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确定最适合您的机会和挑战

制药企业不断面临进行清洁验证的挑战。以下是确保实施成功、合规清洁验证的五种方法。

01  为您的清洁程序确定合适的技术和最有效的部署方案（实验室、在线、旁线）

了解您的清洁过程。为清洁过程选择正确的技术是成功实施清洁验证的关键。对于清洁验证，有许多常用的分析方法。

 专属性方法 

如在清洁过程中对特定分析物进行UV/VIS或HPLC试验。尽管可以对目标分析物进行检测并使人们确信目标分析物已经清洗干净，但这些测试无法检测到可能影响产品质量、产量、效能或安全的其它化合物，如降解物或洗涤剂。这种类型的分析仅限于在实验室使用。

 非专属性方法 

如总有机碳TOC分析法，与专属性方法相比，可对清洁度有更全面的了解。TOC法不只是检测一种分析物，而是通过采用一种方法来检测清洁剂、降解物、API和赋形剂。TOC还可根据您的工艺提供多种ZJ部署方案（实验室、在线、旁线）。

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02  简化方法验证和仪器确认

需要进行方法验证和仪器确认，以表明方法参数适当，并且仪器适用于该方法。尽管这些对于清洁程序的成功与否至关重要，但方法验证和仪器确认并不一定非得很复杂。

开发一种合适的方法来提供充分的化合物回收率、线性、稳固性和专属性数据，并设定合适的接受标准。重要的是要证明这些分析数据满足要求，并确保所选择的技术能够满足可靠的方法开发需求。方法开发和验证应本着实用性、可实现、可验证并具有说服性原则。

对仪器进行全面确认，以验证仪器的安装、操作和性能满足其预定的用途要求。一些仪器制造商会提供相关文件和服务来协助您全面完成仪器确认工作。

03  选择ZJ消耗品，以实现ZJ回收率和样品可靠性

样品瓶和标准品等消耗品会对分析方法的成败产生极大影响。请确保您为清洁工艺选择可追溯、合规和和合适的消耗品。

应该定期对系统进行挑战，以确保方法的适用性。选择浓度合适的一种或多种化合物，以反映您的清洁工艺，并且对清洁验证使用的仪器进行适当的挑战。

一些供应商会提供特殊消耗品，以提高验证方法成功实施的概率。例如，如果您的工艺涉及到蛋白质检测，则对TOC样品瓶进行预先酸化可大大提高经常被漏报的粘性蛋白质的回收率。在开发检测方法时，请考虑此类解决方案。

在线分析相较于实验室分析，可以降低使用样品瓶的成本并提高样品的可靠性。自动化分析在一定程度上消除了取样误差，同时节省了金钱和时间。

04  利用数据来控制、深入了解和优化清洁工艺

选择能够生成可信、可验证并用于故障排除和重要CGMP决策数据的技术。如果数据没有经过验证且不准确，就很难深入了解和控制清洁工艺。

拥有准确的数据可以使人们对结果充满信心，并以此做出重大质量决策。如果采用TOC，在选择具体TOC技术进行清洁验证时应格外小心，因为某些技术不适合用于精确分离和检测。

TOC分析仪提供了可以洞悉清洁工艺的三个单独的数据，以ZZ实现对清洁工艺的控制、深入了解和优化。一个样品分析可以给出无机碳、总有机碳和电导率数据。通过这些数据可用于确定清洁工艺失败的根本原因，采取纠正和预防措施或优化清洁周期。

05  数据可靠性

在CGMP设置中，数据可靠性比以往任何时候都重要，在清洁验证中实施分析技术时必须考虑数据可靠性。

FDA已经对采用相关分析方法时不遵守数据可靠性标准多次发出了警告函。具体来说，当采用HPLC时，常见的问题是没有对峰值进行积分或没有对鬼峰产生的原因进行调查。在清洁验证中出现未知峰不可避免，但必须对其进行彻底调查并记录。

使用TOC进行清洁验证不仅可以全面了解清洁度，并且一些分析仪还完全符合21 CFR 第11部分规定的要求和数据可靠性准则。数据应保存在安全的数据库中，能够随时访问，所有工作均应保存在安全审核记录中。在利用数据做出重要质量决策时，需要制定和实施强有力的程序来保证数据的可靠性和安全性。

