对于形成混合酸酐,既可以使用无机酸,也可以使用有机羧酸。但是,实际上,得到广泛应用的只有少数几个。在大多数情况下,采用氯甲酸烷基酯。从前氯甲酸乙酯得到频繁使用,如今主要换成了氯甲酸异丁酯。
酸酐是通过氯甲酸酯以及羧基组分反应形成。两个互相竞争的羰基的亲电性和(或)空间位阻为其氨解反应的区域选择性依赖的条件。在由氯甲酸烷基酯(活化组分,例如源于氯甲酸烷基酯)以及N保护的氨基酸羧酸盐(羧基组分)形成混合酸酐时,,主要由亲核试剂胺对氨基酸组分的羧基进行进攻,来使预期的肽衍生物形成,并且将游离酸形式的活性成分释放出来。当对氯甲酸烷基酯(R1=异丁基、乙基等)进行应用时,不稳定的游离的单烷基碳酸,会立即分解形成相应的醇和二氧化碳。但是,对选择亲核进攻的区域来说,也有一些相反的报道,原来的N保护氨基酸组分和氨基甲酸酯作为产物。
在二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或DMF中分别溶解N保护的氨基酸或肽使用等当量的三级碱(N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉等)处理从而使得混合酸酐形成。之后,为了使不对称酸酐(活化)形成,在温度-15℃-5℃环境下,剧烈搅拌,同时将氯甲酸烷基酯加入其中。在很短时间的活化之后,将亲核性氨基酸组分加入。若作为铵盐来使用(需要更多的碱),那么对于过量使用碱应当有所避免。若对于以上的反应条件严格地遵守的话,就能够很容易地进行混合酸酐法,在缩合方法方法中,混合酸酐法也是Z有效的方法之一。
对于混合酸酐的稳定性,副产物氨基甲酸酯和消旋等方面的减少,Benoiton和他的同事进行了深入研究,通过这一研究,对于反应机理有了进一步的了解,并且使该方法的缩合效率得到提高。一直到现在该方法的应用非常的广泛。通过对产生过量氨基甲酸酯的原因进行研究,特别是在异亮氨酰基和缬氨酰基的情况下,如果三及碱使用N-甲基哌啶以及溶剂使用二氯甲烷,那么就可以使主要副反应得以避免。混合酸酐水解的稳定性比较高,所以混合酸酐的纯化能够利用用水洗涤有机相进行。
在混合酸酐缩合法的实际应用中,需要注意以下几个方面:
尽管对于混合酸酐的形成和随后的缩合反应,含水的DMF可以算作一个好的溶剂,然而相比于使用四氢呋喃或卤化试剂为溶剂,它对于消旋的促进作用要高得多。
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