Biacore 助力天然产物研究登顶刊

来源：Cytiva（思拓凡）分类：成果 2024-10-12 09:40:56 8阅读次数

“青蒿素是中医药献给世界的一份礼物！”

提到青蒿素，人们首先会想到它的抗疟疾功用。的确，青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节等。

多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种常见的生殖内分泌疾病，影响10%至13%的育龄妇女，雄激素过量是导致PCOS表型特征的关键因素。尽管多囊卵巢综合征的患病率很高，但对这种复杂综合征的药物干预遇到了实质性的挑战。目前可用于多囊卵巢综合征的治疗方案是有限的，主要针对特定症状的管理。因此，迫切需要发展创新的治疗策略。

青蒿素调控LONP1-CYP11A1改善PCOS

2024年6月，复旦大学汤其群团队在Science上发表的题为“Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction”的研究论文。该文章主要研究了青蒿素类化合物通过调节LONP1-CYP11A1的相互作用来改善多囊卵巢综合征 (PCOS) 的疗效，揭示了青蒿素类药物在治疗PCOS方面的潜力，并为针对LONP1-CYP11A1相互作用的PCOS干预提供了新的途径。其中就利用Biacore确认了青蒿素的直接作用靶点，阐明了青蒿素对睾酮合成的调控机制。

作者团队首先发现青蒿素类似物蒿甲醚在PCOS样啮齿动物模型中表现出明显的改善高雄激素血症、不规则的排卵周期、多囊卵巢形态和低生育能力。通过相对定量的蛋白质组学分析，结果表明CYP11A1是受青蒿素影响最显著的蛋白，该酶催化雄激素合成的初始步骤。

进一步的分子机制研究，考虑到预测的青蒿素结合口袋位于LONP1的蛋白水解结构域内，因此作者制作并纯化了该结构域，并利用Biacore测定了青蒿素与该结构域的结合亲和力。将LONP1的结构域通过无需标记的方式直接全自动偶联在CM5芯片上，青蒿素衍生物ATM（蒿甲醚）、SM934和ATS（青蒿琥酯）作为分析物以流动相的形式依次流过LONP1蛋白结构域。Biacore结果显示，ATM与蛋白水解结构域结合的解离常数 (KD) 为3.11±0.358 μM（图1左），SM934的KD为8.69±0.749 μM（图1中），ATS的KD为0.261±0.029 μM（图1右）。

图1：Biacore从分子水平证明LONP1是青蒿素的直接靶点

随后的功能实验表明，青蒿素对CYP11A1水平的抑制作用很大程度上依赖于其与LONP1蛋白水解结构域的直接结合。与青蒿素的功能一致，LONP1过表达强烈抑制卵巢雄激素的产生。最后也进行一项临床试验证实了青蒿素对PCOS患者的治疗效果良好。

根据以上研究，本文总结出了青蒿素抑制卵巢雄激素合成，缓解多囊卵巢综合征的分子机制（图2）。促雄激素诱导剂人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 破坏LONP1和CYP11A1之间的相互作用，导致CYP11A1上调，从而促进雄激素产生，加重PCOS。相反，青蒿素介导LONP1-CYP11A1相互作用，促进CYP11A1降解，进而抑制卵巢雄激素合成。因此，青蒿素在啮齿类动物和人类患者中均显示出改善多囊卵巢综合征症状的功效。

图2：青蒿素抑制卵巢雄激素合成，缓解多囊卵巢综合征

小结

综上所述，Biacore作为中医药研究领域的强有力工具，期待其具备的众多优势特征与各位中医药研究者再接再厉，助力中医药研究更上一层楼。

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参考文献：

[1]. Liu Y, Jiang JJ, Du SY, Mu LS, Fan JJ, Hu JC, Ye Y, Ding M, Zhou WY, Yu QH, Xia YF, Xu HY, Shi YJ, Qian SW, Tang Y, Li W, Dang YJ, Dong X, Li XY, Xu CJ, Tang QQ. Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction. Science. 2024 Jun 14;384(6701):eadk5382.