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       氟是迄今为止所有元素中电负性Z强的元素。氟原子具有很强的生理活性，含氟化合物都具有独特的物理化学特性，广泛应用于医药、农药、兽药、染料、新材料等领域。

       含氟化合物及中间体是精细化工产品的重要组成部分，是当前工业生产中增长Z为迅速，附加值Z高的细分领域。含氟中间体是国内外ZD开发的三药（医药、农药、兽药）与新材料重大科技及产业化工程的关键，是我国化工发展的战略ZD之一。

       发达国家在高端氟精细品、利用氟单体开发下游产品等方面继续保持优势地位。在新创制的农药中，含氟芳环，含氟杂环化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占优势，是现代农药的开发方向。

       在含氟医YF面，含氟基团的引入已成为新药设计的重要手段。2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物。含氟精细化工产业是我国氟化工行业中增长Z快、附加值Z高的细分领域。

       用氟气 (F₂) 直接氟化是Z经济，ZGX的氟化工艺，但是直接氟化存在诸多难题：

• 放热剧烈，通常需要在低温（-20~0℃）下进行

• 氟气与原料之间气液传质困难

• 直接氟化往往选择性差，易生成多氟化副产

• 放大效应明显，项目开发周期长，研发投入高

• 对设备严重腐蚀

• 安全和环保问题

“ZG氟化工行业十三五发展规划”：结合微反应器技术来进入下一个产业革命和升级的新时代

       微反应器作为新兴工艺技术，其具备的传质传热效率高，返混几率小以及能更好的控制反应温度和停留时间等优点，在复杂氧化、特种氟化等剧烈反应方面具备传统反应器不具备的优势。

       康宁微通道反应器采用模块化结构：独特“三明治”多层结构设计 集“混合/反应”和“换热”于一体，jing准控制流体流动分布，极大地提升了单位物料的反应换热面积 （1000倍）。ZL的“心型”通道结构设计，高度强化非均相混合系列，提高混合/传质效率 （100 倍)。

       康宁以客户需求为导向，提供从入门教学 、工艺研发到工业化生产全周期解决方案。

       今天就随着小编来看看氟化反应在微通道反应器中的应用。

案例一、1,3-二羰基化合物连续直接氟化

       转化C-H到C-F键，是一个强放热反应（-430.5kJ/mol)，传统间歇釜需要控制低温（-20 – 0℃，难于放大中试或生产。利用康宁碳化硅反应器实现转化，反应温度为（5-20℃），实现1,3-二羰基化合物连续直接氟化，发挥了AFRGX换热和传质优势。

参考：Chemistry Today 2012.30.18-21

案例二、烷烃全氟化

• 全氟己烷的氟化（气液反应），反应转化率>95%，选择性>95%

• 八氟丙烷的氟化（气气反应），反应转化率>99%，选择性>90%

       与传统反应器反应结果相比，反应的转化率得到大幅度提高，反应原料尤其类似于氟气这样的危险原料的利用基本可以完全被转化。可以提高反应的经济性和安全性，减少三废。烷基氟气氟化项目，平推流，解决了传统间歇釜工艺产品选择性问题。

参考：2015年康宁反应器技术交流会客户报告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式为两步反应，效率低，总收率为62.2%

参考文献：姚贵 等,《精细化工》, 2012, 29, 394-397

利用康宁反应器氟气直接氟化，转化率>95%，收率>90%。解决了传质、换热和安全性问题。

参考：ZLCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反应结果对比：

• 间歇釜：选择性44%（由于有返混，容易生成3）
  

• 传统微通道反应器实验结果：选择性95%（无法放大）

• 康宁AFR，选择性95%（相当于中试规模），可以无缝放大

利用康宁反应器优势：

• 一步合成；
  

• 连续流工艺；

• 收率高，下游纯化简单；

• API含量高；

• 可以无缝放大。

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273−276

案例五、连续流合成二氟甲基氨基酸

       三氟甲烷工业上合成一氯二氟甲烷的主要副产物，每年的产量约为2.0-2.5万吨。三氟甲烷引起温室效应的能力比二氧化碳高出1.5万倍以上，根据京都议定书的约定，三氟甲烷不可直接排入到大气中，但三氟甲烷的低反应活性使其很难被回收利用。

       针对这一难题，奥地利Graz大学Kappe课题组对这个课题进行了一系列的研究，作者利用目前在多种药物稳定生产中有着重要影响力的连续流技术。以气-液反应为例，连续流技术的一个优势是：在高压下，气-液的快速混合极大地加强了传质效率。而且，通过气体质量流量计的jing准控制，气-液混合的比例可以得到jing准的控制。

       作者以二苯基乙酸甲酯为初始优化底物进行实验，实验流程图和结果如下Table 2所示：

       从结果中可以明显的看出，在低温和高压下，转化率和选择性均超过90%。

       该方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鸟氨酸是非常重要的一种氨基酸，作为世界卫生组织基本药物清单中的一种，主要用来ZL昏睡病和与AIDS有关的卡氏肺孢子虫肺炎。该连续流工艺可以非常容易地进行放大。

