将卤素原子引入分子中是影响其物理化学性质的重要工具。自2010年以来,约81%的上市农用化学品含有卤素原子。作者Peter Jeschke综述了过去10年中引入市场的最 新一代含卤素农用化学品,并描述了当前含卤素开发候选产品的制造方法。 国际标准化组织(ISO)在过去10年(2010-2020年http://www.alanwood.net)的统计表明,除了仅有的9种非含卤农用化学品外,所有其他39种上市产品(~81%)都含有卤素原子包括12种除草剂、14种杀菌剂、10种杀虫剂/杀螨剂和3种杀线虫剂(图1)。 图1. 商业化含卤农用化学品的百分比示意图(2010-2020年) 一、含卤素除草剂 高等植物中的纤维素生物合成(CB)对细胞生长和分裂以及组织形成和分化至关重要。因此,任何CB抑 制作用都会严重损害植物的生长和发育,作为除草剂具有相当大的意义。四个子类,如腈、苯甲酰胺、三唑碳酰胺和烷基叠氮构成CB抑 制剂(CBIs)。CBI 6广泛应用于抑 制草和阔叶杂草,并可长期控制多种入侵的冬季一年生草。 图2. CBI 6 合成路线 原卟啉原IX氧化酶(PPO)催化分子氧将原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ,是最成熟的除草靶标之一。PPO的抑 制导致原卟啉IX的积累,这种过氧化过程导致细胞膜破坏、色素分解和叶片坏死,从而导致植物死亡。在过去的十年中,三种卤代PPO抑 制剂已作为除草剂商业化(图 3)。 图3. 三种除草剂结构及其合成路线 二、 含卤素杀菌剂 在过去的十年中,以琥珀酸脱氢酶(SDH,复合体II)为靶点的杀菌剂的数量显著增加,这些杀菌剂控制了子囊菌、担子菌和重生菌等多种植物病原体。在第 一种氟化吡唑-4-甲酰胺双恶芬上市后,最 新上市的六种SDH抑 制剂杀菌剂32-37对重要的谷物作物病原体表现出较高的疗 效(图4)。 图4. 6种SDH抑 制杀菌剂 目前,外消旋广谱SDH抑 制剂杀菌剂氟吡唑43和异氟吡唑44(ISO临时批准的通用名称)正在开发中(图 5)。 图5. 开发产品 43和44(ISO临时批准的通用名称)的结构以及外消旋中间体49的合成途径 1,8-二氢萘(DHN)生物合成途径中的初始酶,一种特定的聚酮合酶(PKS),是杀真菌黑色素生物合成抑 制剂(MBI)的靶标。受卵菌类杀菌剂缬氨酸氨基甲酸酯-异丙维甲酸酯50的启发,设计了化合物51作为先导结构,并对稻瘟病(稻瘟病菌)PKS活性(PKSI-A)和黑色素生物合成抑 制活性(MBI-A)进行了评估,从而发现了系统性杀菌剂55(图 6)。 图6. 受化合物50的结构启发,根据合成途径制备化合物了51和55 几年前,氧固醇结合蛋白(OBP)被鉴定为新一类哌啶基噻唑异恶唑啉的新靶标,其第 一成员为Oxathiapiprolin 60(图 7)。与60相比,结构相似的开发候选Fluoxapiprolin 61(ISO临时批准的通用名称)包含3,5-双二氟甲基的结构。61的合成途径中的最 后一步略有不同。如图 7所示,该杀真菌剂是通过N-(2-氯乙酰基)-4-哌啶基64与3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑65偶联而形成的。 图7. Oxathiapiprolin 60和Fluoxapiprolin 61的结构和合成途径中的关键步骤 三、含卤素杀虫剂 烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)仍然是现代害虫防 治最 具吸引力的靶位点之一。自2012年发现新的化学类别磺酰亚胺并推出Sulfoxaflor 66以来,氟原子或含氟取代基在设计新型nAChR竞争性调节剂中的重要性有所提高。