研究背景
含氟化合物在医药和农业化学工业中有着重要的应用。当极性C−F键或含氟基团存在时,分子的药代动力学、亲脂性和生物利用度会受到显著影响。
意大利Università di Salerno的科学家曾报道了一锅法以N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺为催化碱,N-(三氟甲硫基)邻苯二甲酰亚胺为亲电源,N-酰基吡唑的α-三氟甲硫代化反应。
图1. 一锅法合成
N-酰基吡唑是容易获得的羧酸替代物,适合在温和的碱性条件下通过烯醇化形成α-官能化。在一锅法中,吡唑基团很容易被不同的亲核试剂取代,如醇、胺和水,从而得到羧酸衍生物形式的α-三氟甲硫基化。
图2. 连续流合成
为了使整个过程更加方便和实用,作者设想进一步改进该方法,直接易获得的羧酸开始,进行叠缩连续流动工艺开发。
连续工艺开发
2.1 N-芳基吡唑连续工艺研究
作者使用PTFE盘管反应器(外径1.58mm,内径0.78mm),将盘管浸入加热至所需温度的油浴中,在连续流动条件下研究羧酸转化成相应的N-酰基吡唑。
在一些探索性测试中,研究了不同的溶剂和流速,从表1结果中可以看到,在DCM溶剂中控制停留时间仅为2min,产物1就可以获得95%的收率。
表1. N-芳基吡唑连续工艺研究
兼顾连续工艺中的下游步骤,作者研究了其它溶剂体系发现,THF/CH3CN/DCM混合溶剂在制备N-酰基吡唑方面是最 佳的(92%产率,停留时间2分钟)。
2.2 三氟甲硫基化连续工艺研究
图3. 三氟甲硫基化连续工艺研究
在确定了高产率制备活性酯的条件后,作者进一步研究了三氟甲硫基化步骤。
将含有4-溴苯基乙酸吡唑酰胺(反应物1)作为模型底物,通过PEEK三通接头连接到500μ管式反应器上。将反应器出口的产物吡唑衍生物3收集在含有苄胺的小瓶中,再搅拌2小时,得到N-苄基酰胺4(产物4)。并在色谱纯化后,通过19F NMR评估产率。
作者通过对反应溶剂、催化碱、反应温度和流速进行优化。
表2. 三氟甲硫基化连续工艺优化
实验给出的最佳的反应条件为:反应温度45℃,三乙胺为催化碱,以THF/乙腈混合反应溶剂,停留时间15min,可获得大于83%收率的产物(表2)。
2.3 叠缩工艺开发
合并前两步反应,不进行中间分离,将两步反应连续化。
图3. 两步连续工艺优化
作者对工艺参数进行进一步优化,使用少量过量的N-SCF3邻苯二甲酰亚胺(1.5mol/当量),在30°C条件下操作,可获得70%的总产率。
2.4 底物拓展
在相同的实验条件下,作者成功地实现了其它酰胺的流动多步合成。
图4:底物拓展
从羧酸开始,连续合成α-三氟甲硫基N-苄基和N-烷基酰胺总产率可达到50-70%。可能归因于胺的空间位阻性质,制备N,N-二烷基酰胺9的收率较低。
03 研究总结
使用市售的芳基乙酸和N-( 三氟甲硫基)邻苯二甲酰亚胺,成功地开发了合成α-三氟甲硫代酯和酰胺的连续叠缩工艺;
与间歇反应相比,无需中间分离,微反应器技术成功地用于连续氟化衍生物的多步骤工艺,产率高,反应时间短;
基于N-酰基吡唑作为活性羧酸的高度通用性,该方法有望为开发其它叠缩工艺提供进一步的机会,以获得各种有用的衍生物;
学术界和工业界对活性药物成分(API)的大规模合成越来越感兴趣,流动化学作为一种强大的技术得到了蓬勃发展。
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