参考：Green Chem, 2018, 20, 108-112

其他案例：

微通道收率达到78%，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；

微通道收率达到75%，而Batch收率为37%(US6747178)；

微通道收率达到80%以上，而Batch收率为70%(US6747178)；

结束语：

• ZG氟化工已经取得很大进步，但较发达国家相比，差距还比较大。

• 需要进一步加强含氟精细化学品的研发和生产投入，生产高附加值产品，树立产品的市场地位。

• 康宁反应器的GX换热、GX传质、平推流、无缝放大、本质安全、从工艺源头帮助客户降低废物排放、可以实现远程自动化控制，能很好地解决氟化反应及含氟化精细化学品合成中的问题。
  

• 康宁反应器设计新颖，操作简便，功能强大，帮助您快速进入连续流合成领域，实现连续流工业化生产。康宁反应器在医药、农药、精细化工、先进材料等领域应用越来越多。
  

• 康宁反应器技术团队，正在与合作伙伴一起，打造连续流化工全产业链，旨在帮助客户解决合成、分离和在线检测等问题，实现化学品连续化生产。非常愿意为ZG氟化工发展尽自己Z大努力。
  

• 如果您想了解康宁AFR®反应器技术以及康宁AFR®反应器在研发和生产中的应用实例，请访问康宁公司反应器技术相关网站www.corning.com/reactors
  

• 如果您想和康宁反应器技术人员探讨有关工艺的技术可行性，请与我们联系：0519-86033333 或通过邮件 reactor.asia@corning.com 。康宁团队将竭诚为您服务。

一、背景介绍

光化学反应应用广泛，但其工业化放大一直是难点。传统釜式工艺使用汞灯或氙灯进行光化学反应，不仅效率低、耗能大，而且有可能由于宽波长的照射导致副反应的发生。

澳大利亚联邦科学与工业研究组织的研究人员，对含有吸电子基团的芳基衍生物的溴化反应进行了研究。使用Corning G1光化学反应器，并利用Zaiput 液液分离器，开发了连续光溴化，多级在线萃取工艺。

二、连续流光化学研究

图1. 连续流工艺装置示意图

1. 连续流工艺条件筛选

研究人员以苯硼酸频呐醇酯的苄基溴代反应作为模板反应，对反应温度、反应停留时间、溶剂、光源波长等条件进行了优化（表1）。

表1. 连续光化学反应条件研究

研究显示，405 nm波长最适合该反应。选择乙腈和丙酮作为溶剂，可以避免反应过程中产生沉淀。在20摄氏度，停留时间15分钟，收率为93%。

2. Zaiput分离器在线萃取

接下来，研究人员使用Zaiput分离器对反应液进行在线萃取。在反应器出口使用两台泵分别泵入甲苯和水，与反应液一起经过静态混合器的混合后进入Zaiput分离器，原料和产物进入甲苯相，而副产物琥珀酰亚胺进入水相（图1）。

由于是三相体系，研究人员发现仅经过一次萃取分离并未完全将有机相中的琥珀酰亚胺除去，在此基础上研究人员又进行了两次萃取分离以确保所有的琥珀酰亚胺被除去（图2）。

图2. 使用Zaiput分离器实现反应混合物多级连续萃取

3. 底物扩展研究

最 后，研究人员以该连续流工艺为基础，对含有不同电性基团的芳基衍生物进行了溴化反应，以验证该连续流工艺的普适性（表2）。

表2. 不同底物的收率、小时产能和时空收率

由表2中可以看出，虽然反应停留时间有所不同，但所有的反应均取得了非常好的收率。其中，化合物8的时空收率可以达到2.35 kg L-1h-1。

康宁反应器技术有限公司作为ZaiPut品牌大中华区代理，负责ZaiPut公司液液分离器和背压调节器的全线产品在华的推广和销售。如您对ZaiPut感兴趣，不管是实验室应用场景，还是工业化生产需要，欢迎您联系我们。

联系电话：4008121766

邮箱：reactor.asia@corning.com

三、研究小结

• 澳大利亚联邦科学与工业研究组织的研究人员在Corning G1玻璃反应器中成功进行了一个连续流光溴化反应的工艺研究；

• 使用NBS作为溴源可避免使用许多高度危险的溴化物；

• 对于该工艺而言，乙腈和丙酮作为溶剂可避免连续流反应器内沉淀的形成；

• Zaiput分离器的应用，可将光溴化反应器与在线液-液萃取结合，尽可能减少实验步骤。

参考文献：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13969−13972

背景介绍

巴西Federal University of São Carlos化学系的教授，在最近一期Organic Letters 上发表了一篇文章，介绍了一种新颖的芬 太尼合成方法。