其次是两类杀虫剂,如丁烯内酯类Flupyradifurone 67和Triflumezopyrim 68成员的介子类杀虫剂。预计,亚吡啶类杀虫剂将在适当的时机以Flupyrimin69(ISO临时批准的通用名称)作为第四类杀虫剂进入杀虫剂市场(图 8)。 图8. nAChR竞争性调节剂66–69的结构和合成关键途径 多年来,γ-氨基丁酸(GABA)门控的氯化物通道也是杀虫剂的有效靶标。异恶唑啉是第 一类新的GABA门控氯通道变构调节剂,对昆虫产生神经毒性作用,如过度兴奋和惊厥。商品化的Fluxametamid 79和正在开发中的杀虫剂Isocycloseram 80含有典型的卤代5-苯基-5-(三氟甲基)-4H-异恶唑-3-基-2-甲基-苯甲酰胺结构(图 9)。 图9. GABA门控氯化物79和80的结构与合成关键步骤 间位二酰胺是GABA门控氯通道变构调节剂的第二个新的化学类别。最近上市的 Broflanilide 84含有12个 “混合” 卤素原子,即一个溴和11个氟原子,位于2-氟-苯甲酰胺中,以及2-溴-4-七氟-异丙基-6-三氟-甲基苯基作为分子片段。而正在开发的产品Cyclobroflanilide 85(ISO临时批准的通用名称)甚至具有12个氟原子(图 10)。 图10. GABA门控氯化物84和85的结构与合成关键步骤 四、含卤素杀螨剂 杀螨剂Pyflubumide 91含有亲脂性的4-(1-甲氧基-六氟异丙基)取代苯胺结构(logP 值=5.34),其在结构上也受到类似Broflanilide 84的启发。杀螨剂92被归类为一种新的钙激活钾通道(KCa2)调节剂,对蔬菜、茶和柑橘类水果中的二斑叶螨(二斑叶蛛)和欧洲红螨(斑叶螨)有效。Acynonapyr 92(ISO临时批准的通用名称)的合成基于氮杂双环 [3.3.1] 壬烷母核结构(图 11)。 图11. 复合物II抑 制剂Pyflubumide 91、N-脱酰基Pyflubumide 91a和开发产品Acynonapyr 92的结构和关键合成步骤。 五、含卤素杀线虫剂 在过去的十年里,市场上销售了三种含卤素的杀线虫剂,其中两种被称为杀真菌产品:第 一种是接触型二羧酰亚胺杀菌剂Iprodione 100,第二种是吡啶乙基苯甲酰胺SDH抑 制剂Fluopyram 101。系统性杀线虫剂Fluenesulfone 102含有与5-氯噻唑母核连接的 [(3, 4, 4-三氟-3-丁烯-1-基)-磺酰基]-片段(图 12)。 图12. 杀线虫剂Iprodione 100、Fluopyram 101和Fluenesulfone 102的结构和关键途径 目前,另外两种对土壤线虫有活性的杀线虫剂Fluazaindolizine 109(ISO临时批准的通用名称)和Cyclobutrifluram 110(含有80-100%的(1S, 2S)-异构体)正在开发中(图 13)。 图13.杀线虫剂Fluazaindolizine109和Cyclobutriflura 110 的结构与关键合成步骤 作者对过去10年在全 球作物保护市场上推出的现代农用化学品的分析表明,含卤素农药的影响很大。 自2010年以来,市场上约81%的农用化学品被卤素取代,含氟产品显著增加。 大量重要的氟代结构片段在工业规模的技术制造方面取得了突出进展。杀菌剂和杀虫剂含有大量的氟原子,而杀线虫剂和除草剂在大多数情况下含有“混合”卤素原子。 考虑到监管要求,含卤素农用化学品的成功受到相关限制,用于作物保护用途的非含卤产品的开发也非常重要。
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