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【引言】

纳米材料的出现对化学、电子、生物技术等多个科学技术领域产生了重大影响。纳米材料在光学、电学、磁性、催化、生物或机械等领域的广泛应用源于其独特的、可调谐的纳米结构，使其合成成为Z有前景和挑战性的研究和发展领域之一。纳米粒子/纳米材料具有新颖的物理、化学和机械性能，可作为解决能源、环境、健康、通信和相关领域问题的创新解决方案的主要组成部分。纳米材料的功能依赖于表面积与体积比，因为与周围介质的相互作用很大程度上取决于表面面积的大小和材料表面的性质。纳米二氧化钛因其在陶瓷、氢和一氧化碳气体传感器、催化和光催化应用（包括医药、环境清洁、消毒、水制氢、人工光合作用、太阳能电池薄膜应用以及自清洁/KJ/亲水性表面）等方面的潜力和应用而受到广泛关注。

【成果介绍】

Özlem Çağlar Duvarci等人在不使用任何模板或化学品的情况下，通过超声波处理乙醇-水混合物，水解异丙醇钛合成纳米介孔二氧化钛粉末晶体。将异丙醇-钛混合物滴加到置于超声波浴中的水-乙醇混合物中。将超声化学合成的粉末与采用德固赛P-25二氧化钛粉末制备的未经过超声处理的粉末的性能进行了比较。测定了相结构、晶粒尺寸、比表面积、粒度、粉末密度，并对烧结行为进行了分析。在25 °C条件下，以锐钛矿和板钛矿相的混合物为原料，采用超声波诱导水解法制备了纳米二氧化钛粉末（TiO2-U）。在70 °C条件下检测了未经超声处理制备的纳米二氧化钛粉末（TiO2-NoU）中的板钛矿相。两种粉末的锐钛矿-金红石相转变均在500-700 °C范围内完成。在25 °C下，TiO2-NoU和TiO2-U的平均晶粒尺寸分别为10 nm和5 nm。当煅烧温度从200 °C提高到500 °C时，TiO2-NoU的表面积从238减小到106 m2/g, TiO2-U的表面积从287减小到82 m2/g。采用LINSEIS的热膨胀仪L76测定了粉末在210兆帕的等静压下压实的致密化行为，升温速率为5 °C /min或10 °C /min，Z高可达1200 °C。氮气的吸附-解吸行为随煅烧温度的变化以及相应的孔径分布/体积的变化，与粉末合成和煅烧过程中紧密堆积的亚微米团聚体的形成有关。结果表明烧结行为受7-10 nm微晶和亚微米团聚体的控制。用不同方法和不同浓度掺杂剂制备的二氧化钛粉末的致密化行为的测定，对于更好地理解相/孔结构的演化是非常有用的，而相/孔结构的演化对许多应用都是至关重要的。

【图文导读】

图1 超声辐照法制备纳米二氧化钛工艺流程

图2 425 °C热处理的纳米二氧化钛（TiO2-U）（□）和德固赛P-25（◊）的pH值与ζ电位变化的关系

图3 TiO2-NoU在（a）25 °C、（b）70 °C、（c）100 °C、（d）250 °C、（e）300 °C、（f）400 °C、（g）500 °C、（h）600 °C、（k）700 °C和（l）800 °C下热处理的XRD图谱

图4 TiO2-U在（a）25 °C、（b）70 °C、（c）150 °C、（d）250 °C、（e）300 °C、（f）400 °C、（g）500 °C、（h）600 °C、（k）700 °C和（l）800 °C下热处理的XRD图谱

图5 （a）TiO2-NoU和（b）TiO2-U粉末中各晶相质量分数随温度的变化

图6温度对（a）TiO2-NoU和（b）TiO2-U粉末平均晶粒尺寸（ACS）和表面等效粒径（SAEPS）的影响

图7 TiO2-NoU二氧化钛粉末在200 °C（□）、300 °C（◊）、400 °C（Δ）和500 °C（×）加热的（a）N2吸附等温线和（b）BJH解吸的孔隙大小分布

图8 TiO2-U二氧化钛粉末在200 °C（□）、300 °C（◊）、400 °C（Δ）和500 °C（×）加热的（a）N2吸附等温线和（b）BJH解吸的孔隙大小分布