芬太 尼是世界范围内最常用的，用于术中镇痛的阿 片类药物之一。芬太 尼具有比目前流行的吗 啡和哌替啶更好的镇痛作用。

传统芬太 尼合成过程，反应时间长、步骤多，还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。

图1. 芬太 尼连续合成示意图

作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性，并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。

研究过程

1.釜式工艺研究

图2. 第 一步光合化学反应合成中间7

   釜式工艺条件筛选发现：

• 较高用量的抗坏血酸(AscH2)和较稀反应液浓度，有助于提高转化率；

• 溶剂甲醇和2eq.的AscH2的条件下，获得了最高的GC – MS收率（85%）；

• 其他溶剂，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反应结果都不理想。

2.第 一步光催化连续工艺研究

作者将第 一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下，对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。

图3. 第 一步光催化连续工艺流程图

表1. 第 一步光催化连续工艺条件筛选

a：第 一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C（带夹套控温PFA盘管反应器）下进行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中，得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷为内标，定量GC - MS计算产率

c：分离收率

d：反应在50°C下进行

e：反应在10°C下进行

综合反应收率和生产效率，作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件，并进行了放大研究，展现了极好的重复性（57 - 60%的产率）。

3. 第二步光催化连续工艺研究

对于第二步光催化反应，作者使用了与第 一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂，苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。

图4. 第二步光催化连续工艺流程图

表2. 第二步光催化连续工艺条件筛选

a：第二步连续流光合成反应。以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、N-苯乙基保护的哌啶酮 (7) （0.25mmol）、苯胺(8)（1.2eq.）和[Ru(bpy)3]Cl2·H2O （1mol %）在脱气甲醇(1mL)中反应25℃，得到0.208M浓度7的溶液。b：分离收率

在0.083mL/min的流速下，使用2.0g （9.8mmol）的7进行工艺强化，以分离收率84%，得到产物9（2.3g量级,约7小时）。

4.两步光催化反应串联

作者设计了一种将两步光催化反应连接起来，并避免中间产物7提纯的系统装置。

使用方案5中给出的设置以0.167mL/min流速，进行第 一步光催化反应，并对这步反应液（中间体7）进行收集。同时，将其与苯胺8以0.083mL/min的总流速，进入第二个光照反应器中

图5. 两步光催化反应串联示意图

最终流出的反应液的GC - MS分析表明，中间体7几乎被完全消耗，产物9的总GC - MS产率为52%，两步光反应总分离产率为42% （0.3 g反应量级）。

两个光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生。

二、实验总结

1. 两个连续光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生；

2. 新方法降低了反应温度并缩短了反应时间；

3. 该方法可用于相关API药物分子的批量连续制造；

4. 药物新合成方法对原料药文献和制药工业有很大的实用价值。

参考文献：Org. Lett. 2022, 24, 8331 −8336

Fluo-Oil 135 是Emulseo 提出的一种氟化油，作为3M Novec HFE7500油的替代品。 Fluo-Oil 135 的化学和物理化学性质与NovecTM 7500 相似，如下表所示:

优势
生物相容性、可重复性和稳定性。

如何使用？
氟化油Fluo-Oil 135用于稀释Emulseo表面活性剂或已经用Fluo-Oil 135油稀释的表面活性剂。

保存
室温下避光保存

安全注意事项
● 避免吸入、摄入和接触皮肤和眼睛
● 穿戴耐化学腐蚀的个人防护装备
● 戴上合适的手套
● 穿合适的防护服
● 戴侧护罩的安全眼镜

与3M HFE7500油产生液滴性能的测试比较
分别用3M HFE7500和Fluo-Oil 135氟化油稀释FluoSurf neat表面活性剂，得到4w/w%的质量浓度。

水滴产生或油包水液滴产生的两相流速：
油相流速为300μL/hr，水相流速为100μL/hr。
水相为PBS溶液或100μM荧光素的PBS溶液（用于测试液滴的泄露）

倒置显微镜观察和Image J软件分析。

一、液滴尺寸及其分布

在Fluo-Oil 135和HFE7500油中，产生相似尺寸的水滴。在既定流速参数下，液滴的平均直径为110μm。液滴尺寸的CV分别为2.3%（Fluo-Oil 135油）和2.9%（HFE7500油）。

二、液滴稳定性
大多数研究团队使用液滴微流体进行细胞封装或 PCR 应用。 因此，需要通过 PCR 的加热循环以及在 37°C 下长期孵育来产生稳定的液滴。 表面活性剂的选择至关重要，但选择油同样重要，以确保可重复的实验以及单分散液滴群的生成和保存。

分别从三个方面测试液滴的稳定性：一是把液滴重新注入到玻璃观察腔室内；二是经典的PCR热循环过程，循环过程30次，每次热循环为98°C运行10s, 50°C运行5s, 72°C运行10s；三是置于37℃的培养箱内放置3天。对1万个液滴进行分析。

