【康宁欧洲AQL案例】多步连续合成环氧烷类及其APIs (一)

康宁欧洲认证实验室（AQL）、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授及其团队，首次实现在连续流工艺条件下直接将生物基甘油转化为高附加值原料药的工艺开发。

让我们一起一探奥秘：

Part.1

以生物基甘油为原料合成高附加值的环氧烷类化合物(如环氧氯丙烷和环氧丙醇)的连续流工艺。

Part.2

生物基环氧氯丙烷被进一步研究用于连续流制备β-氨基醇APIs，包括普萘洛尔(高血压药)、萘哌地尔(前列腺增生药)和阿普洛尔(心绞痛药)。

因为文章内容较多，我们会分两次介绍。今天先给大家介绍Part 1:

01

背景介绍

生物基甘油作为源于碳水化合物的平台化合物，是生物质资源优先开发利用的目标。以生物基甘油为原料，合成高附加值的环氧烷类化合物(如环氧氯丙烷和环氧丙醇)的连续流工艺，具有一定的经济意义。

02

研究过程

2.1 从生物基甘油连续制备氯代醇化合物

氯化步骤：将庚二酸(相对于neat 1的10mol%)溶于HCl(36%, aq.)中，并装入PFA注射样品环中。输送HCl/catalyst和neat 1溶液的泵分别设置为68µL/min和8.4µL/min。

图1. 在均相羧酸催化剂和浓盐酸溶液体系下与甘油进行连续流氯化反应

两种流体通过PEEK T型混合器混合，在140°C、8 bar背压下的PFA毛细管线圈(持液量1.5 mL)中进行反应，停留时间20min。将稳态下收集的反应液进行中和，稀释后进行GC分析检测。转化率为99%，累计收率达到81%。

2.2 以生物基甘油为原料制备环氧氯丙烷和环氧丙醇的连续串联工艺

A：脱氯步骤 

将连续流制备氯代醇化合物反应器的出口料液与NaOH水溶液(4 M, 相对于HCl的1.5eq., 247.5µL/min) 通过PEEK T型混合器混合，在温度20°C、背压5.2 bar的条件下反应。

B：在线萃取分离

脱氯步骤反应器出口料液再与甲基叔丁基醚(MTBE, 320µL/min)经过PEEK T型混合器和填充床柱混合萃取，然后通过Zaiput液液分离器(SEP-10)处理双相溶液。分离器的水相出口连接一个Zaiput背压阀BPR-10，以实现高效的两相分离。

图2. 将甘油1转化成4和5的连续流串联工艺，包括下游在线萃取分离装置。

运行稳态下收集反应液进行中和，稀释后进行GC分析检测(转化率＞99%, 4和5的合计收率为74%)。可以选择浓缩器用于下游的半连续蒸馏和回收MTBE及生物基环氧氯丙烷5的浓缩。

2.3 中试连续流工艺验证

一氯丙二醇(2b)和二氯丙醇(3b)进行连续流脱氯合成环氧丙醇(4)和环氧氯丙烷(5)。

进料A: 含有3-氯丙烷-1,2-二醇(2b, 0.60 M)、1,3-二氯丙烷-2-醇(3b, 0.77 M)和庚二酸(0.17 M)的36%盐酸水溶液，流速设置为4.7 mL/min或9.4 mL/min。

进料B: NaOH水溶液的进料泵流速设置为15.3 mL/min或30.6 mL/min。

两股进料在康宁®Advanced-Flow™G1碳化硅反应器(总持液体积60mL)中进行混合并反应，反应温度21°C，背压5 bar。

图3. 中试连续流工艺验证

在运行稳态下，反应器出料收集于磷酸盐缓冲液(pH 6.2)中，用乙醇稀释，GC-FID分析检测。

在停留时间1.5min，一氯丙二醇(2b)的转化率大于99%，连续流脱氯合成环氧丙醇(4)的收率为81%。

03 

结果与讨论

• 脱氯步骤(Williamson反应)甘油转化率达99%，并可直接与氯化步骤进行串联；
  

• 反应器下游连接在线膜分离装置，直接接收环氧氯丙烷(在MTBE相)和环氧丙醇(在水相)；

• 康宁反应器高效的传热效率和极高的反应效率，实现了在较短停留时间里(1.5 min)一氯丙二醇(2b)的定量转化和二氯丙醇(3b)97%的转化。环氧丙醇4和环氧氯丙烷5分别获得了81%和75%的较高收率。

参考文献：Green Chem., 2019, 21, 4422–4433