图9德固赛P-25（□）的（a）N2吸附等温线和（b）BJH解吸的孔隙大小分布

图10 (a) TiO2-NoU和(b) TiO2-U粉末的BET表面积的变化（□）和基于BJH解吸的孔隙大小（◊）与温度的关系

图11 TiO2-U中纳米二氧化钛密度的变化（◊）和金红石质量分数（□）与温度的关系

图12 （a）德固赛P-25、TiO2-NoU和TiO2-U在N2气氛下的TGA曲线，（b） TiO2-NoU和TiO2-U粉末在25℃干燥后的FTIR曲线

图13 DLS测量的（a）TiO2-U作为析出物、（b）TiO2-U-425、（c）德固赛P-25的粒径分布

图14 德固赛P-25、TiO2-NoU和TiO2-U在升温速率（a）5 °C/min和（b）10 °C/min时的收缩曲线

图15 德固赛P-25、TiO2-NoU和TiO2-U在升温速率（a）5 °C/min和（b）10 °C/min时收缩曲线的一阶导数

【结论】

在室温下经超声或未超声辐照水解异丙醇钛制备了纳米二氧化钛粉末晶体。超声辐照在水解过程中的应用有利于板钛矿相的形成，晶粒更小，比表面积/孔体积更大，孔径分布更窄。在500 °C热处理后得到纯锐钛矿相。TiO2-NoU和TiO2-U粉末锐钛矿转化金红石相的过程均在500-550 °C范围内开始，在800 °C条件下完成。TiO2-NoU和TiO2-U粉末呈介孔结构，具有较高的吸附能力。另一方面，工业德固赛P-25粉末具有大孔结构。热处理使孔隙尺寸分布变宽，孔隙体积减小，这可能与小孔隙的坍塌和大晶粒的形成有关，从而使孔隙结构变粗。FTIR分析证实了Ti(OH)4的存在，TGA分析检测了其在加热至200 °C时向TiO2的转化。TiO2-NoU粉末的总失重率比TiO2-U粉末高约5 wt.%。DLS粒度分析显示TiO2-U-425粉末中存在25 nm和109 nm颗粒(分别约为97.8%和2.2%)。纳米二氧化钛的膨胀收缩曲线表现为两级烧结行为，前者在500-850 °C范围内由微晶（7–10 nm）控制，后者由亚微米范围的团聚体控制。利用收缩曲线的一阶导数分析了粉末烧结过程中粉末的相结构演化，为钛纳米材料的表征提供了依据。

（来源：林赛斯（上海）科学仪器有限公司）

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脂质纳米粒简介

脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)是一种粒径介于 10-1000 nm 的新型药物递送载体，由多种有机材料、无机材料、金属 - 有机框架或这些材料组合而成，可作为化学与生物制剂之间传递的媒介，脂质纳米粒包裹药物可显著提高药物的稳定性与生物利用度。[1]目前脂质纳米粒广泛应用于mRNA疫苗递送、肿瘤治 疗、抗 炎和抗感染药物载体、治 疗神经退行性疾病、抗疟等领域。

脂质脂质纳米粒可分为固体脂质脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)和纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers，NLC)。固体脂质脂质纳米粒（SLN）主要是由固体脂质、表面活性剂、有效成分和水制备的胶体颗粒，具有生物相容性好、有机溶剂使用少、体内稳定性高、应用范围广等优点。但在储藏过程中仍存在载药量低、易凝胶化和药物泄漏等问题；为此，研发人员尝试在固体脂质壁材中加入一定量的液体油脂，打乱了原来单纯固体脂质壁材的有序的晶体结构，负载活性成分的量得到了提高，也使得晶体结构更加稳定，不易发生泄露等现象。[2-3]

图1 LNP的结构[3]

脂质纳米粒靶向性研究是药物递送热点研究方向之一，考虑到纳米药物自身性质的影响，可通过对其自身物理化学性质进行调控，如粒径、表面电荷、表面修饰物等，以此来增加脂质纳米粒药物的渗透作用。目前还开发了各种粒径可调控的纳米递药系统，Li 等[4，5]构建了一种酸刺激响应型脂质纳米粒，可以在低 pH 条件下将其粒径从 100 nm 缩减到5 nm。脂质纳米粒的初始尺寸有利于长时间的血液循环，当到达肿瘤部位后，酸性环境刺激脂质纳米粒发生结构变化，粒径缩小，有助于脂质纳米粒外渗和组织渗透。除 pH 响应外，肿瘤组织处特异的酶环境、肿瘤细胞内的还原环境和光、热、磁等外部刺激都可以用于调控纳米药物的粒径和表面电荷。[5]

除平均粒径外，脂质纳米粒的尾端大颗粒和过小颗粒也会影响纳米药物的效果，尾端大颗粒容易造成脂质纳米粒聚集，影响药物的稳定性和安全性，小颗粒（＜5nm）会被直接脏快速地过滤清除，影响药物的有效性。过滤可有效减少脂质纳米粒药物中的大颗粒和杂质，提高脂质纳米粒药物的稳定性。

