以确定清洁效果，以及清洁过程中残留的严苛无机化学品的去除情况。在监测和控制清洁工艺时，在线或联线方法不失为合乎逻辑的方法，在线或联线探头可以检测极高pH值（碱性）或较低pH值的导电性清洁剂。

然而，没有条件使用在线或联线探头的制造商只能恢复使用费时和低效的方法，或者采用USP <645>第2阶段检测。第2阶段检测会造成设备停机，成为更大的瓶颈，其成本高于水样。生产停顿给制造商将带来每小时数以百万美元的损失。

实质的改良

目前的改良缓解了制造商在进行电导率分析时所面临的困难。

符合药典

日本药典（JP16）认识到，“通常可使用带有流穿式或管插式电导池的在线设备或联线设备来连续检测电导率”4。鉴于意识到用在线或联线电导率探头难以控制温度，JP16 融合了USP <645>和欧洲药典（2.2.38）的相关内容，“在进行（不是20℃的样品）电导率监测时，允许采用USP <645>水电导率检测法，可基于三阶段方法中的阶段1和阶段2并进行部分修改。”4

离线第1阶段

在线电导率检测法提供实时检测，可以进行实时程序控制、决策、干预。然而，并非所有制药商都有条件采用在线电导率检测法。因此，USP <645>规定，在使用合适容器和正确技术的前提下，可以采用离线第1阶段检测。在此情况下就无需进行温度补偿，从而使制药商能够在采用简单技术的同时提高工作效率。

卓 越的技术

其它工艺要求用两种相互独立的技术来检测TOC和电导率。Sievers® M9 TOC分析仪可以用一个样瓶同时分析和报告TOC和电导率两个检测结果。M9便携式和实验室型分析仪配有Sievers样品电导率功能，只需两分钟即可启动简单的第1阶段检测，节省了用户的时间，去除了样品处理的难题，最 大限度地减少了潜在失败。

结论

至少在20多年前，FDA就将电导率检测引入水分析专著，认识到使用所谓的“现代分析技术”的潜在优势。至今，制造商仍在努力寻求低成本、高效率的方法来利用这种检测技术。

电导率分析为制药商和生物制药商提供了合乎逻辑的、必不可少的检测方法。随着监管机构调整工艺流程、改革法令，技术进步加上人员培训和行业协作必将加速提高全 球制造商的生产效率。

参考文献

1. 《人用药品 CGMP 附注：关于人用药品的现行良好生产规范问题的备忘录》（Human Drug CGMP Notes：A Memo on Current Good Manufacturing Practice Issues on Human Use Pharmaceuticals）”。美国食品和药品管理局：药品评估和研究中心， 合规办公室，HFD- 320， 生产和产品质量部门。1996年 12 月，4（4）。（Food and Drug Administration (US): The Division of Manufacturing and Product Quality, HFD-320, Office of Compliance, Center for Drug Evaluation and Research. 1996 Dec; 4(4).） 

2. Abboud L, Hensley S，《制药商的新规定：改进设施》（New Prescription for Drug Makers: Update the Plants）”。华尔街日报， 2003 年 9 月（The Wall Street Journal, 2003 Sep.

3. 美国药典，NF <645>电导率，（United States Pharmacopeia, NF <645> Conductivity）。网址：http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_ c645.html

4. 《制药 用水的质量控制》（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use）”。日本药典，第 16 版，G8 章，2246–2253 页。（Quality Control of Water for Pharmaceutical Use. Japanese Pharmacopoeia,Sixteenth Edition, 2011.ch.G8,pp.2246–2253）网址：http:// jpdb.nihs.go.jp/jp16e/jp16e.pdf

提高“生产效率”的解决方案 

       一直以来，各国的制药商和生物制药商都有一个强烈的追求：在不牺牲质量的前提下提高生产效率。 同时，预算的压力和资源的整合日益加剧， 迫使制 药商不得不在严苛的法规环境下少花钱多办事。 