当采用在线TOC分析进行清洁验证时，由于不存在数据转录、打印和未验证数据传输的环节，因此具有更高的数据安全性和可靠性。

Q&A

Q1

用于清洁验证的各分析方法有哪些优点？

      用于清洁验证的分析方法可大致分为两类：专属性方法和非专属性方法。

      专属性方法

      专属性方法：仅提供制剂中某一特定成分（通常为活性药物成分（API））相关（或定量）信息的分析方法。

      关键优势在于这些方法可提供有关目标分析物的定量信息。

      非专属性方法包括诸如色谱法（HPLC、UPLC、GC）、光谱法（MS、紫外可见光度计、原子吸收）、 电泳法、ELISA等。

      但是，随着法规要求的不断变化，上面列出的专属性方法无法实现最全面和最合规的监控程序。目前，法规期望清洁验证包括所有潜在污染物的数据，而不仅仅是API。作为监控计划的一部分，应包括活性成分、赋形剂、降解物、清洁剂和洗涤剂。

       当产品的风险程度属于中低并且无法进行目视检查和非专属性测试时，则宜采用专属性方法。

      非专属性方法

      非专属性方法：是指能够提供与整个制剂有关（或定量）信息的分析方法。

      关键优势在于，这些方法可定量给出整个制剂、降解物和清洁剂的定量值，以更全面地了解清洁度。

具体方法包括诸如总有机碳（TOC）、电导率、重量法和pH法等。TOC分析法和电导率分析法是用于清洁验证、确认和监控最常见的非专属性方法。

       与诸如HPLC专属性方法相比，TOC等非专属性方法具有灵敏的检出限（LOD）。TOC分析法提供了更高的灵敏度，同时还可以了解清洁过程的整个情况。TOC分析法对高中低风险产品均适用。

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Q2

在清洁验证程序中仅检测API有什么风险？ 

      API在整个制剂中只占很小的一部分，不一定等同于毒性zui强或zui难清洁处理。因此，检测仅占生产设备内部总成分1/10或1/15的物质具有很大的风险。当采用专属性方法时，可以不检测赋形剂和降解物。

       如果活性成分在清洁过程中降解，使用专属性方法很难对API进行定量检测。例如，降解物可能具有与完整API不同的特性，并且可能不会以相同的特征被洗脱，因此可能检测不到。采用非专属性方法（如TOC分析法），可以定量检测降解物。

Q3

对于当前采用产品专属性方法进行清洁验证（如HPLC分析法）的制造商，向TOC分析法过渡需要哪些步骤？

      首先，需要对目标化合物进行可行性研究，以便采用TOC分析法来确定适当的回收率。这是为了确保TOC分析法适用于利用这些目标化合物来进行清洁验证。接下来，应当按照USP <1225>或ICH Q2（R1）定量法验证指南来对TOC进行量化。ZH，应将产品限值转换为TOC限值，并应考虑回收率。苏伊士Sievers分析仪能够为用户提供大量资源来确保顺利实施上述步骤。

HPLC与TOC

采用TOC分析法进行清洁验证的优势

1.全面了解清洁度

2.更好的了解工艺

3.更快的样品分析

4.更简单的方法开发

5.提GX率，并获得实时数据

Q4

开发用于清洁验证的TOC分析法有多困难，尤其是计算ZD允许残留量（MAC）以及确定最坏情况下的残留物？

       采用Sievers® TOC分析仪可轻松进行分析方法的开发。需要根据样品浓度来确定酸和氧化剂的流量。如果浓度未知，也无需担心 ，Sievers TOC分析仪的自动试剂功能可根据样品基质确保采用正确的酸和氧化剂流量。对于分析过程，这可能会增加一定的时间，但仍比传统的专属性方法要快。

