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红外光谱仪实现药品多晶型研究

发布：广州淘仪科技有限公司

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药物多晶型的概念

用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象或称同质异晶现象。通常，难溶性药物易存在多晶型现象。固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同在，体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。

研究药物多晶型的重要性

药物晶型研究的重要性可以从技术、专利和监管三个层面体现出来。在技术层面，晶型是决定药品质量，确保疗效和安全性，实现商业化生产的重要保障，药物的不同晶型可能在溶解度及稳定性等方面存在较大差异，这会影响到药物的溶出、生物利用度甚至安全性，所以全面研究药物的多晶型及其转化关系，对药物的开发具有重要意义。在专利层面，晶型专利构成了新药知识产权护城河中的关键环节，是原研保护和仿制突破的主战场。在监管层面，国内外药监机构均对晶型研究制定了明确的指导原则，透彻地理解这些要求，对于推动药品成功上市是必不可少的。

影响晶型物质状态的稳定性的因素

自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化（如：温度、湿度、光照、压力等）而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态，称为转晶现象。根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件，考察晶型物质状态对高温、高湿、光照条件的稳定性；采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性，观察晶型物质状态是否发生转晶现象。

药品晶型质量控制方法

不同药物的不同晶型物质状态对分析方法的特异性可以相同或不同，方法包含绝对法和相对方法，可选择有效的质量控制方法。

1定性方法

1.1绝对鉴别方法：可独立完成晶型物质状态鉴别的方法。方法仅适用于晶型原料药。

方法：单晶X射线衍射法（SXRD）属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成（化合物、结晶水或溶剂）、晶胞参数（a,b,c,α,β,γ,V）、分子对称性（晶系，空间群）、分子键合方式（氢键、盐键、配位键）、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。方法适用于晶态晶型物质的鉴别。

1.2相对鉴别方法：利用相对晶型鉴别方法原料药。确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对。方法仅适用于晶型原料药。

方法1：粉末X射线衍射法（PXRD），晶态物质粉末X射线图谱呈锐峰，无定型态物质粉末X射线图谱呈弥散峰。晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置（d或2θ）、强度（相对或绝对）、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别，缺点是样品需要进行预处理，研磨、压片等可能造成的转晶现象；

方法2：红外光谱法（IR），利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化，引起指定波长在一定波数范围的红外光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何等参量变化差异实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于分子作用力变化的药物晶型物质状态的鉴别，对晶型物质状态鉴别推荐采用衰减全反射法（ATR），样品不需要进行预处理，研磨、压片等可能造成的转晶现象；

方法3：拉曼光谱法（Raman）

利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化，引起指定波长在一定波数范围的拉曼光谱吸收散射峰的数量、位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化差异实现对晶型物质状态的鉴别。拉曼光谱法用于晶型鉴别时，由于一般不需制样，可减少或避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。波数低至太赫兹光区的特征光谱也可提供用于多晶型研究和晶型鉴别重要信息。

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