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PUPSIT法规要求下自动化除菌过滤新选择

发布：Cytiva（思拓凡）

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随着生物制药工艺和技术的发展，相应法规要求也愈发严格。除菌过滤作为灌装/分装前关键步骤，也逐渐受到大家的重视。

除菌过滤不再仅仅需要考虑过滤器本身的性能，许多国家和地区对于滤器的使用前完整性测试 (Pre-Use and Post-Sterilization Integrity Test, PUPSIT) ，使用后完整性测试以及和灌装/分装设备连接都提出了相应要求。国家食品药品监督管理总局在2018年发布的《除菌过滤技术及应用指南》中为除菌过滤工艺，设备的设计以及验证提供了详尽的参考。根据当下实际需求，推出对应除菌过滤解决方案，轻松解决除菌过滤面临的各种问题。

图1：除菌过滤硬件解决方案（示意图）

整体化流路设计，灭菌无忧

除菌过滤解决方案采用一次性整体流路套件，整合除菌过滤器和管道以及传感器，所有过流部件均提供辐照证明文件。

相较于使用软管组装或采用不锈钢管路进行除菌过滤，一次性方案无需使用前进行SIP，减少了硬件和公用工程的投入，同时也避免了验证的麻烦。

滤芯选择不再局限于可湿热灭菌的类型，无需担心灭菌后滤芯可能引起的破损，变形等风险。

定制化团队一对一贴心服务，贴合实际工艺

由于除菌过滤工艺往往靠近原液/制剂末端工艺，此时物料损失也是大家最关心的问题。除菌过滤硬件由定制工程部门专业工程师一对一与使用人员交流，结合具体工艺需求设计满足生产需求的耗材及硬件。

无论是需要冗余过滤，亦或增加额外的传感器监测工艺过程，均可按照需求定制相应耗材及硬件，力求在符合工艺要求的前提下，实现物料回收的最大化，减少该步工艺造成的物料损失。

同时还可以提供与隔离器连接的方案。无论是通过传输口还是Beta袋连接至隔离器，均可以提供对应接口方案，与目前市面上主流灌装机均可实现方便快捷的无菌连接，从而减少使用者在硬件选择上的成本。

图2：除菌过滤耗材设计示例

整合完整性测试仪和泵在线测试更轻松

PUPSIT这一概念在1998年欧盟《GMP：人用和兽用医药产品指南》附件1（无菌药品的制造）中提出，目的在于保护用药人员的安全，这也被认为是污染控制策略 (Contamination Control Strategy, CCS) 的一部分。目前欧盟已经要求除菌过滤器的完整性要在使用前进行验证。尽管2022年对于附件1的更新中也提出在工艺限制情况下无法采取使用前灭菌后完整性测试的，可以采用风险评估的方式实现合规。然而这种方式需要深入了解工艺知识并控制灭菌工艺，供应链，实际执行起来困难远比采取使用前灭菌后完整性测试大得多。当下法规环境也在不断变化，无论是出于后期产品出海的目的还是为了更好地控制产品质量，又或者为今后国内法规可能的变化提前布局，使用前灭菌后完整性测试都应当提前纳入工艺设计环节当中，减少后续工艺风险。

相较于使用后完整性测试，PUPSIT需要考虑润湿方式，完整性测试气体无菌性，使用后流路内残留液体对产品的稀释等问题。

除菌过滤解决方案切实考虑到使用者需求，设计单独的润湿液体收集袋，气体过滤器，解决PUPSIT过程中面临的挑战。

整合完整性测试仪和泵，在一台设备上实现润湿、完整性测试和过滤功能，进一步减少硬件成本，轻松实现在线PUPSIT。

整合多个传感器，实时监控工艺过程

除菌过滤作为末端工艺的一部分，工艺过程是需要高度关注的。《除菌过滤技术及应用指南》中也明确提及除菌过滤应在规定的工艺控制参数范围内进行，为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进行控制和记录。其中压力等参数应当作为关键工艺参数被监控以确保工艺的稳定。传统手动操作模式往往缺乏相关传感器，只能由操作人员凭借经验进行控制。

除菌过滤方案整合了多种传感器，包括一次性压力传感器、液位传感器等。

通过这些传感器，可以简单明了地监控所有工艺过程并记录，也可以实时上传数据至MES等平台。

同时可以设置相关参数报警，例如液位传感器可以检测气体滤器下方液位，润湿步骤一旦超过传感器位置可以及时报警，使用者可以发现并处理相应问题，防止液体打湿气体滤器，影响滤器除菌效果。

硬件软件相结合，操作过程更智能

除菌过滤方案依托于全自动化的阀门，传感器以及自控平台，实现整个除菌过滤步骤的完全自动化。

使用者只需要将耗材安装至设备上，调用用对应方法，即可实现生产过程。相较于人工操作，更加省时省力。

步骤之间切换完全由系统控制泵，阀门和完整性测试仪实现，整个过程1-2个人即可实现，不依赖操作人员生产经验。

生产过程以及测试结果均可形成电子化记录保存于设备中方便后期审计追踪。

软件同时满足法规对于权限和电子签名的要求，规避合规风险。