       确定最坏情况下的化合物和进行MAC计算没有任何变化。增加的WY步骤是将ZZ限值乘以最坏情况下化合物的碳百分比，以获得TOC接受标准。

       苏伊士Sievers分析仪的应用专家在指导用户顺利完成从HPLC分析法到TOC分析法过渡方面有着丰富的经验。技术支持包括对TOC限值计算提供帮助以及对可溶和不可溶API方法进行优化。

Q5

TOC分析法可用于检测不溶于水的化合物吗？

       采用TOC分析法需要水性样品溶液。尽管如此，许多认为难以溶解甚至不溶的化合物都可以通过开发出合适的TOC方法来进行检测。对样品进行加热、搅拌或调节样品的pH值可以大大提高化合物的溶解度，以便采用合适的TOC分析法轻松进行检测。作为方法开发的一部分，必须通过运行线性回收率的操作，来证明这些化合物的合适回收率。

Q6

采用TOC分析法可检测哪些类型的洗涤剂或清洁剂？

       TOC分析法通常用于检测许多洗涤剂和清洁剂（包括酸性、碱性或氧化性基质）的痕量残留。可同时采用TOC分析法和电导率法来分析清洁剂的电导率和TOC，以更好地了解离子性的和有机性的清洁度。在苏伊士Sievers分析仪的应用实验室进行的一项研究中，使用Sievers TOC分析仪对CIP 100、CIP 200、碱性和中性清洁剂、杀菌剂以及季铵盐清洁剂进行了分析。所有这些分析提供了多个不同浓度的线性回收率，从而明确了TOC分析法适合于检测残留的清洁剂和去垢剂。

Q7

当采用TOC分析法进行清洁验证时，药品制造商可最快多长时间获取数据并对设备放行做出决策？

      这取决于如何进行分析。传统的“抓取”取样和实验室分析可能很耗时，并且需要几天才能放行设备。对于旁线取样分析，即采用便携式分析仪从工艺取样，可减少工作流程和实验室延迟，从而在数分钟内放行设备。对于采用Sievers TOC分析仪进行在线分析，即分析仪直接与工艺集成在一起，能够实时获得数据并实时放行设备。在标准模式下，每个样品分析本身需要几分钟的时间。如果工艺对分析有时间限制，或需要得到整个清洁过程的概况，可以使用Turbo模式更快地收集数据。在Turbo模式下，每4秒钟就给出一个数据点，从而大大提高了清洁验证程序的效率。

Q8

药品制造商采用TOC分析法进行清洁验证可以在哪些方面获得效率的ZD提升？

       TOC分析法允许制造商在清洁验证程序中采用过程分析技术（PAT）。采用旁线取样分析技术或在线分析技术进行清洁验证可大大提高监控程序的效率。采用PAT技术不仅可以实时提供数据和放行设备，而且可以大大降低取样、分析和人为错误调查所花费的时间。此外，TOC分析法还有助于优化清洁过程本身。采用TOC数据，由于在线清洁验证可以得到工艺概况，则可以降低水、清洁剂的用量，并节省时间。ZH，如在前面问题中所述，采用Turbo模式每4秒钟就可以获取一次数据，这对过程优化有极大的帮助。

寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用Sievers®总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有TOC分析仪以符合美国药典USP、ZG药典ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。

TOC是FDA认可的一种方法➀，用于评估所给样品中所有含碳的化合物，以确保所有设备的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法，用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。

1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER & CBER➁）的协助下，创建了指导文件《Q2B：分析步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与TOC方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件：

■ 检出限和定量限

■ 确定分析物的准确度和精确度

■ 线性和回收百分比

■ 分析方法的稳固性➂

检出限和定量限

检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的ZD检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。

定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指导而建立的值。低于LOQ的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的LOQ则被视为可定量或有意义的数据。

为了确定背景TOC的浓度并推导出用于清洁验证方案的LOD和LOQ，必须准备低TOC的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得LOD和LOQ➃。

确定分析物的准确度和精确度

了解TOC分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的TOC浓度与预期的标准品TOC浓度的差值百分比（即+7%）所得。

精确度通过标准偏差或RSD（相对标准偏差）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程度相关。

在TOC方法验证期间，通过分析加了（添加）已知浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度，并可以评定差值百分比和RSD。ICH文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围➄。

线性和回收百分比验证

通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围从1.00ppm到7.50ppm，牛血清白蛋白（BSA）的线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度的BSA。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性，有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用CIP-100制备已知TOC度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的CIP-100清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表1提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性

与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重现性或稳健性。在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表1和表2提供了CIP-100棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的ZH几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准➆。

同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

➀.FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

➁.药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

➂.Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER.