无论是在 Novec™ HFE 7500 还是 Fluo-Oil™ 135 中形成 FluoSurf™ 稳定的液滴，在 PCR 加热循环后或在 37°C 孵育 3 天后，液滴平均尺寸在生成时保持不变 [约 110µm (0.7nL)] 。此外，液滴种群仍然是单分散的。 根据统计分析，计算出在加热循环后，只有 5% 的整体液滴的大小与平均初始液滴直径的差异超过 10%。

将氟化油从 Novec™ HFE 7500 切换到 Fluo-Oil™ 135 对液滴稳定性没有影响。

三、液滴内的分子滞留

基于液滴的化学或生化分析依赖于试剂在单个液滴中保持隔离。 泄漏到连续相和液滴之间的交换，即使很低，也会影响结果的完整性，因此，分子保留是选择氟化油时要考虑的重要参数。 众所周知，氟化油会限制液滴之间的分子交换，因此应验证切换油的影响。

同时生成两种油包水乳液[“空”（负载 PBS）和“满”（负载荧光素）液滴]，一次使用 Novec™ HFE7500，然后使用 Fluo-Oil™ 135 作为连续相。 两种混合物，每一种都包含两个种群，在 37°C 下孵育，并在不同的时间点拍摄照片。 使用 ImageJ 软件对液滴内荧光强度的演变进行了统计定量分析。

上图显示了两个群体之间平均荧光强度差异的演变（染料加载和空液滴）以及在初始时间点和 48 小时后相关的荧光和明场图片。

在 24 小时的过程中，两种氟化油产生的液滴中荧光素的泄漏率相似（约 15% 泄漏），并且在 Fluo-Oil™ 135 中产生液滴的情况下保持恒定 3 天。相反，在 24 小时后， Novec™ HFE7500 中液滴的泄漏继续减少并达到 30% 左右。 这种较长孵育时间的较差保留性能可归因于后一种油的粘度略低，加速了液滴之间更快的分子交换。

结论
对于基于液滴的微流体应用，从一种氟化油类型切换到另一种类型可能会对微流体实验的过程产生重大影响，尤其是对液滴的有效生成产生重大影响。 在 Novec™ HFE7500 和 Fluo-Oil™ 135 的情况下，已证实更换这两种氟化油对实验条件和结果没有影响。 当使用 Fluo-Oil™ 135 作为连续相时，甚至可以观察到荧光素在液滴内的更好保留。

氟化油Fluo-Oil™ 135 是用于液滴微流体应用的 Novec™ HFE7500 的有效替代品。

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研究背景

在连续流工艺中，原料化合物在极小的空间内进行快速混合和换热，并在精确控制反应温度、压力的情况下，在极短的时间内完成反应。因此，对于常规下需要小心处理的反应体系，如产生剧烈放热、爆炸风险高的反应（自由基反应，光化学反应等）或使用剧毒化学品的反应，连续流反应系统适用性更高。

光 气的连续在线制备

光 气(COCl2)是一种非常重要的有机中间体，具有很高的反应活性，但同时毒性极高。本文作者研究了一种新的流动光化学方法，以CHCl3和氧气（O2）在光照下在线制备COCl2，获得96%的收率。这个连续流动反应系统可以合成有价值的氯甲酸酯，碳酸酯和聚碳酸酯。

图1. 反应流程及装置图

如上图所示，反应器由12个石英玻璃管和一个40 W的低压水银灯作组成，总持液体积12.1ml。氯仿(CHCl3) 通过注射泵注入，氧气（O2）通过质量流量控制器(MFC)输送，两股物料混合时并伴有90℃加热至气态，混合气体进入光化学反应器中（反应器温度50℃），在一定波长下，在线生成光 气，然后进一步与醇类底物进行反应得到目标产物。

研究过程

一.工艺参数筛选

作者以正丁醇为底物筛选出光 气的最 优反应条件，从反应器出口得到的光 气进一步与丁醇反应，得到产物1a和2a，并通过核磁来计算反应收率。

筛选条件时，通过控制氯仿和氧气的物料流速来调整反应时间（exposure time）以及反应配比，得到的结果如下图所示。

表1.工艺参数筛选实验结果

二. 半连续方式进行底物拓展

在筛选出最 优的制备光 气条件后，作者尝试不同醇类作为底物，以半连续的方式（光 气采取连续流反应制备，碳酸酯采取釜式搅拌制备）进行碳酸酯的合成，均获得了不错的收率，其中部分底物收率最 高可达98%，结果如下。

图2. 半连续反应流程图

三. 全连续方式制备碳酸酯

作者进一步将整个系统构建为全连续化，在有/无溶剂，有/无有机碱以及不同有机碱的体系下拓展了反应底物，结果如下。

表2.全连续制备碳酸脂结果

可以看出，将整个系统整合成全连续过程，可以达到较好的收率。全连续化的实现也能大大增加化学反应的可靠性，稳定性和安全性。

总结

• 通过连续流光化学反应器在线制备光 气是可行的；

• 结合半连续和全连续反应系统，能成功地完成各类碳酸酯和氯甲酸酯的合成。

参考文献：Org. Process Res. Dev，November 11, 2022

早于2015年，美国加州橘子郡地方检察官 （OCDA），橘子郡犯罪实验室(OCCL)和本地执法部门通力合作，启动快速DNA项目。将瑞捷200DNA快速检测仪和OCDA本地DNA数据库结合起来，在案件发生的几小时内为调查人员提供重要线索，利用科学和技术的力量维护公共安全。

