在非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗过程中,有可能会出现获得性耐药的问题。虽然目前已经发现了许多获得性耐药的驱动因素,但在治疗过程中导致肿瘤进化的潜在分子机制还不完全了解,治疗在多大程度上通过促进突变过程积极推动肿瘤的发展尚不明确。因此来自美国马萨诸塞州总医院的Hideko Isozaki和Ammal Abbasi等科学家发表了一篇名为《APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer》的文章,文中作者研究了在NSCLC靶向治疗期间,是否有特定的突变机制驱动肺癌的基因组进化。结果表明靶向治疗诱导胞苷脱氨酶APOBEC3A (A3A)突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。
作者在研究中发现,临床常用的肺癌靶向治疗诱导A3A的表达,导致耐药癌细胞持续发生突变。诱导A3A可以促进了药物治疗细胞中双链DNA断裂(DSBs) 的形成,从而导致耐药细胞进化过程中的染色体不稳定性,如拷贝数改变和结构变异。通过基因缺失或RNAi介导来预治疗诱导的A3A突变可以延缓耐药的出现。因此,靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略,以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。因此靶向治疗诱导A3A突变可能促进非小细胞肺癌获得性耐药的发展。 A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略,以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。
在DNA双链损伤形成时,H2AX的Ser139 位点会被迅速磷酸化,从而形成γH2AX,γH2AX可以作为双链修复的标志物。文章中作者通过免疫荧光技术,利用ECHO Revolve正倒置一体荧光显微镜进行免疫荧光观察。在奥希替尼治疗2周后,我们观察到PC9细胞中组蛋白变体H2AX的Ser139磷酸化水平升高(图1),说明TKI诱导的A3A突变导致基因组不稳定,促进耐药克隆的进化。将γH2AX映射到TKI处理的PC9细胞的细胞周期分布上显示,γH2AX最显著地定位于一个恢复细胞分裂并处于G2期的细胞亚群(图2),因此,TKI治疗诱导增殖耐药细胞中A3A催化的基因组损伤。
▲图1:用1 μM奥希替尼处理PC9细胞0或14天,用γH2AX染色以量化DNA损伤。NT,没有处理;比例尺= 70μm。
▲图2:左图是用1 μM奥希替尼处理PC9细胞14天,用EdU/DAPI染色以分辨细胞周期,代表G1、S、G2细胞;比例尺= 10 μm。右图是EdU细胞周期试验的散点图,用γH2AX定量DNA损伤。NT:未处理。
作者的研究结果表明,TKI治疗后APOBEC突变信号的获取可能指示了耐药克隆的进化路径,并提供了一种新的机制,通过该机制,靶向治疗可能在治疗期间无意中增加了癌细胞的适应性突变。因此,阻止A3A的表达或酶活性可能是一种潜在的治疗策略,以预防或延迟获得性耐药的肺癌靶向治疗。
参考文献:H Isozaki, Abbasi A , Nikpour N , et al. APOBEC3A drives acquired resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer. 2021.
DOI:10.1101/2021.01.20.426852
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