➃.Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987.

➄.USP <1225> Validation of Compendial Methods..

➅.The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

➆.21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

       寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用 Sievers*总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有 TOC 分析仪以符合美国药典USP、ZG药典 ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。 

       TOC 是 FDA 认可的一种方法¹，用于评估所给样品中 所有含碳的化合物，以确保所有设备 的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法， 用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦 拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目 标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、 蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。 

       1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER &  CBER²）的协助下，创建了指导文件《Q2B；分析 步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与 TOC 方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件： 

• 检出限和定量限 

• 确定分析物的准确度和精确度 

• 线性和回收百分比验证 

• 分析方法的稳固性³

检出限和定量限 

       ^{检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的 Z低检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指 导而建立的值。}

       低于 LOQ 的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的 LOQ 则被视为可定量或有意义的数据。

       为了确定背景 TOC 的浓度并推导出用于清洁验证方案的 LOD 和 LOQ，必须准备低 TOC 的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。 一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得 LOD 和 LOQ⁴。

确定分析物的准确度和精确度 

       了解 TOC 分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近 程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的 TOC 浓度与预期的标准品 TOC 浓度的差值百分比（即+7%）所得。 

       精确度通过标准偏差或 RSD（变异系数）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程 度相关。 

       在 TOC 方法验证期间，通过分析加了（添加）已知 浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度， 并可以评定差值百分比和 RSD。ICH 文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度 和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围 ⁵。

线性和回收百分比验证 

       通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析 物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围 从 1.00 ppm到 7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的 线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度 的 BSA 。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

       为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性， 有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用 CIP-100 制备已知 TOC 度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的 CIP-100 清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表 1 提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性 

       与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的 TOC 分析方法的重现性或稳健性。 在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。 还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分 析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整 个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表 1 和表 2 提供了CIP-100 棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的Z后几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准7。同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

1. FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

2. 药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

3. Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER. 

4. Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987. 

5. USP <1225> Validation of Compendial Methods.. 

6. The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

      蛋白fen真空冷冻干燥机，今天有北京四环冻干机提供的蛋白fen冻干机，LGJ-50E采用单独捕水器避免冻干时冷量对物料的干扰，捕水效率高，冻干完成后自动化霜功能可缩短再次冻干工作时间，提高冻干效率，采用卫生级不锈钢材料，满足无菌要求，内部无死角，便于清洗擦拭。

     蛋白fen近年来被众所周知，在健身房出汗的年轻人为了塑造形状，大量的运动服用蛋白fen的病老年人住院，由于各种消耗性疾病和手术患者，亲戚和朋友也送蛋白fen。蛋白fen的出现挑战了过去对营养的看法。过去大病和高运动量后吃牛肉，喝牛奶，喝鸡蛋，蛋白fen的出现很容易摄取优质蛋白。蛋白fen的主要成分有动物蛋白质和乳清蛋白质两种，相当于牛奶蛋白质的植物蛋白质，大豆最常见。根据比例进行调和，根据蛋白质容易吸收的成分量进行调整，临床上可能会发挥非常好的效果。

用四环冻干机制作的蛋白fen可以改善人的营养状况，大病初愈的患者，伤口和伤口容易恢复的免疫力低的人，随着蛋白质的摄取，免疫力容易恢复，抵抗感染的能力也增强了一部分消化吸收的酶也与蛋白质有关，蛋白fen需要重视其应用。

       TOC测定是FDA接受的用于清洁验证的方法，绝大多数情况下不受到基质组分影响，并提供定量，快速的结果，检测限低。

       acquray系列的模块化概念满足了各个实验室用于棉签样本的使用需求。如果该化合物不溶于或几乎不溶于水（如环丙沙星或阿托品），就需要使用一种方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固体模块，在400°C下分析玻璃纤维或石英棉制成的棉签上的碳浓度，通过下表可以看出能获得优异的精密度(见表2)。

