双光子聚合3D打印大脑：MRI微观结构验证的新篇章

维也纳医科大学(Medical University of Vienna)的 Michael Woletz团队在ADVANCED MATERIALS TECHNOLOGIES上发表了论文，研究发现，磁共振成像（MRI）由于其非侵入性、多功能性和出色的对比度，已成为现代医疗保健中不可或缺的工具。然而，MRI仍有很大的发展潜力。例如，扩散成像（dMRI）是一种高潜力的模式，它利用水扩散常数的方向变化，这种变化源于局部组织的微观结构细节。dMRI克服了传统MRI的分辨率限制，并提供了额外的、临床相关的数据。不幸的是，复杂的生物物理过程是各种对比机制的基础，使得验证MRI结果极具挑战性。尽管dMRI在研究中被广泛使用，但缺乏可靠的验证限制了其在临床环境中的应用。对于更先进的方法，如旨在捕捉大脑白质（WM）通路3D细节的白质纤维束成像，更是如此。

人脑白质中单个轴突的物理尺寸范围在0.1到20微米之间，对于MRI来说太小而无法分辨。因此，MR纤维束成像试图重建轴突束的3D波状路径，而不是单个轴突。有多种方法可以对dMRI数据进行纤维束成像。这些方法可以以确定性的方式进行，例如，沿着可以拟合到每个体素dMRI数据的扩散张量的长轴，或者依靠概率方法。然而，如果没有适当的验证机会，很难支持或反对纤维束成像流程的输出。此外，对可重复性研究不断增长的需求，要求有方法和指导方针来实现迄今为止已证明的更好的可重复性。

验证工作需要一个“黄金标准”，但建立这样的黄金标准是一项复杂的任务，可能有多种途径。一种方法是用dMRI和其他完善但更具侵入性的方法检查相同的大脑组织样本。在这种情况下，侵入性方法的结果被视为黄金标准。这种侵入性验证工作显然存在伦理限制、安全问题和实践挑战，因此需要另一种方法：设计和组装无生命的测试对象（也称为模型）。鉴于这些模型的细节可以由实验者调整，并且事先以高精度已知，它们不仅可以被视为黄金标准，甚至可以被视为基本事实。

组装这样的模型具有挑战性，它们通常要么缺乏体内组织的复杂性，要么其微观结构细节在制造过程中难以控制，或者两者兼而有之。例如，即使在大脑白质区域，传统上认为轴突“平行”运行并具有恒定的横截面积，但证据表明并非如此。Andersson等人（2020）的研究表明，单个轴突彼此之间存在相当大的角度，具有独特的扭曲路径，并且它们的横截面积沿其长度变化。这些微观结构细节很难用均匀的直线电缆或空心管来模拟WM的模型来捕捉。其他方法可以产生更逼真的微观结构细节，但由此产生的组装模型的事先了解较少。

在这里，我们证明了高分辨率3D打印技术双光子聚合（2PP）可以同时克服制造模型中的这些缺点。在Nanoscribe增材制造技术的帮助下，已经为构建3D仿生支架设定了新的标准。2PP的多功能性使其能够以前所未有的精度和复杂性创建对象，同时提供高度的设计自由度。

2PP增材制造是一种强大的工具，已成为微米和纳米级制造的先进方法，具有广泛的应用。2PP利用双光子吸收的非线性光学效应，能够制造具有亚微米区域特征的物体。然而，令人印象深刻的空间分辨率是以牺牲较大物体较长的制造时间为代价的。因此，制造结构的整体尺寸通常在每个维度上不超过几百微米。近期在硬件方面的进步与放大策略相结合，可以大大提高吞吐量，从而达到中观和宏观尺度，同时仍提供高分辨率的特征。

在目前的工作中，我们优化并利用了生产放大的2PP打印3D模型的方法，这些模型具有足够的尺寸，可以在7T人体MRI扫描仪中进行实验。作为原理验证，我们使用基于可调谐飞秒NIR激光器 (80 MHz, 70 fs; MaiTai eHP DeepSee, Spectra-Physics) 和显微镜物镜 (Super-Achromat 10x/0.4, Olympus) 的2PP装置设计、打印并验证了两个具有不同直通道排列的模型，一个模仿平行的纤维排列，另一个模仿交叉的轴突。除了相对较大的结构尺寸外，开发的模型还提供了具有前所未有纵横比的高密度模拟轴突的微通道。

提出的验证工作包括确定打印材料的MRI兼容性、检查伪影以及通过纤维束成像揭示实际纤维方向的测试。在更复杂的模型中进行类似的工作，这些模型更符合体内纤维的实际微观结构细节，如曲率或密度或直径的变化，留待以后的工作。在优化3D打印制造过程并测试所生产的结构后，我们提供了实验证据，证明我们的3D打印模型可用于MRI数据和广泛使用的图像处理流程。

相关文献及图片出处

https://doi.org/10.1002/admt.202300176

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