【新工艺】无需分离，多步连续合成含氟API

研究背景

含氟化合物在医药和农业化学工业中有着重要的应用。当极性C−F键或含氟基团存在时，分子的药代动力学、亲脂性和生物利用度会受到显著影响。

意大利Università di Salerno的科学家曾报道了一锅法以N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺为催化碱，N-（三氟甲硫基）邻苯二甲酰亚胺为亲电源，N-酰基吡唑的α-三氟甲硫代化反应。

图1. 一锅法合成

N-酰基吡唑是容易获得的羧酸替代物，适合在温和的碱性条件下通过烯醇化形成α-官能化。在一锅法中，吡唑基团很容易被不同的亲核试剂取代，如醇、胺和水，从而得到羧酸衍生物形式的α-三氟甲硫基化。

图2. 连续流合成

为了使整个过程更加方便和实用，作者设想进一步改进该方法，直接易获得的羧酸开始，进行叠缩连续流动工艺开发。

连续工艺开发

2.1 N-芳基吡唑连续工艺研究 

作者使用PTFE盘管反应器（外径1.58mm，内径0.78mm），将盘管浸入加热至所需温度的油浴中，在连续流动条件下研究羧酸转化成相应的N-酰基吡唑。

在一些探索性测试中，研究了不同的溶剂和流速，从表1结果中可以看到，在DCM溶剂中控制停留时间仅为2min，产物1就可以获得95%的收率。

表1. N-芳基吡唑连续工艺研究

兼顾连续工艺中的下游步骤，作者研究了其它溶剂体系发现，THF/CH3CN/DCM混合溶剂在制备N-酰基吡唑方面是最 佳的（92%产率，停留时间2分钟）。

2.2 三氟甲硫基化连续工艺研究

图3. 三氟甲硫基化连续工艺研究

在确定了高产率制备活性酯的条件后，作者进一步研究了三氟甲硫基化步骤。

将含有4-溴苯基乙酸吡唑酰胺（反应物1）作为模型底物，通过PEEK三通接头连接到500μ管式反应器上。将反应器出口的产物吡唑衍生物3收集在含有苄胺的小瓶中，再搅拌2小时，得到N-苄基酰胺4（产物4）。并在色谱纯化后，通过19F NMR评估产率。

作者通过对反应溶剂、催化碱、反应温度和流速进行优化。

表2. 三氟甲硫基化连续工艺优化

实验给出的最佳的反应条件为：反应温度45℃，三乙胺为催化碱，以THF/乙腈混合反应溶剂，停留时间15min，可获得大于83%收率的产物（表2）。

2.3 叠缩工艺开发

合并前两步反应，不进行中间分离，将两步反应连续化。

图3. 两步连续工艺优化

作者对工艺参数进行进一步优化，使用少量过量的N-SCF3邻苯二甲酰亚胺（1.5mol/当量），在30°C条件下操作，可获得70%的总产率。

2.4 底物拓展

在相同的实验条件下，作者成功地实现了其它酰胺的流动多步合成。

图4：底物拓展

从羧酸开始，连续合成α-三氟甲硫基N-苄基和N-烷基酰胺总产率可达到50-70%。可能归因于胺的空间位阻性质，制备N,N-二烷基酰胺9的收率较低。

03 研究总结

• 使用市售的芳基乙酸和N-（ 三氟甲硫基）邻苯二甲酰亚胺，成功地开发了合成α-三氟甲硫代酯和酰胺的连续叠缩工艺；

• 与间歇反应相比，无需中间分离，微反应器技术成功地用于连续氟化衍生物的多步骤工艺，产率高，反应时间短；

• 基于N-酰基吡唑作为活性羧酸的高度通用性，该方法有望为开发其它叠缩工艺提供进一步的机会，以获得各种有用的衍生物；

• 学术界和工业界对活性药物成分（API）的大规模合成越来越感兴趣，流动化学作为一种强大的技术得到了蓬勃发展。