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       本文提供有关如何用配置了电导率选项的 Sievers* M9  TOC 分析仪同时测量制YY水的 TOC 和电导率的Z佳操作指导。

       取样 

       用配置了电导率选项的 M9 分析仪来有效测量制YY水的关键之处包括： 

       1.采用正确的取样技术 

       2. 使用电导率和 TOC 双用（DUCT， Dual Use  Conductivity and TOC）样品瓶

       根据 USP<645>的规定，“第 1 阶段电导率可以在合适容器中进行离线测量”。¹ 用于同步测试的合适容器是指在与样品接触时不影响样品的 TOC 或电导率的容器。测试表明，在采用正确取样技术的前提下，Sievers DUCT 瓶体、瓶盖、垫片，在长达 5 天内，不会对样品的 TOC 和电导率造成明显的贡献。^2,3

       Sievers DUCT 样品瓶的清洁度ji佳，认证的 TOC 低于 10 ppb，因而在使用之前无需漂洗。取样的    Z佳操作包括：

       1.使用之前请勿冲洗 DUCT 样品瓶。 

       2. 为避免污染，请勿用手触摸 DUCT 样品瓶和瓶盖的内部，请勿触摸样品瓶的垫片。 

       3. 一次加满 DUCT 样品瓶，瓶顶不留空间，以免样品产生湍流。 

       4. 取样之后，立即盖上瓶盖。 

       5. 请勿重复使用 DUCT 样品瓶来制备样品。

       使用设备的方法条件

       用 M9 分析仪来分析制YY水时，应当多次重复测量样品，以获得良好的统计稳健性和测量稳定性。用 M9 分 析仪来测量 TOC 和电导率时，重复测量次数Z好不少于 4 次，应舍弃其中的 1 次测量。测量第 1 阶段电导率 时所用的是原始电导率和温度，因此无需选择补偿算法。M9 分析仪给出原始电导率、温度、温度补偿值。对于制YY水 ， 应报告原始电导率和温度。应根据 “USP<645>第 1 阶段–温度和电导率要求”一章中的表 1来确定接受标准。根据实测温度，相应的电导率值为制YY水的电导率限值。¹

图 1：方法条件 

       将测量低于 500 ppb TOC 的制YY水所需要的酸剂和氧化剂的流量分别设定为 1.0 微升/分钟（酸剂）和 0.0 微升/分钟（氧化剂）。此流量能够确保紫外反应 器中的碳被完全氧化，同时又能避免样品过度氧化。 

       另一种方法是使用可选的无机碳去除器（ ICR， Inorganic Carbon Remover）。如果无机碳（IC， InorganicCarbon）的测量值增大 10 倍左右，或大于 TOC 测量值，建议使用无机碳去除器来提高 TOC 测量的稳定性和精确度。^4,5 

       如果第 1 阶段电导率测试失败，请按照 USP <645>进行第 2 阶段测试。

       确定确认频率 

       用已知标样来挑战仪器及方法，为每次检测提供可信度。通过风险评估来确定测试的频率，用 TOC 系统适用性标样和电导率确认标样来确认方法在分析仪上的标称性能。使用达到接受标准的标样，能够确保对未 知水样的分析满足药品级生产用水的药典要求。^1,6 

       药典虽未规定确认的频率，却规定生产单位应定期用电导率确认标样和系统适用性标样来确认方法。应通过评估每个流程特有的风险和潜在影响来确定确认的频率。风险管理要求明确定义和评估所有变量及其对 流程的影响。必须考虑的因素包括标样使用频率、取样时间、系统适用性或确认失败的风险、不合规格 （OOS，out-of-specification）结果的可能性、时间 限制等。由于 USP <643>和<645>并未规定频率，因 此各生产单位有责任自行制定稳健的工艺流程和程序来管理工艺特有的风险。重要的是要以实用且合理的频率来使用电导率确认标样和系统适用性标样，同时还 要满足 USP <643>和<645>的Z低要求。