Alpharmaca

奥法美嘉平台提供整套的脂质纳米粒均一性和稳定性的解决方案，可用于快速评估、优化脂质纳米粒的配方和工艺：高压微射流均质机、微流控技术对脂质纳米粒进行均质乳化分散处理、Nicomp粒度分析仪分析平均粒径、AccuSizer颗粒计数器分析大粒子浓度，Lum稳定性分析仪快速分析脂质纳米粒药物稳定性，Entegris-ANOW滤芯过滤杂质及大颗粒。

脂质纳米粒的制备技术

传统的脂质纳米粒制备技术，包括乙醇注入法、薄膜分散法、逆向蒸发法、冻融法等，存在粒径分布广和批间重复性大等问题，对药物开发的临床试验和生产具有很大的影响。为了解决传统制备方法的弊端，微流控混合技术、高压微射流技术、高压均质等新型制备技术应运而生。

高压微射流制备方法：制备水相、油相，经过混合、剪切步骤形成初乳，初乳经微射流均质机均质，而后除 菌过滤得到脂质纳米粒。

微流控混合技术制备方法：制备水相、油相，将水相油相经过微流控均质乳化后，除 菌过滤得到脂质纳米粒。

无论是通过何种方法制备脂质纳米粒药物，后续都需要对其平均粒径、尾端大颗粒、稳定性进行检测来筛选配方，PSS的Nicomp粒度分析仪可用于测试平均粒径、AccuSizer颗粒计数器可用于测试大颗粒浓度、Lum稳定性分析仪可用于快速筛选在不同工艺制备下脂质纳米粒药物的稳定性。

图2 高压微射流法制备脂质纳米粒

图3 微流控混合技术法制备脂质纳米粒

脂质纳米粒的粒径控制

脂质纳米粒的粒径与其靶向性和有效性紧密相关，粒径小且分布窄是脂质纳米粒药物的理想粒径。微流控技术通过微米通道控制流体的流动和混合，具有良好的单分散性、可控性及重现性，可改善脂质纳米粒的均一性和药物包封效率，并实现高通量生产，已成功应用于Covid-19 mRNA 疫苗的制备[6]。高压微射流均质技术使物料在高压作用下以高速度流经腔体，经过剪切、碰撞、空穴效应等物理作用降低脂质纳米粒的平均粒径，可对脂质纳米粒初乳进一步均质分散。

高压微射流均质机

PSI-20高压微射流均质机（小试兼中试型）采用固定结构的均质腔，通过电液传动的增压器使物料在高压作用下以极大的速度流经交互容腔的微管通道，物料流在此过程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效应等物理作用，使得平均粒径降低、体系均一稳定，由此获得理想的均质、分散、去团聚的结果。

图4 PSI高压微射流均质机

最 高2069 bar的均质压力，最 高处理量20L/h（PSI-20）

采用特殊设计Y型腔，去除尾端大颗粒效果佳，物料的混合更均一，处理效率高。

屏显界面，数据可溯源：支持数据导出设定压力及实时压力、监测点温度、实时流量、时间等。

配置K型热电偶：可用于实施监测料液温度。

低噪音：运行音量低于70分贝，工作环境友好型。

NanoSpirit 系列微流控药物制剂递送平台

微流控制备系统通过制造泵和高压输送泵与微流控芯片连接。A相和B相可以按一定比例以恒定速度混合和乳化。在微流控芯片中，设计不同的流道结构，控制不同的速度，使样品在微流控芯片中湍流、层流或雾化，可以满足预乳化或再乳化的要求。还可以将制备好的样品通过高压泵输送到高压微流控芯片中，通过冲击力和剪切力控制粒径，达到达到所需的包封率、粒径、粒径分布均一性等要求。

图5 NanoSpirit 系列

高精度流量控制（＜5‰）。

可提供多项可调参数（ 反应量、流速等）。

多型号微流芯片通用，适合多种载体类型。

注射器规格：0.25，1，2.5，5，10 ml。

自动充液、反应、前后排废、清洗等工能

平均粒径与Zeta电位检测

脂质纳米粒径不同使药物富集在不同部位可现不同治 疗 效果。应用于肿瘤治 疗领域的脂质纳米粒，由于肿瘤组织处血管丰富，血管壁间隙较宽且结构完整性差，具有适宜尺寸的脂质纳米粒（60-200 nm）可通过 EPR 效应在肿瘤处积聚，实现纳米药物的被动靶向。