       面对上述压力，制药商在测量超纯水中的导电物质 时，转而采用简单技术来提高产能。电导率技术的 发展和样品容器的改进，使制药行业在实验室测试 领域更为GX。

电导率技术的十五年发展 

        在90年代后期，美国药典（USP）水专著在制YY 纯化水或注射用水的化学测试方面有了更改。 USP  用电导率分析法（USP <645>）取代了一些湿化学 测试法，用新的总有机碳（TOC）测试（USP  <643>）取代了常常带有主观性的易氧化物测试。 当时的 FDA 报告说，“更改测试的目的是为了利用 现代分析技术，并节省成本。” ¹  

  “测试水电导率和 TOC 的在线仪表应安装在水系统中能够反映制程水质量的位置上。如果安装位置不 是Z坏情况，实验室就应继续进行 USP 水专著测试， 以作为覆盖每个使用点的常规取样方案的一部分”。 ¹          由于对“Z坏情况”没有明确定义，制药商在进行实 验室电导率测量时再次遇到难题—即如何施行 USP<645> 规定的取样处理和现行取样方法。通过检查现行取样，分析和报告过程，我们能够从中更好地理解这些难题。

电导率温度 

       水的电导率是离子易化电流通过水时的测量值。水分子在 pH 和温度作用下分解成离子，产生一个可预知的电导率。³ 

       在高温或低温下，温度对电导率读数有显著影响， 因此USP <645> 规定必须进行温度测量，以保证步骤 1 测试的性能。水系统中的温度读数会上下波动， 因此很难预测水系统中或每个使用点的导电物浓度 水平。 

       这就是说，许多公司需要进行到电导率测试步骤 2，取样分析并报告结果。此过程非常耗时，因为 USP <645>对每个样品都提出以下要求：

旧程序费时费力

Sievers技术快速、简单

电导率测试昂贵成为行业“共识” 

       Sievers 分析仪器对制造商就实验室的水化学测试实践进行了调研。40％ 以上的制造商表示，他们的 样品检测方案不包括在线电导率取样、分析和报告。 许多制造商评论说，法规中陈述的电导率分析过程 过于耗时、昂贵、混乱。 

       其它行业的制造商不断地修改生产线和取样方法， 力求改进。但是对于大多数制药商来说，法规会使 得制药流程和实验室检测处于时间冻结之中。² 

       Genzyme 公司负责计量的质量总监 Jun Bautista 从 制造商的角度评论说，“如果您必须从水系统的每个使用点取样，电导率测试就会非常昂贵。 USP  <645> 测试要求 3 个步骤测试。如果您无法使用在 线技术或通过控制取样过程来完成步骤1测试，那么在进行步骤 2 测试时，您的取样、分析、报告的 成本就会猛增 5 倍。制造商不应当花费如此高的成本。我们可以做得更好。”

清洁过程中的电导率 

       电导率测量常用于清洁应用，以确定清洁效果，以 及清洁过程中残留的严苛无机化学品的去除情况。 在监测和控制清洁工艺时，在线或联线方法不失为 合乎逻辑的方法，在线或联线探头可以测量极高 pH 值（碱性）或较低 pH 值的导电性清洁剂。 

       然而，没有条件使用在线或联线探头的制造商只能 恢复使用费时和低效的方法，或者采用 USP <645>  步骤 2 测试。步骤 2 测试会造成设备停机，成为更 大的瓶颈，其成本高于水样。生产停顿给制造商将带来每小时数以百万美元的损失。

实质的改良 

目前的改良缓解了制造商在进行电导率分析时所面临的困难。

符合药典 

       日本药典（JP16）认识到，“通常可使用带有流穿 式或管插式电导池的在线设备或联线设备来连续测 量电导率”4。鉴于意识到用在线或联线电导率探头 难以控制温度，JP16 融合了 USP <645> 和欧洲药 典（2.2.38）的相关内容，“在进行（不是 20 ℃ 的 样品）的电导率监测时，允许采用 USP <645> 水电 导率测试法，可基于三步骤方法中的步骤 1 和步骤 2...并进行部分修改。”⁴ 