       TOC 系统适用性标样旨在确认分析仪在 500 ppb TOC 药 典上限的相对回收能力。系统适用性标样确保分析仪能够达到适用的 TOC 回收率，从而使未知水样的分析结果不容置疑。电导率确认标样旨在确认 M9 分析仪的电导率测量的准确性。以合理的频率来运行电导率确认标样，能够确保未知水样测量的准确性，同时又满足药典要求。

       为了尽量减小标样的差异，我们建议使用苏伊士公司出品的 Sievers 标样和样品瓶，以获得浓度一致的、经过认证的标样。表 1 中列出 Sievers 系统适用性标样和电导率确认标样的使用效果Z佳。您如果使用表 1 中的标样，就可以获得苏伊士公司的 OOS 调查支持。如果您的样品、系统适用性或确认失败，苏伊士公司的质量保证团队会为您彻底调查和解决内部变化因素和现场仪器性能故障，并在故障分析报告中讨论调查结果。

表 1：Z佳操作的消耗品

       Z后，应确保分析仪的流路中始终有水。在用完Z后一个标样之后，请用去离子水或 MilliQ 水进行注射器冲洗，用水来冲洗并取代分析仪中残留的样品。 

       故障排除和设备维护 

       由于离线测量第 1 阶段电导率的方法很敏感，而且可接 受的浓度很低，许多用户专用一台 Sievers M9 TOC 分析仪来离线测量 TOC 和电导率 7。如果用同一台 M9 分析仪来测量制YY水和非制YY水（即清洁验证样品），则要求进行额外的操作步骤来尽量减少切换两种样品时 的交叉污染。这些额外步骤根据要分析的非制YY水的 类型而定。有关此类操作的注意事项，请参阅技术文件 UPW 07-10。⁸请根据苏伊士公司的操作和维护手册来维 护和确认分析仪，以达到仪器的Z佳性能。

       结论 

       采用正确的取样技术、方法条件、以及合理的确认频率，能够确保 Sievers M9 分析仪的 TOC 和电导率测量结果的准确性。本文中概述的Z佳操作，帮助您在准确测量 TOC 和电导率的同时，满足药典的要求。

       参考文献 

       1.USP <645> Water Conductivity. Retrieved February 14, 2019 from  https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCsPdfs/c645.pdf 

       2. Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab  Testing of Pharmaceutical Water (300 40030). Retrieved February 14,  2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Applic ation%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_40030_EN.pdf 

       3. DUCT Vial Performance and Stability (300 00297). Retrieved February  14, 2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Techn ical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00297_EN.pdf 

       4. Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC (300 00299).  Retrieved February 14, 2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Techn ical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00299_EN.pdf 

       5. Sievers Inorganic Carbon Remover (ICR) (300 00109). Retrieved  February 14, 2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Applic ation%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00109_EN.pdf 

       6. USP <643> Total Organic Carbon. Retrieved July 25, 2019 from  https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCsPdfs/c643.pdf 

       7. Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9 TOC  Analyzer (300 00339). Retrieved February 14, 2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Applic ation%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00339_EN.pdf 

       8. UPW 07-10 Multiple Products Biological Contamination (800 19025)  Retrieved February 14, 2019 from  https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Techn ical%20Bulletins_Cust/Americas/English/ai_UPW_07-10_EN.pdf

挑战

       自从1906年“纯净食品药物法案（Pure Food and Drug Act）”颁布以来，美国药典（USP, United States P-harmacopeia）和国家（NF, National Formulary）一直是美国食品药物管理局（FDA, United States Food a-nd Drug Administration）的官方药典。¹

       USP和NF要求测量四种制YY水，即超纯水（UPW）、注射用水（WFI）、血液透析用水、纯蒸汽水²。测量这四种水时，要求测量电导率、总有机碳（TOC，Total Organic Carbon）、内毒素、微生物含量（见图1），目的是为了保证产品的可靠性、有效性、安全性。如果测量结果达不到规则要求，就会产生各种后果，轻则被迫召回产品，重则危及患者的生命安全。因此企业高度重视和密切关注能够帮助达标的分析方法。

图1：FDA/ USP要求的制YY水测试

       图1中的各种USP规则都给出了具体的接受限值。如果测量结果满足限值，就能达标，但监管机构和行业组织更看重有助于企业深入了解生产工艺的定量测试，以及低于接受限值、但需要采取行动的数据限³。

