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CiPA - 综合体外致心律失常试验

综合体外致心律失常试验（The Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay, CiPA)旨在代替 ICH S7B安全药理准则与临床TQT研究规定的临床前hERG电流试验。 该范式旨在提供一种致心律失常的替代指标，随着越来越多转化相关的致心律失常风险评估 (Sager et al., 2014)。CiPA打算通过对与(TdP) 与 QT间期延长关联的致心律失常的电生理机制的理解，来实现评价候选药物的致心律失常风险评估。

2020年8月批准的 Q&As 草案描述了如何在今天进行的首次人体研究之前将非临床测定法用作综合风险评估的一部分，以及如何在临床开发的后期阶段将非临床测定法作为联合了非临床试验 - 临床综合风险评估的一部分。如果实施，它们可以减少“全面QT”临床研究的数量，并在市场营销应用时更利于决策制定。

一场网络研讨会（2020年10月15日至16日）将涵盖ICH E14 / S7B的新问答的背景、动机和概述，然后介绍每个主要问答主题：
ICH E14 and S7B: Webinar on the recently released Draft Q&As

CiPA工作流程

综合体外致心律失常试验（The Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay, CiPA)开始于2013年，领导小组成员来自美国FDA, HESI, 中国CSRC, SPS, 日本NIHS, 日本PMDA, 欧洲EMA和加拿大卫生部。 许多参与了CiPA标准制定的组织，其中包括我们 Nanion Technologies，都奠定了CiPA倡议的基础方案和设施。CiPA工作流程包括：生物模拟实验（In Silico），肌细胞（Myocyte），离子通道（Ion Channel）和 临床实验（Clinical Translation） 工作组。

Nanion是离子通道高通量组的委员会成员，同时也参与了心肌细胞工作组。Nanion在心脏离子通道的全自动膜片钳筛选方面进行了多年的研究并具有经验。我们也有非标记记录干细胞来源的心肌细胞 (iPSC-CMs)收缩与场电位的设备。我们的设备在主流的药企与 CRO公司被广泛用于安全筛选，我们也很乐意协助您开始您的CiPA试验。

第一阶段研究结果

离子通道工作组在2017年完成了第一阶段的研究，Nanion 技术的德国总部、美国与日本的分公司使用 Patchliner 与 SyncroPatch 384PE 参与了该研究。上图展示了12种化合物对hERG的阻断效应。该结果与手动膜片钳得出的数据 (Crumb et al., 2016)高度一致。

CiPA工作流程中的Nanion设备

   SyncroPatch 384i - 膜片钳 遇到 高通量筛选（HTS） 

SyncroPatch 384i 是一款高通量的全自动膜片钳，可同时记录多达384个细胞。SyncroPatch 384i 是市面上数据质量封接达到GMΩ级别的高通量的全自动膜片钳，具有千兆密封数据质量

SyncroPatch 384/768PE  和新系统 SyncroPatch 384i 都可用于 CiPA 离子通道工作组的研究。
   Patchliner - 兼顾科研与药筛的膜片钳系统

Patchliner 是一款全自动平板膜片钳设备，可以支持最多同时记录8个细胞。Patchliner有着极高的实验灵活度和GΩ级封接的数据质量，是市场上最全能的膜片钳设备。 
Patchliner参与了CiPA离子通道工作组的研究。 

   CardioExcyte 96 - 结合细胞收缩、电生理记录与细胞活力测量

CardioExcyte 96  是一款结合心肌细胞网络收缩与电生理记录的设备，同时该设备可以持续自动记录细胞的基础阻抗，该参数可用于测量短期与长期的细胞活性。CardioExcyte 96 对信号的反应极为灵敏，不会遗漏任何细微的细胞毒性反应，这包括非收缩性细胞类型，例如肝细胞样细胞或癌细胞以及收缩性心肌细胞。阻抗和场电位记录的分辨率极高，是非侵入式、且无标记的。 CardioExcyte 96 是一款完全自动化的设备，可同时记录96个通道的心肌细胞。 
CardioExcyte 96 参与了 CiPA心肌细胞工作组 的研究。

CiPA离子通道工作组研究的6个离子通道的数据、应用和文献

• NaV1.5 - Sodium Voltage-gated Channel Alpha Subunit 5
  

• CaV1.2 - voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit calcium channel
  

• KV4.3 - Shal Related Potassium Channel Member 3
  

• KV7.1 - KVLQT1 - KQT Related Potassium Channel Member 1

• Kir2.1 - Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily J Member 2

• hERG - KV11.1 - Erg Related Potassium Channel Member 2

综合体外致心律失常试验（The Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay, CiPA)旨在代替 ICH S7B安全药理准则与临床TQT研究规定的临床前hERG电流试验。 该范式旨在提供一种致心律失常的替代指标，随着越来越多转化相关的致心律失常风险评估 (Sager et al., 2014)。CiPA打算通过对与扭转型室速 (TdP) 与 QT间期延长关联的致心律失常的电生理机制的理解，来实现评价候选药物的致心律失常风险评估。

CiPA工作流程

综合体外致心律失常试验（The Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay, CiPA)开始于2013年，领导小组成员来自美国FDA, HESI, CSRC, SPS, Japan NIHS, PMDA, EMA和Health Canada。 A number of participating organizations, amongst them Nanion Technologies, build the backbone of the initiative. CiPA工作流程包括：In Silico, Myocyte, Ion Channel和 Clinical Translation 工作组。

Nanion是离子通道高通量组的委员会成员，同时也参与了心肌细胞工作组。Nanion在心脏离子通道的全自动膜片钳筛选方面进行了多年的研究并具有经验。我们也有非标记记录干细胞来源的心肌细胞 (iPSC-CMs)收缩与场电位的设备。我们的设备在主流的药企与 CRO公司被广泛用于安全筛选，我们也很乐意协助您开始您的CiPA试验。

diyi阶段研究结果

离子通道工作组在2017年完成了diyi阶段的研究，Nanion技术的德国总部、美国与日本的分公司使用Patchliner与SyncroPatch 384PE参与了该研究。

左图展示了12种化合物对hERG的阻断效应。该结果与手动膜片钳得出的数据 (Crumb et al., 2016)高度一致。

CiPA工作流程中的Nanion设备

   SyncroPatch 384/768PE -高通量全自动膜片钳

SyncroPatch 384PE (可升级至768PE) 是一款Z高可同时记录384 (or 768)个细胞的高通量膜片钳系统。SyncroPatch 384/768PE是目前Z高通量的实现GΩ封接数据质量的膜片钳产品。SyncroPatch 384PE参与了CiPA离子通道工作组的研究。

   Patchliner - 兼顾科研与药筛的膜片钳系统

Patchliner 是一款全自动平板膜片钳设备，可以支持Z多同时记录8个细胞。Patchliner有着极高的实验灵活度和GΩ级封接的数据质量，是市场上Z全能的膜片钳设备。 
Patchliner参与了CiPA离子通道工作组的研究。
 

   CardioExcyte 96 - 结合细胞收缩、电生理记录与细胞活力测量

CardioExcyte 96  是一款结合心肌细胞网络收缩与电生理记录的设备，同时该设备可以持续自动记录细胞的基础阻抗，该参数可用于测量短期与长期的细胞活性。No subtleties of cytotoxic responses are missed, this includes non-contractile cell types such as hepatocyte-like cells or cancer cells as well as contractile cardiac cells. Impedance and extracellular field potential measurements are performed at high resolution, are non-invasive and label-free. The CardioExcyte 96 is a fully automated device, recording from 96 wells at a time. 
CardioExcyte 96 参与了 CiPA心肌细胞工作组 的研究。