离线步骤1  

       在线电导率测试法提供实时测量，可以进行实时程序控制、决策、干预。然而，并非所有的制药商都 有条件采用在线电导率测试法。因此，USP <645>  规定，在使用合适容器和正确技术的前提下，可以采用离线步骤1测试。在此情况下就无需进行温度 补偿，从而使制药商能够在采用简单技术的同时提高工作效率。

zhuo越的技术 

       其它工艺要求用两种相互独立的技术来测量 TOC 和电导率。Sievers M9 TOC 分析仪可以用一个样瓶同时分析和报告 TOC 和电导率两个测量结果。M9 便 携式和实验室型分析仪配有 Sievers 样品电导率功 能，只需两分钟即可启动简单的步骤 1 分析， 节省了用户的时间，去除了样品处理的难题，Z大限度地减少了潜在失败。

结论 

至少在十五年前，FDA 就将电导率测量引入水分析专著，认识到使用所谓的“现代分析技术”的潜在优 势。至今，制造商仍在努力寻求低成本、GX率的方法来利用这种测量技术。 电导率分析为制药商和生物制药商提供了合乎逻辑 的、必不可少的测量方法。随着监管机构调整工艺 流程、改革法令，技术进步加上人员培训和行业协 作必将加速提高制造商的生产效率。

参考文献：

1.《人用药品CGMP附注：关于人用药品的现行 良好生产规范问题的备忘录》（Human Drug  CGMP Notes：A Memo on Current Good  Manufacturing Practice Issues on Human Use  Pharmaceuticals）”。美国食品和药品管理 局： 药品评估和研究ZX， 合规办公室， HFD- 320， 生产和产品质量部门。1996年12 月，4（4）。（Food and Drug Administration  (US): The Division of Manufacturing and  Product Quality, HFD-320, Office of Compliance, Center for Drug Evaluation and  Research. 1996 Dec; 4(4).）

2. Abboud L, Hensley S，《制药商的新规定：改 进设施》（New Prescription for Drug Makers:  Update the Plants）”。华尔街日报， 2003年9 月（The Wall Street Journal, 2003 Sep.  

3. 美国药典，NF <645>电导率，（United States  Pharmacopeia, NF <645> Conductivity）。网 址： http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf 24s0_ c645.html  

4. 《制YY水的质量控制》（Quality Control of  Water for Pharmaceutical Use）”。日本药 典，第16版，G8章，2246–2253页。（Quality  Control of Water for Pharmaceutical Use.  Japanese Pharmacopoeia, Sixteenth Edition,  2011.ch.G8,pp.2246–2253）网址：http://  jpdb.nihs.go.jp/jp16e/jp16e.pdf

自2022年1月苏州禾川化学技术服务有限公司与沃特世公司共建先进材料联合实验室以来，双方依托各自平台优势，围绕先进材料高性能化、多功能化、绿色化的发展趋势，基于材料行业的产业链需求和热点提供了大量案例和解决方案。近期，双方携手在金鸡湖畔举办了主题为“先进材料分析技术的创新与应用”的高峰论坛。

峰会邀请了诸多相关行业内的专家、学者、企业领导，聚焦探讨先进材料上下游供应链，针对材料行业客户研发和生产过程的需求、痛点、难点，结合化学表征、物理表征等先进设备和技术手段在材料行业的新应用；开发针对先进材料痕量化学物质表征和物理性能表征的检测方法与分析解决方案；并推进以上技术在先进材料行业的普及，让更多上下游企业在核心材料上实现自主研发、品质提升，进行反应机理研究、应用数据积累科学化、系统化。