解决方案

       Sievers M9 TOC分析仪达到并超过USP <1225>规定的定量分析要求⁴，不仅可用于基本TOC限值的测试，还能够帮助企业深入了解生产工艺，并给出低于USP<643>接受限值、但需要采取行动的数据限。⁵

       M9分析仪在进行USP <643>达标所需的TOC定量测试时，还能同时测量阶段1电导率，以满足USP <645>要求。虽然电导率测试是较基本的测试，但其背后的理论具有相当高的技术性，必须加以了解。有关电导率测试的完整技术解释，以及M9分析仪如何帮助用户达到USP <645>要求，请参阅我们的白皮书“电导率、温度依赖性、和Sievers M9分析仪（Electrical Conductivity, Temperature Dependence, & Sievers M9 Analyzer）”。⁶

技术

       总结上述白皮书：电导G是电阻R的倒数。电阻由欧姆定律定义为：

       其中R是电阻，V是施加电压，I是测量电流。当电阻单位是欧姆（Ω）时，电导率G的单位是西门子（S）。

       在测量电导率时，使用探针或让水流穿过电导池，测量已知电势差上的电流。电导率探针或电导池在已知电势差上使用两个或更多已知尺寸的电极。直接测量电流，然后计算电导。电导率是基于池常数的归一化电导值，而池常数取决于池尺寸。

       用手动测试仪和探头测量电导率的原理，同M9分析仪测量穿过电导池的样品流电导率的原理一样（见图2）。从前人们用耗时的手动测试仪和探头来测量电导率，现在用M9分析仪的电导池来测量电导率，虽然两者的技术原理相同，但后者实现了自动化测量，能快速、GX、可靠地完成达标测试。

图2：( A)手动测试仪和探头，(B) M9分析仪的电导池

USP <645>和M9分析仪

       M9分析仪电导池的性能达到并超过USP <645>规定的所有的仪器规格和操作参数。M9分析仪通过同时测量非温度补偿样品电导率和温度，来测量阶段1电导率。M9分析仪还提供美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、ZG药典（CP）、印度药典（IP）的接受标准的列表。

       有关M9分析仪电导池的准确度、精确度、范围、线性等规格，请参阅表1和图3。⁷

表1: M9分析仪电导率规格

图3：M9分析仪的电导率线性

       USP <645>还规定了电导率测试的三个阶段：阶段1、阶段2、阶段3。只有阶段1可以在实验室离线或生产流程在线的运行模式下完成。阶段1也是Z简单的测试，但它的合格/不合格标准Z严格。

    “阶段1适用于在线测量，也可以在适用容器中离线进行。” - USP <645>

       对于离线的阶段1电导率测试，用户只需测量适用容器中的样品温度和原始电导率。USP <645>按温度索引提供了合格/不合格标准列表。如果样品未能通过阶段1电导率测试，则必须进行额外测试（即阶段2和阶段3测试），以确定过高的电导率是否出自内在因素，如大气中的CO₂，或外部离子。

       在必要的程序步骤中，阶段2电导率测试更要求规范性。操作员必须剧烈搅拌样品，同时使样品的温度保持在25º+/-1ºC，直到电导率变化小于每5分钟0.1 μS/cm。等电导率读数稳定后，测量值不得大于2.1 μS/cm，方能通过阶段2测试。用手动测试仪和探头进行阶段2电导率测试的耗时为：每个样品可花费长达30分钟。⁸

       对于制药厂来说，Z理想的情况是在阶段1电导率测试中达到USP <645>要求，这时需要的操作Z简单，测量每个样品的时间Z短。实现自动化的USP <645>测试之后，就能节省大量时间，并提高数据的可靠性和安全性。

适用容器

       除了考虑M9分析仪电导池的性能之外，还需考虑用于电导率测试的适用容器。USP <645>特别提到了“适用容器（Suitable Container）”一词，但未具体说明什么样的容器是适用的。⁹

