新冠疫情爆发后,mRNA相关技术获得了快速突破,多款mRNA新冠疫苗上市并展现出了相较于其他传统疫苗更高的保护率,使其逐渐成为研究宠儿。在mRNA疫苗中,一个核心要素就是构建一个mRNA的递送载体,而目前多通过脂质纳米粒(Lipidnanoparticle,LNP)来达到这一目的。
而LNP之所以可以作为递送mRNA的首要载体,首要原因就是得益于构建LNP时所使用的阳离子磷脂或可电离磷脂。因为在组装过程下,阳离子磷脂或可电离磷脂中带正电的头部基团可以与带负电的RNA磷酸骨干相互作用,通过静电吸附达到包载的目的。那么各种不同的阳离子磷脂其结构上又有什么相似和不同之处呢,今天小编就带大家了解一下。
早在1987年,研究者们就合成出了一种用于体外基因递送的阳离子磷脂DOTMA,用其制成的脂质体递送质粒DNA,包封率可达将近100%。后续大家熟悉的Lipofection体外转染试剂就是在此基础上构建的。图1中即为DOTMA的组成结构,可以看到其主要是由一个阳离子或可电离的头部基团、连接基团及疏水尾部组成。而且我们也可以根据3个组成基团的不同来区分不同的阳离子磷脂衍生物。
图1. 阳离子磷脂DOTMA的化学结构和相关磷脂衍生物的结构组成
首先,不同的疏水尾部结构可以影响磷脂的pKa值、亲脂性、相转变温度等,胆固醇衍生物或碳氢化合物链,甚至生育酚衍生物都可以作为脂类的疏水部分。烃尾一般在8~18个碳单元之间,可具有不同的不饱和度,同时没有对称性的要求。而且在某些配方中加入不饱和脂肪酸作为脂尾可以提高输送效率,这可能是由于它们的转变温度较低以及它们对提高膜流动性的影响。而常用的连接基团包括醚和酯、磷酸盐或膦酸酯连接基团、甘油型基团或多肽。氨基甲酸酯和酰胺也经常被用作连接基团,因为它们都是化学稳定和可生物降解的。酯和醚是化学稳定的可选连接基团。连接基团是可调节的,因为它们足够稳定,具有较高的循环稳定性,但可以在目标位点迅速降解,以促进RNA有效载荷的释放。而最主要的头部基团则可以是季铵盐、胍基、咪唑鎓盐、吡啶盐等结构组成的阳离子磷脂,或是由伯胺和仲胺磷脂、叔胺基磷脂等组成的可电离磷脂,亦或是可由阳离子和阴离子基团共价连接组成的两性离子脂质。
随着研究的不断发展,越来越多的阳离子磷脂或可电离磷脂不断涌现,不断改善其在RNA递送上的各种问题,未来随着mRNA疫苗等相关技术的进一步普及,相信也会有更多的磷脂种类供研究者们选择。
参考文献:
1. Felgner, P. L., et al. Lipofection: a Highly Efficient, Lipid-Mediated DNA-Transfection Procedure. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1987, 84, 7413−7417.
2. Yuebao Zhang., et al. Lipids and Lipid Derivatives for RNA Delivery. Chem. Rev. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00244
3. Mahato, R. I. Water Insoluble and Soluble Lipids for Gene Delivery. Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 699−712.
纳米药物制备系统
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