上海安谱实验科技股份有限公司，于1997年组建成立，总部位于上海，目前拥有400多位员工，2017年销售额超过4亿ren民币；是ZGlingxian的实验用品供应链管理服务商；目前公司已是集研发、生产与销售以及客户供应链管理为一体的综合性企业；主要产品包括化学试剂、标准品、气相色谱相关耗材、液相色谱相关耗材、样品前处理产品、实验室通用耗材、小型仪器等。
2015年2月11日，安谱实验在全国中小企业股份转让系统顺利挂牌（证券简称：安谱实验，证券代码：832021）。在2013-2017年这五年来，净资产收益率都在20%以上。

“如果只能选择一个指标来衡量公司经营业绩的话，那就选净资产收益率吧；我选择的公司，都是净资产收益率超过20%的公司。”----巴菲特

当我们准备投资一家公司时，一定会看它的财务报表。在分析财务报表时，我们通常会关注这些：

资产，是否足够规模？流动性如何？周转是否够快？

负债，总额？有息负债比例多少？长短期负债配比如何？

盈利，毛利够不够高？费用如何控制？赚钱多不多？

在所有我们需要分析的财务指标中，“股神”巴菲特老先生Z看重的，是企业是否具有稳定的长期盈利能力。如何衡量一家企业的长期盈利能力？Z直观的指标就是，净资产收益率。

有人曾经分析过老巴投资过的数家公司，尽管行业不同、业务五花八门，但都有一个共同点，那就是企业的净资产收益率都很高。

比如，他老人家投资的可口可乐，1978-1982年，由于股票增发和大量未分配利润的存在，可口可乐的净资产收益率保持在20%左右。1983-1987年，可口可乐经营和管理效率提高，利润快速增长，再加上公司大规模的股本回购使得股本规模不断缩小，在1987年时，可口可乐的净资产收益率达到了31.8%。

笔者尝试将巴菲特的“净资产收益率投资理论”用在新三板上，看看是否会有所发现？

一、什么是净资产收益率？

简单来说，净资产收益率就是特定时间内，一块钱净资产能够获取多少净利润，相当于净利润除以净资产，英文名叫做ROE，returns on equtiy。

从公式上来看，净资产收益率=税后利润/所有者权益。常用的杜邦分析法拆解，净资产收益率=销售净利率*资产周转率*权益乘数。

给各位老板举一个简单例子，假设我发现了一个特别好的赚钱项目，手里有100万元资金，预计这个项目的年化收益率为15%，这时，如果我用手里的100万元投资，一年以后收获15万元。问题来了，这么好的项目，我并不满足每年只赚15万元，然后就去找到了好朋友瘦瘦，瘦瘦手里刚好有100万元闲置，不敢去买P2P，又嫌银行存款利息太低，于是我答应给瘦瘦每年7%的利息。这样，一年以后，我的收益就成了（100+100）*15%-100*7%=23万元，等于只用了自己的100万元挣了23万元，收益率就变成了23%，比之前的15%高出不少，23%就是这个我的净资产收益率。

通过这个例子，我们就能明白净资产收益率是指公司净资产的盈利能力。在投资上，投资者购买股票之后就是企业股东，那么企业的净资产收益率越高，就越适合投资。

二、净资产收益率如何影响股价？

那么问题来了，净资产收益率和上市公司的股价又有着怎样的联系呢？

因为净资产收益率是从股东的角度衡量企业对股东投入的资金的使用效率，越高，表明股东投入资金的收益越高。随着企业产品市场的表现传达到股市，也会有越来越多的人看好公司并买入其股票，从而推动公司股价的上涨。

从下面这张图就可以看出。

还是接着上面的例子，瘦瘦看好我的项目，每年都能跟着拿到不错的利息收益，于是决定第二年拉着身边更多的朋友投资，瘦小瘦、瘦老瘦等人一起，给我融了900万元，手里有了1000万的资金，第二年的收益就有150万元，扣除利息的63万元，Z终收益87万元。这就相当于，我只用了自己手里的100万元本金，就赚回了87万元，净资产收益率达到了87%。然后，第三年就可能会有更多的人愿意借钱给我，收益就会越变越高。

