美国斯坦福大学医学院Daniel Bernstein团队于2021年11月在心血管领域顶级期刊Circulation发表了题为“Altered Cardiac Energetics and Mitochondrial Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy”的研究论文。 

摘要：

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，其特征是心肌肥厚，导致心脏功能障碍。HCM患者心肌能量需求增加，但线粒体功能受损导致能量供应不足，这可能是HCM患者心脏功能障碍的原因之一。此外，HCM患者的脂肪酸代谢失调、酰基肉碱减少和游离脂肪酸积累，伴随这些代谢紊乱，电子显微镜显示严重受损的线粒体比例增加，嵴密度降低等线粒体异常，且与活性氧水平升高和抗氧化防御能力降低相关。研究揭示了代谢信号紊乱和线粒体功能障碍是HCM患者的共同致病机制，突出了通过改善代谢功能和减少线粒体损伤来减轻临床疾病的潜在新药物靶点。

实验结果：

1、HCM与线粒体超微结构和功能受损有关

线粒体TEM(透射电镜)结果显示HCM线粒体超微结构破坏，其中纤维间线粒体的子集肿胀，嵴密度紊乱且降低(图1.A)。嵴密度定量证实嵴严重受损的线粒体百分比显著增加(图1.B-D)。使用电子断层扫描重建3D模型，以更高的分辨率评估线粒体形态，发现同一样本中各个线粒体之间的嵴密度有很大差异(图1.E)，这与异质性线粒体损伤相符。重要的是，这些形态学变化与调节线粒体膜、呼吸链复合体组装和嵴形成的关键基因的下调相关(图1.F)。结果表明，HCM可能与显著的线粒体超微结构重塑相关，其特征是嵴密度降低，但没有显著激活分裂/融合和生物发生过程。

2、HCM的线粒体呼吸功能

为确定HCM线粒体形态异常是否导致线粒体功能障碍从而促进HCM发病，研究者通过奥地利Oroboros O2k多维度能量代谢分析系统仪测定其线粒体呼吸功能，结果显示HCM线粒体ATP产量以及线粒体各个复合体功能降低(图2)。

结论：

研究结果表明，HCM心脏能量需求增加，但线粒体功能障碍导致的能量供应减少导致了能量剥夺，表现为呼吸链复合体活性降低，线粒体膜电位降低，以及线粒体DNA损伤。这些发现对于理解HCM患者心脏功能障碍机制具有重要意义，并为治疗HCM提供了新的思路。