表1. 利用acquray TOC固体模块分析固体活性物质的回收率

       用acquray TOC固体模块进行擦拭分析显示所有样品都有ji好的回收率。

灵敏度

       acquray TOC固体TOC模块，检测限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相当于102 ug C）的样品重量仍可获得良好的检测峰，该峰与基线明显分离（见图1）。

图1. 0.3149 mg胱氨酸样品的出峰图

结论

       综上所述， acquray系列固体TOC模块是清洁验证中TOC分析的理想解决方案。

扬尘检测仪需要清洁吗?

简介 

       对工艺验证使用生命周期的方法，是行业的Z佳实践， 通过对工艺的理解来改善质量，是运营效率提升的基石。 证明资本的合理支出，是实施GX技术的重要的第 一步， 通常取决于对投资回报率（ROI，Return on Investment） 的确定。 

       投资回报率的定义是投资者从某些资源中获得的收益。 投资回报率可以通过增加利润、降低成本、提高生产率、 甚至降低企业风险来评估。如果企业考虑用总有机碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色谱 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法进行清洁验证 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在确定投资回报率时必须考虑的。 

       虽然上述因素的分析结果都支持用 TOC 分析法来进行 清洁验证，但它们也可能是主观的，难以量化。一种比较容易量化投资回报率评估的方法就是比较仪器的运营成本。本应用文献比较了分别用 HPLC 和 TOC 分析法 时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。

比较中的假设前提 

       在比较 HPLC 和 TOC 分析法时，必须先确定几个参数才能使比较具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 仪器的测量通量必须固定为每年 2500 个样品，每个样品重复测 量 3 次，这就相当于每年 2000 小时的工作总量为 7500 次测量。HPLC 和 TOC 仪器都需要操作员来运行样品。 在这方面 HPLC 和 TOC 有一个明显的区别，就是 HPLC 的操作和数据分析更为复杂，需要更高技能的操作员来 完成，因而 HPLC 的人工更贵。但为了便于比较，本文 献采用相同的人工成本。

仪器成本 

表 1 显示了 TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本比较

Z经济可比的 HPLC 仪器具有集成配置，仪器的组成部分包括一台 4 通道脱气机、四通阀、泵、高容量自动进样器、柱温箱、紫外检测器。该配置的 HPLC 仪器专用于高通量质量控制实验室。TOC 仪器的配置为Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪和 Sievers 自动进样器。除硬件外，成本还包括操作这两种仪器的必要软件。

维护成本 

       HPLC 仪器的制造商在其网站上建议了年度预防性维护部件1，及其价格 2。建议的维护项目视 HPLC 的服务年数而定，表 2 中的项目按年计算，以便得出正确 的年度维护成本。

表 2：TOC 和 HPLC 仪器的年度预防性维护部件和价格 比较 2

       本文仅比较 TOC 和 HPLC 仪器的年度维护部件价格。 当服务工程师进行维护时，还会产生人工费用，而此比较中不包括人工。HPLC 和 TOC 在维护方面有一个明显的区别，就是 HPLC 的预防性维护操作更加复杂和费时， 因此 HPLC 的总维护成本更高。

操作成本 

       分析仪器的年成本构成主要是操作成本，其中括耗材、 试剂、人工，而人工是其中Z大的开支。对于 TOC 分析来说，在正常工作模式下，7500 次测量的样品运行 时间为 500 小时。对于 HPLC 分析来说，情况较为复杂， 因为方法的分析时间视分析物的化学性质、基质、色谱 柱、试剂、压力不同而定，差别很大。按照保守估计，HPLC 的样品运行时间如下：每次样品重复测量时间 为 5 分钟，7500 次样品测量的运行时间共为 625 小 时。假设仪器操作员的单位人工成本相同，仅人工支 出一项，TOC 分析法每年就能节省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次测量的操作员人工成本比较

