【文献速递】通过鼻腔内递送近红外和磁响应纳米球快速产生抗抑郁样和认知增强效果

抑郁症和认知缺陷已经成为许多精神疾病（如抑郁症、痴呆、双相情感障碍和精神分裂症）导致残疾的主要原因。这些疾病影响了数亿患者，严重损害了他们的日常生活质量和心理健康，甚至在某些情况下导致死亡和自杀。

抑郁症和认知缺陷通常与单胺类神经递质通路失调有关。尽管一线临床药物在控制这些疾病方面有效，但它们面临诸多挑战，包括起效慢、疗效有限、副作用、停药后症状反弹和药物依赖等，这些问题导致患者依从性差。此外，药物通过肠道屏障和血脑屏（BBB）的效率低下，使药物开发变得困难。当前研究重点是神经保护疗法，其副作用或不良反应较少。抗炎和抗氧化作用可以上调脑源性神经营养因子（BDNF），这对大多数抑郁症和认知缺陷患者有效，但对严重病例疗效有限。

研究者发现，与直接产生快感的多巴胺受体激动剂和多巴胺转运蛋白拮抗剂不同，通过调节受体敏感性来平衡突触神经递质水平的方法可以改善患者情绪，治疗焦虑、抑郁、认知缺陷和药物成瘾。然而，长期研究表明，某些药物如氯胺酮、安非他明、吗啡和可卡因具有成瘾性和不安全性。在实际应用中，多巴胺D2受体拮抗剂对药物成瘾有一定效果，常与抗抑郁药联合使用。先前研究表明，D2受体影响多巴胺的储存和更新，但受体上调效果起效慢且仅对年轻患者有效，因突触可塑性有限，不适用于临床治疗。此外，血脑屏障阻碍了外周D2受体拮抗剂（如多潘立酮和甲氧氯普胺）进入大脑。因此，许多研究转向修改药物以迅速影响突触结构并易于通过血脑屏障，如致幻剂和成瘾性药物，旨在实现安全性和疗效的平衡。

铁作为酪氨酸羟化酶和多巴胺受体D2的重要组成部分，与焦虑、抑郁和认知缺陷等症状密切相关。研究表明，某些非贫血个体通过长期补铁可以改善认知功能，铁缺乏的患者认知能力较差，表明脑铁水平与认知缺陷相关。目前，临床铁补充主要通过口服或注射，但铁难以穿过血脑屏障，使得补充脑铁几乎不可能而不干扰血清铁循环。此外，传统铁补充剂起效慢。因此，需要开发一种安全有效的脑铁补充剂，使患者能够自行服用。

基于上述考虑，研究者从中世纪贵族常用的鼻烟壶中获得灵感，开发了一种新的光学和磁响应鼻腔药物递送系统，称为CFs@DP。该系统由碳化MIL-100（Fe）框架（CFs）和多潘立酮（DP）组成，具有五大优点：便捷的药物递送：CFs@DP可以自我封装多巴胺并与嗅觉多巴胺通路中的受体结合，通过嗅觉神经进入大脑，避免胃肠道不良反应。主动靶向能力：CFs@DP在磁场的帮助下可以进入大脑的病变区域。生物安全性：DP对D2受体的阻断作用有助于减少铁对神经元的氧化毒性，DP不会逆向穿过BBB，避免全身副作用。可控释放能力：在近红外（NIR）照射和儿茶酚胺诱导的络合刺激下，CFs@DP可以分解释放铁离子和DP。突触重塑能力：CFs@DP通过多巴胺受体上调实现治疗效果，降低成瘾、依赖等副作用风险。

在体内实验中，D1-D2异二聚体和D1R下游信号通路在抗抑郁样和认知增强效果的机制中起主要作用。在治疗阶段，DP与突触前/突触后膜上的D2受体结合，促进多巴胺的储存、更新和释放，激活AC/cAMP/CREB信号通路，上调BDNF产生抗抑郁样效果。停药后，激活的PLC/IP3/Ca²⁺/CaMKII信号通路上调CaMKII/CREB/BDNF，通过调节突触可塑性和上调BDNF产生抗抑郁样和认知增强效果。CFs@DP能够快速改变多巴胺受体和突触结构密度，而不会直接产生强烈快感，从而为治疗药物成瘾开辟了新的可能性。

总之，这项研究开发了一种通过鼻腔递送药物的新方法，可以更快、更有效地治疗抑郁症和认知障碍，同时副作用少，不易上瘾，有望为患者带来更好的治疗体验。