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Biacore在核药研究领域最新进展
发布：Cytiva（思拓凡）浏览次数：37放射性药物（或称“核药”）是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，通常由放射性同位素搭配专门定位于特定器官及组织的分子试剂组成。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异地洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的强有力手段。
至今为止，各类药物在早期研发及申报过程中均会大量使用Biacore来完成相关研究，包括但不限于抗体药物、小分子药物、多肽类药物、ADC药物、放射性药物等，其中超过85%的已上市抗体药物均采用Biacore来完成分子间相互作用的检测，因此Biacore早已成为了生物医药领域中分子间相互作用检测的金标准。本期就由小编带领大家一起来看看Biacore在放射性药物领域中的最新研究进展。
大分子类核药应用实例
2024年，乌普萨拉大学发表题为《Non-invasive PET imaging of liver fibrogenesis using a RESCA-conjugated Affibody molecule》的文章，开发一种高灵敏度、非入侵性的肝纤维化评估方法。
血小板衍生生长因子受体β (PDGFRβ) 是周细胞的生物标志物，在肝纤维化的背景下，激活的肝星状细胞 (aHSC) 在细胞外基质 (ECM) 的沉积中起着至关重要的作用，且已有研究表明大分子示踪剂Z09591对该标志物具有高亲和力。除此之外：
18F标记过程可以在温和的条件下快速一步完成；
其正电子能量较低，可提高空间分辨率；
具备较长的物理半衰期（110分钟）有利于生产，便于运输，具有操作优势和临床适应性。
考虑到以上特征，作者假设[18F]AlF-RESCA-Z09591（图1）可以作为PET示踪剂成像组织中纤维化程度的改变。
图1：[18F]AlF-RESCA-Z09591分子结构示意图
为了验证作者的假设，第一步就是体外实验检测分子水平上Z09591与PDGFRβ是否具有相互作用，亲和力如何。因此作者选用Biacore将rhPDGFRβ、rMPDGFRβ、rhPDGFRα作为配体固定在传感芯片上，RESCA-Z09591作为流分析物，测得RESCA-Z09591与rhPDGFRβ的亲和力为0.33±0.03 nM（图2A），rMPDGFRβ为2.4±0.5 nM（图2B）。而在测试浓度高达3 mM时依然未观察到与rhPDGFRα的相互作用（图2C）。结果表明Z09591与PDGFRβ具有强亲和力，且特异型良好。
图2：Biacore测定rhPDGFRβ、rMPDGFRβ、rhPDGFRα与RESCA-Z09591的亲和力/动力学
随后作者在四氯化碳诱导的纤维化肝小鼠模型中进行的体内评估显示，该放射性示踪剂对纤维化肝细胞具有高亲和力和特异性，在恢复过程中摄取减少。均与Biacore检测结果一致。因此本文章研究表明[18F]AlF-RESCA-Z09591可准确检测PDGFRβ，为纤维化细胞提供无侵入性评估，对早期纤维化精准诊断和抗纤维化药物的开发均具有重要意义。
多肽类核药应用实例
2024年，约翰霍普金斯大学医学院发表了题为《CD38-Specific Gallium-68 Labeled Peptide Radiotracer Enables Pharmacodynamic Monitoring in Multiple Myeloma with PET》的文章，旨在找到一种更低分子量的肽类显像剂用于监测多发性骨髓瘤 (MM) ，以便于降低其半衰期。本文作者就结合CD38在MM中均匀且高密度表达的特征以及最近才被报道的高亲和肽疗法设计了更低分子量的显像剂（图3A）。
为了测试这些肽在体内成像中的适用性，作者选择了一个具有高亲水性的肽和一个游离胺进行进一步的功能化合成了AJ206，并使用聚乙二醇 (PEG) 连接来提高溶解度。首先，作者就选择了Biacore对重组蛋白hCD38和mCD38与AJ206的相互作用进行鉴定。发现AJ206对hCD38表现出高亲和力，KD为19.1×10?9 M，但不与mCD38结合（图3B），结果表明该示踪剂具备良好特异性的同时还具备高亲和力。
图3：AJ206的结构及体外实验鉴定结果
随后作者也进行了一系列的体内和临床试验，证明该显影剂可以提供高对比度的CD38特异性图像，并且在治疗期间具有监测CD38药理学的潜力。这种能力对推进CD38药物开发具有重要意义，并指导在MM和其他涉及CD38的疾病中使用已批准的新疗法。
同年，德国的核药研究者们发表了题为《Preclinical Characterization of DPI-4452: A 68Ga/177Lu Theranostic Ligand for Carbonic Anhydrase IX》的文章，第一次报道了DPI-4452的临床前生物分布和药理学概念验证情况。
CAIX过表达与肿瘤进展、不良预后和转移发生有关，并且其在健康组织中表达受限，因此CAIX是一个很有前景的诊断和治疗靶点。DPI-4452是一种靶向CAIX的拟肽，携带DOTA笼，允许与放射性核素如68Ga或177Lu螯合用于治疗目的。但由于此前无人报道CAIX的肿瘤特异性表达和DPI-4452在概念验证研究中的临床前特征，包括安全性、生物分布、药代动力学和抗肿瘤功效，因为作者开展了相关研究。
首先，作者就选用了Biacore来探究DPI-4452对CAIX的选择和特异性。检测结果发现无论是否螯合镥 (LU) 或镓 (Ga) 离子，DPI-4452都显示出对hCAIX的高亲和力，KD分别为0.16-0.25 nM，半衰期为99-123 min（表1），其中亲和力最强，半衰期最长的为[natLu]Lu-DPI-4452。通过Biacore进一步实验发现 [natLu]Lu-DPI-4452不结合其他细胞外CA蛋白（表2）。此外，还用Biacore验证了DPI-4452与55个靶点的体外脱靶受体组均没有相互作用。以上结果均说明DPI-4452对CAIX具有高度选择性和特异性。
表1：DPU-4452与hCAIX亲和力/动力学检测结果
表2：[natLu]Lu-DPI-4452与hCAIV、hCAXII、hCAXIV亲和力/动力学检测结果
随后作者进行了动物体内实验，发现[68Ga]Ga-DPI-4452和[177Lu]Lu-DPI-4452定位于肿瘤且小鼠耐受性良好。[177Lu]Lu-DPI-4452在2种异种移植小鼠模型中表现出较强的肿瘤生长抑制作用。因此结果表明，这两种药物可能为治疗结肠癌、直肠癌、肾细胞癌和胰腺癌等表达CAIX的肿瘤患者提供一种治疗方法。
共价小分子核药应用实例
2024年，北京大学刘志博团队在Nature杂志在线发表了题为《Covalent Targeted Radioligands Potentiate Radionuclide Therapy》的研究论文，报道了该团队在核药物设计领域的颠覆性技术及优异的临床研究数据，有望改写相关疾病的临床诊疗指南。该文章中不仅使用Biacore 独有的单循环动力学检测了多个FAPIs与FAP的超高亲和力，还使用了Amersham Typhoon进行了多次放射自显影的检测。
更多Biacore新应用期待大家与小编一起慢慢发掘！
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参考文献
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