三、用ROE选股新三板

既然净资产收益率的重要性不言而喻，那么我们该如何利用这个财务指标来做好投资呢？

按照巴菲特的选股理论，只有净资产收益率不低于20%，而且能稳定增长的企业，才能进入其研究和投资范畴。

按照这样的标准，别说新三板了，放眼3000多家上市公司的A股，也难寻觅到太多的公司。就算把观测期间缩短到Z近四年，类似下面的这几家上市公司，已经算是凤毛麟角。

我们统计了新三板上，2013-2017年这五年来，净资产收益率都在15%以上的公司，共53家，见下表：

注：考虑到新三板上大部分公司盈利规模较小，用净资产收益率指标衡量易产生误差，在统计中我们只考虑了净利润超过2000万元的新三板公司。

其中，有23家新三板公司连续五年净资产收益率超过20%，从行业分布来看，医药生物4家（原子高科、盛实百草、成大生物、林华YL），信息技术3家（中建信息、中科软、阿尔创），商贸零售3家（安谱实验、东方股份、翰林汇），电子设备2家（德芯科技、元亨光电），机械设备2家（巴兰仕、宁波水表），基础化工2家（联邦化工、古纤道），文化传媒、食品饮料、互联网、国防装备、专业服务、家电和交通运输各1家。

通过分析，我们发现这些公司具有以下特征：

1）日常生活经常接触到的、感受到的，如有友食品、中信出版；

2）公司具有独特优势，品牌，技术或者渠道优势，护城河较宽，如成大生物、原子高科；

3）与消费密切相关，广阔的消费空间给公司提供充足的现金流，如龙冈旅游、东方股份；

4）代表新兴产业，代表未来，应用领域足够广大，如中建信息、阿尔创。

进一步分析，我们还发现，不同类型的公司，高净资产收益率的驱动因素又各不相同。

例如，有友食品五年ROE都保持在20%以上，而公司在这期间没有进行过任何股权融资，对资本的需求极低，未来十年如果有能力保持20%的股东权益回报，20%的ROE是在估值不提升的前提下能够实实在在装进投资者的腰包里的。

而中建信息的销售净利率只有1.5%左右，但其负债率却高达90%，与此同时中建信息的资产周转率也比较高（接近2次）。在低毛利率的行业，如果企业的ROE连续多年超过15%，背后反映的是管理层极强的运营能力。

这类公司一般是从激烈竞争中拼杀出来的，相比出生富贵之家的企业，体质更好，更能抵御经济和行业的寒冬。这类企业往往能基业长青，给坚定的持有者相当丰厚的回报。这一点，或许可以从中建信息高管的巨额年薪中看出来。

净资产收益率还和企业的分红密切相关。一方面，高ROE是现金回报股东的基础，另一方面，在没有好项目时将多余的现金分掉，也有利于保持高ROE水平，A股上，常年分红的茅台、格力等，都是典型代表。新三板上，如成大生物，2014年挂牌以来，年年保持高分红，累计现金回报股东超过了11亿元，分红率超过50%。

还有一些公司，其他要素都未发生明显变化，费用结构稳定、杠杆率维持，ROE的提高基本上取决于公司营业收入的变化，以开心麻花为例给各位详细分析一下：

开心麻花2016年的净资产收益率只有18.61%，同比减少了70.63个pct.，而到了2017年，又提高到了50.63%。通过下图的对比，我们不难看出，2017年ROE的提高，主要来源于销售净利率，由24.61%提高至了47.35%。

2017年，开心麻花实现营业收入8.22亿元，同比增长了181.60%，由于影视公司的成本、费用大多是固定性，这些收入的增长几乎全部反映在了净利润的增长上面。由此便成就了公司2017年的高ROE。不过，影视类公司的收入增长并不稳定，大小年现象严重，很难说开心麻花今年也能保持这样的高ROE。

这个忧虑，也可以从光线传媒Z近10年的ROE变化趋势看得出来。

有人说，新三板这么差的流动性，即使是优质的高ROE的公司，能在股价上有所反应吗？看看今年的新三板大牛股麦克韦尔令人恐怖的ROE水平以及今年逆势的上涨走势吧！

结束语

上面的分析，都是基于新三板企业的历史财务数据，选出过去的公司不难，难的是如何判断这些的公司能否继续下去。只能说，这些公司未来继续成功的概率较大，并且欺诈等道德风险相对较低，但不能排除其中部分公司不能持续保持以前的增速，在运用ROE指标选股时，也要考虑这些公司股价的合理性。希望净资产收益率这个指标有助于各位找到的新三板公司。

（本文转自微信公众号：金三板，已获授权）

       对药物合成来说，杂质的控制至关重要。Z近，监管机构建议将连续生产（包括连续流合成）应用于制药生产。

       从有机合成的角度来看，连续流合成有三个优点：

       1）温度精确，由于换热效率高，可以控制和减少热点的生成；

       2）使用微反应器可以实现快速混合且没有反混，提高反应效率和产品质量；

       3）通过设置反应器的流量和内部体积，可以严格控制停留时间。

       这些优点有助于提高药物的质量和生产工艺的稳定性。

       工艺分析

       来自日本盐野义制药株式会社的Masahiro Hosoya等人报道了一种成功使用连续流进行化学合成，控制杂质生成的案例。

图1：醛和格氏试剂加成反应

       Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏试剂加成反应时，在使用传统间歇反应器中意外地获得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副产物。

