【名家案例】对映选择性手性中间体高效稳定全连续合成

作者探索了随后环氧化的各种策略：

2.1 间歇条件筛选

表1. 环氧化釜式研究

• 过氧化氢作为氧化剂导致所需的手性醇（5a）过氧化为相应的酮6a，（entry 1）；

• 二甲基二环氧乙烷（DMDO），由丙酮和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在缓冲水溶液中显示出高转化率和选择性（entry 2），但涉及与甲苯的混溶性问题；

• 为了避免可能影响流动反应性的溶解度问题，作者评估了有机过酸。市售的过氧乙酸（PAA）溶液显示出高选择性，但转化率低（entry 3和4）。

• Kappe团队最终选择了间氯苯甲酸（mCPBA）作为环氧化剂。在4.0当量的mCPBA存在下，实现了出色的转化和选择性环氧化，使其成为进一步开发的首选氧化剂（entry 5?7）。

2.2 连续流研究

作者使用简单的盘管反应器将mCPBA选择性环氧化转移到连续流中，确保在85°C下停留时间～10 min内转化率为≥90%（详见表S2）。实现不对称烯丙基硼化和环氧化连续合成，获得高效、稳定的手性化合物。

表2. 连续流研究结果

经过逐步优化，结果显示：

• 将PS-TRIP催化的苯甲醛（2a）的不对称烯丙基硼化反应和随后的环氧化在伸缩流序列中相结合，以获得环氧醇(5a)；

• 在填充床反应器的下游，mCPBA进料起着双重作用；

• 除了作为环氧化剂外，它还淬灭任何未反应的烯丙基频哪醇酯，从而防止在未完成烯丙基硼化的情况下发生外消旋背景反应；

• 在反应器的出口，作者将反应器的出口引导到搅拌后的 Na2S2O5 溶液中以安全地淬灭任何多余的氧化剂；

• 所得的产物不需要任何色谱纯化，只需要简单的酸/碱萃取就可以获得足够纯度的手性化合物。

在最优条件下，作者进行了7个小时的稳定运行，并且根据每小时的反应液样品采集和分析作者发现转化率或对映选择性没有降低。

2.3 全连续合成的反应底物拓展

在上述研究的基础上，作者进行了底物拓展研究。

图5. 全连续合成的反应底物拓展

• 作者尝试分别使用4-氟苯甲醛和2-噻吩甲醛作为底物的全连续合成依折麦布和度洛西汀的潜在前体;

•  在与合成3a相同的条件下，醛2b在连续稳定3小时运行，分别以90%产率和92%ee获得环氧醇5b，以及99%产率和66%ee的烯烃4c。

为了说明环氧化物 5 在合成 1-芳基-1,3-二醇 1 中的适用性，作者还在酸性介质中对环氧化物 5a 进行了开环，从而高产率的获得了二醇 1的前体三醇 7a（图6）。

图6. 作者还在酸性介质中对环氧化物 5a 进行了开环