       在容器中同时测量阶段1电导率和TOC时，要求容器对电导率或TOC没有任何显著影响。M9分析仪使用“电导率与TOC两用样品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）”，能够自动进行USP <643>和<645>的达标测试¹⁰。DUCT样品瓶是有ZL技术的涂层玻璃样品瓶，带专用瓶盖，已被证明不仅适用于电导率和TOC测试，而且优于目前业界使用的其它许多容器。¹¹

结果

       FDA和USP将TOC和电导率定为制YY水质量保障的四个关键属性中的两个。但这两种属性参数的手动实验室测试需要耗时数小时之久。用手动测量仪和探头测量阶段2电导率所需要的时间为每样品Z长30分钟，而且不包括TOC测量。如此耗时的测量过程包括：测量样品、记录数据、等待审核和批准。当自动同时测量阶段1电导率和TOC时，以后就无需再测量电导率，从而节省时间。

       美国的一家跨国生物技术公司采用能够同时测试TOC和电导率的方案，以提GX率、简化流程、并能将测量结果导出到实验室信息管理系统（LIMS，Laboratory Information Management System）。¹²

       这家跨国生物技术公司用M9分析仪和单个DUCT样品瓶来同时测量阶段1电导率和TOC，5年的投资回报率（ROI，Return On Investment）达400％，投资回收期仅为7个月，项目的5年净现值约为40万美元。ROIZ引人注目的地方是，尽管使用DUCT样品瓶增加了些许耗材成本，但每个样品测量的时间和样品数量都有所减少，总成本大大降低。

       此例很好地说明了，用户用M9实验室型TOC分析仪同时测量TOC和USP阶段1电导率，能节省大量时间和资金，并提高生产工艺质量。在此情况下，用户就能将节省下来的资源用于他处，从而提高总体生产效率。¹²

       本应用文献只展示了用M9分析仪在实验室离线模式下测量阶段1电导率。但实验室环境并非唯yi选项。按照FDA“过程分析技术（PAT，Process Analytical Technology）”指南的规定，用于测量阶段1电导率的M9分析仪也提供便携式配置，可用于旁线（at-line）测量；还提供在线（on-line）配置，可实现Z佳工作效率。

       Sievers为用户的水质和清洁应用提供完善的解决方案、技术服务和支持。从仪器、标样、样品瓶，到技术服务、设备维护、技术支持，Sievers都能满足用户的一切需求。

参考文献

1.  USP and FDA Working Together to Protect Public Health, 2017. Retrieved Jan 19, 2018, from http://www.usp.org/about/public-policy/usp-fda-roles

2.  <1231>Water for Pharmaceutical Purposes, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1231_water_for_pharmaceutical_purposes.pdf

3.  <1225>Validation of Compendial Procedures, 2007. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/sites/default/files/pdf_test/reg_USP_1225_validation_of_compendial_procedures.pdf.

4.  Sievers M-Series Performance Specifications, 300 00290, 2015. Retrieved Jan 19, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=262.

5.  <643>Total Organic Carbon, 2008. Retrieved Jan 19, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1404.

6.  Electrical Conductivity, Temperature Dependence, & GE M9 Analyzer, 300 00322, 2016. Retrieved Jan 22, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=42654.

7.  Sievers M9 TOC Analyzers, 300 00064, 2017. Retrieved Jan 19, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=325.

8.  <645>Water Conductivity, 2008. Retrieved Jan 23, 2018, from https://www.geinstruments.com/down-media?f_id=1405.

9.  Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC, 300 00299, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=268.

10. Selecting the Best TOC Sample Vial for Your Application, 300 00331, 2016. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=277.

11. DUCT Vial Performance and Stability, 300 00297, 2015. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=266.

12.  Improved efficiency and lower costs using simultaneous testing for TOC and conductivity, 300 00326, 2018. Retrieved Jan 23, 2018, from https://geinstruments.com/down-media?f_id=42078.

