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完整性检测常见问题汇总

发布：Cytiva（思拓凡）

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完整性检测的目的

产品质量确认

一支滤器从生产到放行检测到终端客户进行使用，会历经运输及储存等多个操作步骤，可能会对滤器的完整性造成不良影响。因此完整性测试对于滤器的确认非常重要：

确保滤器未被损坏及正确安装；

确保滤器的截留精度、验证与制造商一致的除菌性能；

进行完整性检测也是各国法规和审计的要求。

图1：滤器从工厂生产与放行检测到客户终端使用的常见流程

产品工艺无菌保障及法规要求

除菌过滤是无菌药品生产中法规认可的灭菌方式之一。确认工艺中除菌过滤器的完整性是无菌药品生产确认和放行的一个关键控制点。不同地区法规对于测试完整性的具体要求有所差异，差异主要在于对使用前检测的要求，但使用后的完整性检测是全球统一的做法。

完整性检测方法及原理

滤器的完整性检测分为破坏性检测和非破坏性检测两种。

图2：完整性检测方法分类

破坏性检测：

是指直接进行细菌挑战，使用至少达到10⁷CFU/cm²过滤面积浓度的缺陷假单胞菌 (P. diminuta) 进行挑战，确认待检过滤器是否可以产生无菌滤出液。

图3：破坏性检测方法示意图

非破坏性检测：

通常是使用完整性测试仪器，与待测滤器相连接，通过前进流，泡点，水侵入等方法来进行的检测。非破坏性检测方法示意图见图4。

图4：非破坏性检测方法示意图

根据不同种类的滤器，可以进行不同方法的完整性检测：

图5：滤器种类与检测方法对照表

泡点检测原理：

充分润湿的滤膜，需要足够大的气体压力克服表面张力，使液体被挤出微孔。该压力定义为泡点压力 “Bubble Point Pressure”。充分润湿的滤膜，泡点压力和膜孔径成反比；意味着越小的孔径，对应越高的泡点。泡点值不受滤膜面积影响；

前进流检测原理：

将过滤器充分润湿，通入低于泡点压力的气体，在滤出端会有一个小的气体流量；流量产生的原因，在于气体透过滤膜发生“扩散”，滤膜面积越大，前进流值越大；

水侵入检测原理：

在低压下，疏水性过滤膜会阻止水的通过。在低于水突破（水被压通过）压力下，少量但是可以测量的水的流量会发生，即检测的是水的蒸发流量；

检测方法的选择：

由于疑似泡点区的存在，通常在小面积滤器上，常见选择泡点法进行检测，大面积滤器上，通常选择前进流法检测。

对于0.1 um及更高精度滤器，为避免滤器损坏，因此会选择前进流法检测。

图6：疑似泡点区域的产生

图7：大面积滤芯与小面积膜片的压差-流速曲线

完整性检测常见问题及案例分享

在进行滤器完整性检测时，一旦出现测试失败，是否意味着滤器的完整性真的不合格？以及我们将如何执行下一步的工作流程呢？我们从《PDA Technical Report》 TR26中能找到答案：

首先我们进行系统检查和参数检查两部分。

系统检查：

需要确认检测设备的连接，是否已进行校准，系统是否有泄露，滤芯是否被正确安装，测试环境温度是否在要求范围。

完整性检测过程中：

避免干扰（如人流，空调设备等）

环境温度符合要求

? 泡点、前进流检测要求温度为20±5 ℃

? 水侵入检测温度为20±2 ℃

? 检测过程中环境温度变化不超过±1 ℃

参数检查：

需要确认是否选择了正确的完整性检测方法，是否使用了正确的检测参数，是否使用了正确的润湿溶液和润湿程序。

在确认系统检查及参数检查无误之后，重新润湿滤芯并且重新进行完整性检测。

图8：完整性检测分析决策树-系统检查与参数检查

如果此时，完整性检测通过，则记录滤器完整。如果失败，我们可以通过增加冲洗体积/时间、增加冲洗压力、增加背压的方式（润湿阶段1）来进一步润湿滤器。

对于的过滤器，不同规格的滤器的推荐冲洗流速见下表（以水作为冲洗流体）。冲洗时间通常可在30 min~60 min。增加背压至约20 psi。

图9：滤器冲洗推荐表

需要注意的是，增加背压不是指增加反向压力。而是指在正向冲洗过程中出口端也维持一定的压力，可以通过使用阀门、较小的管道尺寸等方式实现。如图10，P1＞P2，同时P2可高达20 psi。冲洗过程中使用背压有助于排除气泡陷阱，去除截留在膜褶中的空气。

图10：增加背压装置示意图

空气滤器和其他液体滤器的不同之处在于空气滤器的疏水性。如果使用水侵入法进行检测，一个关键影响就是滤膜是否干燥，如有润湿发生会改变滤膜疏水性，最终会影响检测结果。可使用烘干的方式来排除润湿的影响，对于 PTFE材质滤器推荐的干燥参数是96 ℃烘干16小时或根据不同规格的滤器进行吹干。如使用前进流和泡点则不受该因素影响。