       2a为所需产物，3a为釜式开发中Z主要的杂质且量较大。在传统的釜式反应器中，可以通过低温来降低杂质的含量，但是低温设备来降温的利用率有限而且成本较高。另外，也可以通过在室温下进行快速滴加，但是184Kj/mol的强放热反应会让过程难于控制且放大变得极其困难。因此作者尝试使用连续流来解决此难题。

       我们先来看看该反应可能的反应机理：

图2：醛和格氏试剂加成反应杂质生成的机理

       副产物的生成机制表明，它是由原料和目标产物的镁盐之间的反应引起的。

       GX的传质让反应物可以快速混合，缩短原料与目标产物的镁盐共存的时间jing准地控制反应时间都有利于控制副产物。作者尝试了连续流技术，结果显示，在非常温和的条件下，连续流合成对副产物有着强烈YZ，并且过程更加稳定。

       连续流合成实验

       作者使用管式反应器进行尝试，通过调整流速改变反应的停留时间来观察反应的情况，反应转化率超过90%且杂质3a含量仅有0.1%。

       随后作者尝试了不同的盘管型号和温度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

图3. 连续流合成示意图

图4：连续合成深入研究实验结果

       Z后，为了验证连续合成的可靠性，作者进行了长时间运行测试：

图5：连续合成长时间运行测试

       6小时的运行结果显示，使用连续流进行合成，杂质可以控制在0.5%以下，产品的品质非常稳定。

       实验结果：

       ·使用连续合成，杂质3a的含量稳定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

       ·连续合成工艺过程稳定、产品可靠，工艺过程易于放大

       ·此工艺可广泛应用于其他格氏试剂和芳香醛的加成反应来提高收率，尤其适用于减少原料和产品反应带来的杂质的含量。

       参考文献：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 • Publication Date (Web): 11 Feb 2020

一、背景介绍

       环氧苯乙烷又称氧化苯乙烯，可用作环氧树脂稀释剂、UV-吸收剂、增香剂，也是有机合成，制药工业、香料工业的重要中间体。如环氧苯乙烷催化加氢制得的β-苯乙醇是玫瑰油、丁香油、橙花油的主要成分，广泛应用于食品、烟草、肥皂及化妆品香精。

二、传统工艺分析

       环氧苯乙烷工业上主要通过卤醇法和过氧化氢催化环氧化合成。卤醇法由于其能耗高，污染重，是一个急需改进的工艺；

       而借助有机金属催化进行的过氧化氢环氧化因其环保，无污染等优点，使得该工艺具备广阔前景。但其缺点也很明显，反应时间过长，过氧化氢用量过大，制约了其工业化应用。

三、连续流工艺探讨

       福州大学的连续流专家郑辉东团队就苯乙烯环氧化进行了一系列连续流研究，希望借助微反应器技术解决苯乙烯催化环氧化存在的问题。

       首先作者对2,2,2 -三氟苯乙酮的催化机理作了探讨。氟原子是一个良好的吸电子基团，2,2,2-三氟苯乙酮能与MeCN和H₂O₂反应后，生成一个更具活性的五元环氧化剂中间体，稳定这种过渡态是提高反应转化率和选择性的关键。

图1. 2,2,2-三氟苯乙酮作催化剂稳定五元环

图2. 苯乙烯环氧化反应结构式

       接着郑教授团队用该催化剂进行了釜式工艺的对照实验，确定了反应的催化剂，溶剂及缓冲液体系（如上图所示），并完成了20mmol的放大实验。这里，作者进行了釜式条件下，反应时间和转化率相关性的研究，如下：

图3. 间歇反应器中苯乙烯环氧化反应的研究

       结果表明，只有通过延长反应时间至5小时，且增加反应浓度（减小反应体系的溶剂和缓冲液用量），才能得到90.3%转化率，95.7%选择性（Fig 1b）；此外，过氧化氢的用量需4个当量。

       作者分析原因，认为是非均相反应放大过程中，两相无法快速有效地混合以及换热效率低下导致局部反应差异化过大所致。因此，作者希望借助Corning 反应器GX优异的传质传热特性来解决这一问题。

       作者根据釜式工艺，在筛选优化了反应温度，催化剂比例，溶剂配比和流速等参数后，Z终确定以模式3进行连续流环氧化，如下图所示，

图4. 釜式反应工艺条件的筛选

图5. 连续流反应流程示意

       在模式3下，反应在80℃，背压8bar，总流速30ml/min，缓冲液流速8.5ml/min，通过过氧化氢的二次进料以及首次反应液的二次反应，可实现96.7%转化率，95%选择性，Z终收率可达91.8%。

       整个反应耗时仅需3.17min，与釜式工艺的5小时相比，反应时间大大缩短，且反应效果更好（釜式工艺下，转化率仅90.3%），此外过氧化氢用量减小至3个当量。究其原因在于Corning反应器独特的心形结构设计，从而大大强化了反应过程中的传质和传热，使得反应速度大大提升。