脂质纳米粒电性一般呈中性或轻微负电性，在血液循环中，高正电性的脂质纳米粒会吸附蛋白质，被迅速清除，进而影响脂质纳米粒的药代动力学和生物分布。相比之下，中性脂质纳米粒以及带有轻微负电荷的脂质纳米粒则显示出延长的半衰期。Zeta电位是衡量药物稳定性指标之一，Zeta电位的绝 对值越高，体系越稳定。

Nicomp纳米激光粒度仪系列

Nicomp系列纳米激光粒度仪采用动态光散射原理检测分析样品的粒度分布，基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。

图6  Nicomp 3000系列

粒径检测范围0.3nm-10μm，ZETA电位检测范围为+/-500mV

搭载Nicomp多峰算法，可以实时切换成多峰分布观察各部分的粒径。

高分辨率的纳米检测，Nicomp纳米激光粒度仪对于小于10nm的粒子仍然显示较好的分辨率和准确度。

图7  高斯粒径分布图                      图8  多峰粒径分布图

颗粒分布检测

尾端大颗粒的存在会影响药物本身的稳定性，由于表面积增大，使得体系形成热力学不稳定体系，容易发生脂质纳米粒聚集以降低体系自由能现象。尾端大颗粒的存在还会对身体机能造成影响，较大的颗粒（> 200 nm）容易积聚在肝脏和脾 脏中，影响药物安全性；粒径极小（< 5 nm）的颗粒则会被肾脏快速地过滤清除，影响药物的有效性。

AccuSizer颗粒计数器系列

AccuSizer系列在检测液体中颗粒数量的同时精确检测颗粒的粒度及粒度分布，通过搭配不同传感器、进样器，适配不同的样本的测试需求，能快速而准确地测量颗粒粒径以及颗粒数量/浓度。

图9 AccuSizer系列

检测范围为0.5μm-400μm（可将下限拓展至0.15μm）。

0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024个数据通道，能反映复杂样品的细微差异，为研发及品控保驾护航。

灵敏度高达10PPT级别，即使只有微量的颗粒通过传感器，也可以精 准检测出来。

可出具法规报告

LumiSpoc单粒子颗粒计数器

LumiSpoc采用单粒子光散射技术（SPLS），通过在光学流通池中进行流体动力聚焦，将单个粒子排列成一条直线。通过调整流动条件来调整样品浓度，从而避免浓度峰值的影响。当单个纳米或者微米颗粒经过特殊光束截面的激光束时，记录其正向和侧向散射的光强。根据米氏理论，将分类强度转换为粒度分布密度。通过软件分析显示计数分布、颗粒浓度。在行业内已有使用Lumispoc用于颗粒浓度的监测成功案例。

图10 LumiSpoc单粒子颗粒计数器

颗粒粒径检测范围：50 nm ~ 8 µm（取决于样品）

颗粒浓度检测范围：1 × 106 ml-1 ~ 1 × 109 ml-1

进样体积：250 μl

稳定性分析检测

稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，Zeta电位、尾端大颗粒浓度都是衡量药物稳定性的指标之一。除此之外，还可以使用稳定性分析仪测量样品的分离、沉降、悬浮或澄清、浮离、聚集、凝聚或产品存放期以及粒径分布。

LUM稳定性分析仪

Lum稳定性分析仪可以直接测量整个样品的分散体的稳定性，检测和区分各种不稳定现象，如上浮、絮凝、聚集、聚结、沉降等，通过测量结果可用来开发新的配方和优化现有的配方及工艺。

图11 LUM稳定性分析仪

快速、直接测试稳定性，无需稀释，温度范围宽广

可同时测8个样品，测量及辨别不同的不稳定现象及不稳定性指数

加速离心，最高等效2300倍重力加速度

过滤

经高压微射流均质机或微流控技术处理的脂质纳米粒，还需进行适当的过滤工艺，用于去除脂质纳米粒药物中的尾端大颗粒和杂质，提高药物的稳定性和安全性。滤膜的材质和型号将影响脂质纳米粒药物的过滤效率和效果，综合考虑膜与纳米药物配方的兼容性、成本、效率等多方面因素选择合适的滤膜。

Entegris滤芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜过滤企业，专业从事MCE、Nylon、PES、PVDF、PTFE等（膜孔径为0.03μm~10μm）微孔膜的研发及生产，具有二十多年服务与医药客户经验，并为全 球生物制药、医疗器械、食品饮料、实验室分析、微电子及工业等领域的客户提供过滤、分离和净化解决方案。