【文献速递】细胞外囊泡-circEHD2通过激活癌症相关成纤维细胞促进肾细胞癌的发展

肾细胞癌（RCC）是全球最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，占美国新诊断癌症病例的4%以上。其中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的类型，约占RCC的75%。尽管早期ccRCC可以通过手术治愈，但约30-50%的病例最终会发展为致命的异时性远处转移。因此，深入研究RCC发生和发展的分子特征是非常必要的。

环状RNA（circRNA）不同于线性RNA，具有独特的共价闭合环结构，赋予其在生物过程中独特的调控功能。尽管最初被视为“剪接错误”或转录副产品，但已有研究识别出超过16000种显著的环状RNA，这些RNA在多个肿瘤样本中具有高保守性和稳定性，使其成为有前途的生物标志物。

在癌症进展中，circRNA发挥着重要的致癌或抗癌作用。例如，circRNA-cRAPGEF5通过海绵吸附miR-27a-3p在RCC中发挥抗癌作用，而CircMET通过与CDKN2A mRNA和miR-1197相互作用促进RCC的增殖。此外，CircPOLR2A通过与UBE3C和PEBP1蛋白结合，加速了ccRCC细胞的侵袭和血管生成，进而通过调控ERK信号通路促进ccRCC的发展。癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤基质中的主要细胞类型，在促进癌症的进展和转移方面起着关键作用。CAFs主要起源于组织驻留的成纤维细胞，表现出高异质性，并表达特定的标志物，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。此外，CAFs通过表达IL-6、IL-8、TGF-β和胶原蛋白等促炎基因调控炎症微环境。

细胞外囊泡（EVs）是由各种类型细胞释放的含有脂质、蛋白质和核酸（包括circRNA）的颗粒。研究证实，癌细胞来源的EVs可作为信使，通过传递生物活性分子到远处器官，诱导实质信号响应并重塑转移部位的微环境。例如，非小细胞肺癌来源的EVs可将LINC00482传递到小胶质细胞，从而促进小胶质细胞的M2极化并促进脑转移。此外，结直肠癌来源的EVs中的Tgf-β1可以增强肝脏前转移免疫抑制性生态位的形成并促进早期肝转移。尽管如此，EVs-circRNAs在RCC转移中的潜在机制仍不清楚。

在此研究中，研究人员鉴定出一种新的环状RNA，称为circEHD2（circbase ID：hsa_circ_0003146），它在ccRCC组织中显著上调，并与ccRCC患者的预后不良相关。circEHD2通过circEHD2/YWHAH/YAP/SOX9通路增强了RCC的生长，而EVs-circEHD2通过将成纤维细胞转化为CAFs促进了RCC的转移。综上所述，该研究表明，EVs-circEHD2在RCC的进展中起着关键作用，表明EVs-circEHD2可能成为RCC的潜在治疗靶点。