实验结论：

       通过Corning连续流反应器发展并优化出一种新的苯乙烯环氧化工艺；

       使用该连续流工艺，可获得较之釜式更为优异的反应结果，转化率96.7%，选择性95%；

       该连续流工艺反应耗时更短（3.17min），安全性更高；

       该工艺可以无缝放大，非常适合苯乙烯环氧化的工业化应用。

参考资料：Journal of Flow Chemistry (2020).  DOI:10.1007 /s41981 -019-00065-6

康宁欧洲认证实验室（AQL）、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授及其团队，首次实现在连续流工艺条件下直接将生物基甘油转化为高附加值原料药的工艺开发。

让我们一起一探奥秘：

Part.1

以生物基甘油为原料合成高附加值的环氧烷类化合物(如环氧氯丙烷和环氧丙醇)的连续流工艺。

Part.2

生物基环氧氯丙烷被进一步研究用于连续流制备β-氨基醇APIs，包括普萘洛尔(高血压药)、萘哌地尔(前列腺增生药)和阿普洛尔(心绞痛药)。

因为文章内容较多，我们会分两次介绍。今天先给大家介绍Part 1:

01

背景介绍

生物基甘油作为源于碳水化合物的平台化合物，是生物质资源优先开发利用的目标。以生物基甘油为原料，合成高附加值的环氧烷类化合物(如环氧氯丙烷和环氧丙醇)的连续流工艺，具有一定的经济意义。

02

研究过程

2.1 从生物基甘油连续制备氯代醇化合物

氯化步骤：将庚二酸(相对于neat 1的10mol%)溶于HCl(36%, aq.)中，并装入PFA注射样品环中。输送HCl/catalyst和neat 1溶液的泵分别设置为68µL/min和8.4µL/min。

图1. 在均相羧酸催化剂和浓盐酸溶液体系下与甘油进行连续流氯化反应

两种流体通过PEEK T型混合器混合，在140°C、8 bar背压下的PFA毛细管线圈(持液量1.5 mL)中进行反应，停留时间20min。将稳态下收集的反应液进行中和，稀释后进行GC分析检测。转化率为99%，累计收率达到81%。

2.2 以生物基甘油为原料制备环氧氯丙烷和环氧丙醇的连续串联工艺

A：脱氯步骤 

将连续流制备氯代醇化合物反应器的出口料液与NaOH水溶液(4 M, 相对于HCl的1.5eq., 247.5µL/min) 通过PEEK T型混合器混合，在温度20°C、背压5.2 bar的条件下反应。

B：在线萃取分离

脱氯步骤反应器出口料液再与甲基叔丁基醚(MTBE, 320µL/min)经过PEEK T型混合器和填充床柱混合萃取，然后通过Zaiput液液分离器(SEP-10)处理双相溶液。分离器的水相出口连接一个Zaiput背压阀BPR-10，以实现高效的两相分离。

图2. 将甘油1转化成4和5的连续流串联工艺，包括下游在线萃取分离装置。

运行稳态下收集反应液进行中和，稀释后进行GC分析检测(转化率＞99%, 4和5的合计收率为74%)。可以选择浓缩器用于下游的半连续蒸馏和回收MTBE及生物基环氧氯丙烷5的浓缩。

2.3 中试连续流工艺验证

一氯丙二醇(2b)和二氯丙醇(3b)进行连续流脱氯合成环氧丙醇(4)和环氧氯丙烷(5)。

进料A: 含有3-氯丙烷-1,2-二醇(2b, 0.60 M)、1,3-二氯丙烷-2-醇(3b, 0.77 M)和庚二酸(0.17 M)的36%盐酸水溶液，流速设置为4.7 mL/min或9.4 mL/min。

进料B: NaOH水溶液的进料泵流速设置为15.3 mL/min或30.6 mL/min。

两股进料在康宁®Advanced-Flow™G1碳化硅反应器(总持液体积60mL)中进行混合并反应，反应温度21°C，背压5 bar。

图3. 中试连续流工艺验证

在运行稳态下，反应器出料收集于磷酸盐缓冲液(pH 6.2)中，用乙醇稀释，GC-FID分析检测。

在停留时间1.5min，一氯丙二醇(2b)的转化率大于99%，连续流脱氯合成环氧丙醇(4)的收率为81%。

03 

结果与讨论

• 脱氯步骤(Williamson反应)甘油转化率达99%，并可直接与氯化步骤进行串联；
  

• 反应器下游连接在线膜分离装置，直接接收环氧氯丙烷(在MTBE相)和环氧丙醇(在水相)；

• 康宁反应器高效的传热效率和极高的反应效率，实现了在较短停留时间里(1.5 min)一氯丙二醇(2b)的定量转化和二氯丙醇(3b)97%的转化。环氧丙醇4和环氧氯丙烷5分别获得了81%和75%的较高收率。

参考文献：Green Chem., 2019, 21, 4422–4433