介绍 

       美国药典 USP <645> 要求报告制YY水的电导率。要求用校准的仪器准确测量制YY水的电导率，电导率必须符合 USP <645> 规定的规格和操作参数。 

       配置了样品电导率检测功能的 Sievers* M9 总有机碳 （TOC）分析仪可以同时报告阶段 1 电导率和 TOC。 M9 分析仪完全符合 USP <643> 和 <645> 规则要求。请 在以下文献中查看对 M9 分析仪的详细分析及其如何符 合上述两种规则的要求：白皮书“电导率、温度依赖性 和 Sievers M9 分析仪 （ Electrical Conductivity,  Temperature Dependence, and the Sievers M9  Analyzer）”；应用文献“Sievers 精益实验室：在实验室 同时测量制YY水的阶段 1 电导率和 TOC（Sievers  Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC  Lab Testing of Pharmaceutical Water）”。1,2 

       USP <645> 规定的在 25°C 下的阶段 1 电导率限值为 1.3  μS/cm。在如此低的电导率水平下，很难确认电导计和探头或在线测量装置的性能。低电导率的样品和标样容易被容器或空气中的二氧化碳所污染，污染物会溶解到样品中，并在样品中分解。 

       为了避免对低浓度标样所受污染进行不必要的调查，同时确保电导率测量的可靠性和准确性，本应用文献中的研究证明了 M9 分析仪在低电导率下的线性。而对于较 高的电导率来说，可以在日常分析中确认仪器的性能。

M9 分析仪在低电导率下的线性 

       苏伊士公司进行了以下研究，证明了 Sievers M9 TOC 分析仪在测量样品电导率时的线性和准确性，特别是在低电导率下测量样品电导率的线性和准确性。

       在 Sievers “电导率和 TOC 两用样瓶（DUCT，Dual  Use Conductivity & TOC）” 中，用高纯度的去离子水将市面上买得到的 100 μS/cm 氯化钠（NaCl）标样 稀释至 9 种不同浓度。Sievers DUCT 样瓶带有ZL的内涂层，可防止通过浸出或吸收，对电导率和 TOC 造成影响。 

       测量结果如图 1 和图 2 所示。所有数据均经空白矫正， 且温度补偿至 25°C。图 2 具体显示了低于 10 μS/cm 的电导率测量值，表明了 M9 分析仪在低电导率水平 下的线性和准确性。

图 1：1 至 100 μS/cm 的实测与预期的电导率比较

图 2：1 至 10 μS/cm 的实测与预期的电导率比较

结论 

       研究结果表明了 Sievers M9 TOC 分析仪在很宽的电导 率动态范围内的样品电导率测量的高准确性和线性。因 此，用户可以用 M9 分析仪来测量阶段 1 样品电导率以 达到 USP <645> 要求，即使在低电导率水平下也可以放 心使用 M9 分析仪。 

       研究证明了 M9 分析仪对 10 μS/cm 以下的样品电导率 的测量具有高线性度和准确性，而对于较高电导率水平 （如 25 μS/cm）来说，可以对 M9 分析仪的电导率准确 性进行日常确认，以Z大限度减少确认标样污染造成的影响。 

       使用 Sievers M9 分析仪来同时测量 TOC 和电导率，可 以简化实验室流程，帮助公司能够提高工作效率。

介绍 

       美国药典 USP <645> 要求报告制YY水的电导率。要求用校准的仪器准确测量制YY水的电导率，电导率必须符合 USP <645> 规定的规格和操作参数。 

       配置了样品电导率检测功能的 Sievers* M9 总有机碳 （TOC）分析仪可以同时报告阶段 1 电导率和 TOC。 M9 分析仪完全符合 USP <643> 和 <645> 规则要求。请在以下文献中查看对 M9 分析仪的详细分析及其如何符合上述两种规则的要求：白皮书“电导率、温度依赖性和 Sievers M9 分 析 仪 （ Electrical Conductivity,  Temperature Dependence, and the Sievers M9  Analyzer）”；应用文献“Sievers 精益实验室：在实验室同时测量制YY水的阶段 1 电导率和 TOC（Sievers  Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC  Lab Testing of Pharmaceutical Water）”。1,2

       USP <645> 规定的在 25°C 下的阶段 1 电导率限值为 1.3  μS/cm。在如此低的电导率水平下，很难确认电导计和探头或在线测量装置的性能。低电导率的样品和标样容易被容器或空气中的二氧化碳所污染，污染物会溶解到样品中，并在样品中分解。    

