从实验室到手术室：探索丙泊酚连续合成之旅

传统工艺路线

路线（a）：最初的丙泊酚合成工艺是在高温高压、Lewis酸条件下，通过苯酚与丙烯或异丙醇进行F-C烷基化反应，这导致了大量杂质的产生。

路线（b）：为了解决杂质问题，研究人员通过改变初始原料和反应条件，成功获得了更高纯度的丙泊酚。然而，这个过程在每个步骤中都需要进行酸碱中和，这给工业生产中带来很多弊端。

连续流合成

为了解决传统工艺路线多次酸碱中和的问题，作者采用了甲苯/水混合物（方案1b），通过消除酸-碱中和过程，从而简化了分离和纯化步骤。

在丙泊酚的合成研究中，作者以4-羟基苯甲酸为起始物，通过Friedel–Crafts烷基化反应引入两个异丙基取代基。

要实现该反应的连续化：

• 首先解决初始溶剂混合物的溶解度问题；

• 设计了一种双进料（QA和QB）的PFA连续反应器；

• 经过预热和流速的优化，作者成功地以较高的产率（84%）得到了产品；

• 在扩大反应规模后，产品的纯度和产率均得到了保证。

在优化4-羟基苯甲酸到化合物2的双烷基化条件后，便开始研究第二步脱羧反应。

作者进行重新设计以适应连续体系，将无机碱切换成有机碱，常见的如TEA、DIPEA和TMEDA，并于不同溶剂体系中进行研究（表2）。

表2 化合物2连续流动脱羧成丙泊酚^a

^a 在加热至T = 150°C的Vapourtec R4和R2S设备中执行，设备配备有一个铜反应器（内径= 1 mm，反应器容积 = 10 mL，Q = 56 μL·min^?1，t^R = 3 h）。^b 使用MeNO₂作为内部标准的核磁共振产率。^c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中为0.5M。^d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中为0.5M。^e 在DMF中为0.5M。^f 在2-乙氧基乙醇中为0.5M。^g 在2-丁氧基乙醇中为0.5M，以流速Q = 334 μL·min^?1在200°C下执行，t^R = 0.5 h。