       与人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更复杂。 本文在比较中采用标准 4.6mm×100mm C18 色谱柱 3。 所选方法将试剂设置为等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分钟方法的流动相流速为 1 ml/分钟， 年重复测量 7500 次，则可以计算出每年的 HPLC 级 甲醇和水的消耗量。可以向行业lingxian的试剂供应商查 询试剂的价格，要求Z大数量的报价以降低试剂的每升价格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 仪器的年耗材成本比较

讨论 

       在综合考虑维护成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本计算比较就突显了使用 TOC 进行清洁验证的优势（见图 1）。

图 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析仪进行 清洁验证时的年运营成本比较

       表 5 列出了用单台 TOC 分析仪和 HPLC 仪器进行清洁 验证时的可以量化的结果差别。图 2 是运营成本的节省比例和节省项目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 进行清洁验证的年运营成本节省比例

图 2：用 TOC 法代替 HPLC 法进行清洁验证的总运营成本节省量

       上述数字并未直接显示仪器工作效率的提高以及实验 室和人员的合理利用所带来的生产效率的提高。生产效率的提高幅度因不同企业而异，能够帮企业显著增加收入。 

结论 

       在对分别用 HPLC 仪器和 TOC 分析仪进行清洁验证的 比较中，本应用文献对 HPLC 的操作成本做了保守和有利的假设。即便本文在例子中对 HPLC 的成本做了 有利的假设，比较结果还是显示出 Sievers M9 TOC 分析仪的总运营成本更低廉。如果仅同 HPLC 的成本 相比，运行量为 7500 次测量的 Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪的成本回收期不到 3 年。如果让 Sievers  M9 TOC 分析仪满负荷工作，仅按节省的成本计算， 分析仪的成本回收期在 1 年以内。 TOC 分析法能够节省运营成本，并且提高生产效率、 降低人工支出、以及通过理解工艺来改善风险管理， 因而成为监管机构和行业lingxian者首 选的清洁验证方法。 在同 HPLC 的比较中显示，Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪在进行清洁验证时的仪器购置成本、维护成本、 操作成本都更加低廉。

参考文献 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en®ion=US

01 简介

清洁验证研究和持续的清洁周期监控都需要使用TOC浓度低且稳定的样品瓶来进行灵敏度和可靠性高的擦拭和淋洗样品分析。使用TOC浓度较高且差异较大的清洁验证套装，会增加失败的风险，从而不得不进行额外清洁，或者做出不准确的设备清洁度评估，导致代价高昂甚至危险的后果。

本文评估以下两种不同的清洁验证套装，均包括低TOC棉签和TOC样品瓶:

1. 苏伊士公司的Sievers^®清洁验证套装

2. Texwipe* TX3342 TOC清洁验证批量套装

02 评估

本文评估各供应商的清洁验证套装的基准TOC贡献和差异。在测试中，我们分析了各供应商的两个批次的棉签(每批次12个棉签)，棉签均装在40毫升超纯水的样品瓶中(每个供应商提供12个样品瓶)。两种清洁验证套装均使用Texwipe棉签。

03 基准TOC结果

04 结论和建议

本文中的数据显示，测试的两个批次的Sievers清洁验证套装的背景TOC都比较低而且稳定。此外，在同一批次内，Sievers套装的浓度差异较小(Sievers的两个批次的标准偏差分别为3.3和3.4ppb，Texwipe的同两个批次的标准偏差分别为4.0和6.3ppb)。在不同批次之间，Sievers套装的浓度差异也较小。由于Sievers套装的背景TOC低而且差异小，因而更能提供灵敏而精确的清洁数据。Sievers的高品质保证和样品瓶的完全可追溯性为准确而完整的分析提供了强有力的保障。

在进行清洁验证时，Sievers认证的样品瓶、清洁验证套装、预酸化样品瓶都具有出众的性能和稳定性。如果您需要使用酸化擦拭样品，比如用来回收蛋白质或肽，Sievers给您提供装有酸化水的预酸化样品瓶。无论您是要回收常规化合物还是难以回收的化合物，Sievers认证的和专用的TOC样品瓶都能帮助您完成极其准确的分析。

*Illinois Tool Works Inc的商标