11月25日上午

图1、苏州禾川化学技术服务有限公司总经理杜威劲先生致辞。

图2. 沃特世大中华区高级市场总监任育华女士致辞。

图3. 沃特世大中华区市场开发总监蔡麒先生从A到Z，讲解沃特世材料方案发展历程。

图4. 苏州禾川化学技术服务有限公司CTO景欣欣女士分享色谱质谱分析技术在逆向分析和质控中的应用。

图5. 沃特世解决方案中心经理钱柯君女士讲解半导体材料中的未知杂质分析思路和案例。

11月25日下午

图6. 上海中化科技有限公司分析测试部总监王志军先生分享现代仪器分析在化学产品研发与生产中的应用。

图7. 索尔维投资有限公司研发部门分析科学家梁珊珊女士分享HRMS Application in Material Analysis。

图8. 深圳大学教授李霄鹏先生分享质谱技术在超分子材料领域的应用。

图9. 新能源科技有限公司博士戴璐女士利用ASAP/APGC/UPLC MS方案研究锂电电解液成分变化。

图10. 沃特世解决方案中心高级应用工程师钟诚介绍法规监管趋势下消费品等行业的安全性评价。

图11. 东宇电机股份有限公司技术总监林靖薇女士分享优化质谱的分析检测-氮气气源。

11月26日上午

图12. 中国石化上海石油化工研究院博士张姝女士分享超高效聚合物色谱技术在高分子材料中的应用进展。

图12. 沃特世东区售前高级应用工程师孙超先生分享色谱技术在工业诊断和问题溯源中的应用。

图13. 苏州禾川化学技术服务有限公司分析总监胡飞龙先生分享热分析技术在分析与产品研发中的应用。

11月26日下午

科学 — 无尽的前沿

碳化硅材料具有极高的硬度，接近钻石的硬度以及有优异的耐化学性，耐腐蚀性能和抗氧化性和低热膨胀系数，常被用作如：加热元件、耐火承烧板等。除此之外还被广泛用于涡轮机组件定子和转子、轴承、半导体晶圆加工设备、刹车制动盘等。

碳化硅烧结工艺重 点解析

碳化硅有很多种类，有200多种晶粒形态。不同晶粒形状的碳化碳，以及不同的烧结工艺，会生成不同特性的碳化硅成品。例如：RBSiC（Reaction-Bonded silicon carbide反应烧结）, R-SiC（Recrystallization-SiC再结晶碳化硅）, N-SiC（Nitride bonded SiC 氮化硅结合碳化硅）。

1、RBSiC (Reaction-Bonded silicon carbide) 反应烧结是工艺的最 后一步。碳/碳材料转移到硅化炉中，样品放进坩埚内后放于炉子底座上。坩埚内倒入硅化定量的硅粉，在1450°C 以上的温度时，整个工艺在真空、分压下进行，液态的硅通过碳/碳毛细管渗透其中。当样品处于硅溶液饱和状态后，表面与硅接触的地方反应形成了碳化硅。这类材料常用于碳基复合材料。

2、R-SiC(Recrystallization-SiC)再结晶碳化硅，通过研磨得到不同粒径的粉末，大颗粒为180µm，细颗粒为1.3µm（d50）。两种粉末仅需用水混合，注浆成型法得到生坯件。在50°C时干燥去除水分后，即可在2460°C下进行烧结工艺。

3、N-SiC (Nitride bonded SiC)氮化硅结合碳化硅。微米级的SiC粉末和硅Si，并与水和0.03％的粘结剂混合在一起。将混合材料放入模具中并在50°C下干燥后脱模。在氮气气氛下，炉温升至700-750°C时，粘结剂从样品中气化析出。为避免废气污染设备和实验室环境，需要把挥发出的粘结剂催化处理。在氮气气氛下继续升温至1450°C以上烧结工艺阶段。此工艺也可掺杂烧结，如掺杂Al2O3。

三种制备工艺对比