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3月30日2022版EU GMP附录一与关键区域空气微生物取样方案网络研讨会期间，我们收集到了部分参会听众针对该主题所提出的常见问题。根据以下这些问题，PMS微生物应用经理秦敬儒（Jaren Qin）将来为您答疑解惑。

问题1：我想了解无菌制剂生产关键区域的采样方案。     无菌制剂生产关键区域的采样，涉及表面（涂抹和接触碟）和空气监测。根据欧盟最 新版GMP附录一的内容，生产关键区域，如A级区，应进行总粒子、活性粒子的连续监测：A级区域应连续监测（颗粒≥0.5和≥5μm），并以合适的取样流速（每分钟至少28升（1ft3）)进行监测；应在A级关键工艺的整个过程进行连续活性空气监测（例如浮游菌或沉降菌），包括设备（无菌装配）组装和关键处理，以捕获所有干预，瞬态事件和任何系统恶化。
采样点的位置及数量应基于风险评估：应在对无菌设备表面、容器、瓶盖和产品造成污染风险最 高的位置进行监测。监测点的选择以及取样装置的方向和定位应合理和适当，以便从关键区域获得可靠的数据。另外，取样方法不应对生产操作造成污染的风险。

问题2：浮游菌监测各级别采样量及依据，A级悬浮粒子日常监测采样量及依据     欧盟最 新版GMP附录一中要求，应在A级关键工艺的整个过程进行连续活性空气监测（例如浮游菌或沉降菌），对于B级洁净室，应基于对无菌工艺影响的风险考虑类似方法。监测应捕获所有干预、瞬态事件和任何系统恶化，并避免监测操作干预造成的任何风险。A级区空气中微生物监测的要求达到了与悬浮粒子监测同等的高度——连续监测且全覆盖工艺过程。连续监测的方案，浮游菌取样明显优于被动式的沉降碟取样，因此在A级区生产或关键工艺的过程，采用浮游菌方式进行连续的全覆盖采样（代替沉降碟），一直在采样（单片平皿取样达到最 大有效时长后进行换碟），采样量基于采样空气流量（25LPM）和采样时长。
A级区域应连续监测（颗粒≥0.5和≥5μm），并以合适的取样流速（每分钟至少28升（1ft3））进行监测，因此对于悬浮粒子的日常监测的采样量无要求，要实现生产工艺过程的全覆盖及连续监测。在洁净室的级别确认时单个采样点的采样量是1000L，但是在环境监测时采样体积不必与洁净室和洁净空气设备的正式级别确认相同，采样量不再是固定的体积数。

问题3：PMS的真空泵流量不低于28.3l/min的依据是什么？欧盟最 新版GMP附录一9.17中要求，A级区域应连续监测（颗粒≥0.5和≥5μm），并以合适的取样流速（每分钟至少28升（1ft3））进行监测，以捕获所有干预，瞬态事件和任何系统恶化。其中，1ft3= 28.3l。

问题4：A级区浮游菌取样是否可取代沉降碟？     目前A级区空气微生物取样，很多制药客户采取的是沉降碟+浮游菌的组合方式，其中沉降碟是4小时换一次平皿；浮游菌仅在生产前、中、后取三次，仅三片培养皿，每片平皿取1000L。最 新版欧盟GMP附录一要求监测方法要科学评估，在A级关键工艺的整个过程进行连续活性空气监测（例如浮游菌或沉降菌）（9.24），由于被动式的沉降碟取样无法真实反映空气质量情况，取样结果基于重力作用，有很大的随机性，采用主动式的浮游菌取样更具优势，在设备内部空间允许的条件下，浮游菌取样是可以取代沉降碟的，能更好的反映空气微生物情况，方法更加科学，是符合法规要求的科学评估结果。
想要实现浮游菌的全过程覆盖的连续监测，对单片平皿的有效取样时长有更高的要求，需更长取样时间（减少干预频率）及更好的琼脂培养基暴露保护（换碟时），PMS推出的BCSU是采样器和培养基的合体，很好的满足了这些要求，更高质量且更加合规的微生物监测方案。

问题5：对于批次生产结束是否需要做PMS数据的批分析批次生产结束后，PMS的系统会生成该批次的采样报告，包含粒子取样及浮游菌取样的信息，以及各种异常报警信息，可以对该批次的取样数据进行分析，必要时调取更多的历史数据综合分析，另外，对于浮游菌取样的微生物结果，可在实验室培养得到后更新到批次的监测数据，统一进行分析。

问题6：PMS提供的浮游菌取样方案     PMS拥有在线和离线两种方案，在线取样方案是MCR+浮游菌采样头组合，多用于生产场景，离线（移动式）取样方案是MCM+浮游菌采样头组合，一般用于生物安全柜，实验室环境和C级、D级等有移动取样需求的场景。
除了仪器硬件的提供，PMS还有专业的团队提供知识性的支持，符合最 新法规的解决方案，具体内容可通过下方任何一种联系方式与我们进一步沟通。

美国粒子监测系统公司是一家专注于环境粒子及微生物监测技术研究的公司，我们的产品主要用于洁净室的污染监测及控制。自1972年成立以来，PMS团队就凭借着前沿的知识体系与丰富的实践经验不断探索创新，力求推动洁净室监测领域的发展。

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制药洁净室环境微生物标准要求在洁净室监测中非常重要，因为它们能直接影响到药品质量。所以需对洁净区的微生物进行监测，确保洁净区的空气洁净度符合新版GMP法规要求，无菌生产环境中监测的微生物数量必须符合GMP法规的要求。微生物监测至关重要！

在无菌制药生产的洁净室环境中，对于关键区域（A级、B级）的微生物监测，我们来看看最 新法规《EU GMP 附录一》中所提出的要求：

01、

9.24：应在A级关键工艺的整个过程进行连续空气监测（例如浮游菌或沉降菌），包括设备（无菌装配）组装和关键处理。对于B级洁净室，应基于对无菌工艺影响的风险考虑类似方法。监测应捕获所有干预、瞬态事件和任何系统恶化，并避免监测操作干预造成的任何风险。

02、

9.30 (c)：应当注意对于A级，任何有菌生长都应引起调查。

由此可看出，附录一中对于关键区域（A级、B级）的微生物取样提高了要求：连续以全覆盖整个生产工艺过程。同时，监测标准也相应提高：A级区不允许检出微生物（No Growth），如检出，必须展开调查。这对出口至欧盟或者未来有出口规划的制药企业而言，提出了更高的监测要求，而附录一将于2023年8月25日生效（8.123于2024年8月25日生效）。

PMS深耕于制药行业的环境微污染监测领域，始终致力于为制药企业客户提供符合最 新法规要求，以及符合污染控制策略(CCS)的创新解决方案。对于关键区域的浮游菌取样，PMS为您提供一次性浮游菌取样器Biocapt® Single Use (简称BCSU)，它实现了取样器和培养基的“一体设计”，既是取样器，又是培养皿，能够有效地规避假阳性结果。

经验证，在25LPM（L/min）下，单片BCSU的连续取样时间可达到2小时，这就意味着每片BCSU进行不停歇地抽气取样，可持续2小时。而在实际应用的客户现场，甚至还有单片BCSU持续采样（25LPM）高达3小时或4小时的成功案例。

其实在无菌生产中，人员是洁净室最 大的污染源，而BCSU的优势在于换碟次数大幅度减少，从而大大降低由人员干预引起的风险；并且它是连续的监测，符合附录一的要求。而常规的方案是平皿取样1000L，如进行连续监测，约40分钟就需进行更换，这样更换频率高，或无法实现关键工艺的全覆盖监测。

除此之外，BCSU中的培养基能够被完好地保护在内部，即使在换碟时，培养基表面也不会暴露出来，而此时人员的干预正在进行中，因此能够很好地规避假阳性结果，加强生产的无菌保证。如果在换碟时不小心发生平皿跌落的情况，常规平皿内的培养基可能会掉出来或接触到设备表面，从而污染A级区环境。而您完全不必为BCSU担心，因为其琼脂在取样器的内部，可以被很好地保护住。

BCSU的应用场景非常广泛，它可用于无菌生产、血液和组织、洁净室认证、医疗保健和化妆品、医院、医疗器械、制药生产、高校研究所等，凡是涉及到A级区域环境的微生物监测，BCSU均可以使用。

如果您想了解更多这一创新方案，可通过下方任一方式与我们取得联系！