       为了避免对低浓度标样所受污染进行不必要的调查，同时确保电导率测量的可靠性和准确性，本应用文献中的研究证明了 M9 分析仪在低电导率下的线性。而对于较高的电导率来说，可以在日常分析中确认仪器的性能。

M9 分析仪在低电导率下的线性 

       苏伊士公司进行了以下研究，证明了 Sievers M9 TOC 分析仪在测量样品电导率时的线性和准确性，特别是在低电导率下测量样品电导率的线性和准确性。

       在Sievers “电导率和 TOC 两用样瓶（DUCT，Dual  Use Conductivity & TOC）” 中，用高纯度的去离子水将市面上买得到的 100 μS/cm 氯化钠（NaCl）标样 稀释至 9 种不同浓度。Sievers DUCT 样瓶带有ZL的 内涂层，可防止通过浸出或吸收，对电导率和 TOC 造 成影响。 测量结果如图 1 和图 2 所示。所有数据均经空白矫正， 且温度补偿至 25°C。图 2 具体显示了低于 10 μS/cm 的电导率测量值，表明了 M9 分析仪在低电导率水平下的线性和准确性。

图 1：1 至 100 μS/cm 的实测与预期的电导率比较

图 2：1 至 10 μS/cm 的实测与预期的电导率比较

结论 

       研究结果表明了 Sievers M9 TOC 分析仪在很宽的电导率动态范围内的样品电导率测量的高准确性和线性。因此，用户可以用 M9 分析仪来测量阶段 1 样品电导率以 达到 USP <645> 要求，即使在低电导率水平下也可以放心使用 M9 分析仪。 

       研究证明了 M9 分析仪对 10 μS/cm 以下的样品电导率 的测量具有高线性度和准确性，而对于较高电导率水平 （如 25 μS/cm）来说，可以对 M9 分析仪的电导率准确 性进行日常确认，以Z大限度减少确认标样污染造成的影响。 

       使用 Sievers M9 分析仪来同时测量 TOC 和电导率，可以简化实验室流程，帮助公司能够提高工作效率。

参考文献 

1.Electrical Conductivity, Temperature Dependence, and M9 Analyzer, 300  00322, 2016. Retrieved Dec. 20, 2016, from  https://geinstruments.com/down-media?f_id=42654 

2. Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab Testing of Pharmaceutical Water, 300 40030, 2018. Retrieved Mar. 14, 2018,  from https://geinstruments.com/down-media?f_id=43067

介绍

美国药典USP <645>要求报告制药 用水的电导率。要求用校准的仪器准确测量制药 用水的电导率，电导率必须符合USP <645>规定的规格和操作参数。

配置了样品电导率检测功能的Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪可以同时报告阶段1电导率和TOC。M9分析仪完全符合USP <643>和<645>规则要求。

USP <645>规定的在25°C下的阶段1电导率限值为1.3 μS/cm。在如此低的电导率水平下，很难确认电导计和探头或在线测量装置的性能。低电导率的样品和标样容易被容器或空气中的二氧化碳所污染，污染物会溶解到样品中，并在样品中分解。

为了避免对低浓度标样所受污染进行不必要的调查，同时确保电导率测量的可靠性和准确性，本文中的研究证明了M9分析仪在低电导率下的线性。而对于较高的电导率来说，可以在日常分析中确认仪器的性能。

M9 分析仪在低电导率下的线性

Sievers分析仪进行了以下研究，证明了Sievers M9 TOC分析仪在测量样品电导率时的线性和准确性，特别是在低电导率下测量样品电导率的线性和准确性。

在Sievers“电导率和TOC两用样品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity & TOC）”中，用高纯度的去离子水将市面上买得到的100 μS/cm氯化钠（NaCl）标样稀释至9种不同浓度。Sievers DUCT样品瓶带有专 利的内涂层，可防止通过浸出或吸收，对电导率和TOC造成影响。

测量结果如图1和图2所示。所有数据均经空白矫正，且温度补偿至25°C。图2具体显示了低于10 μS/cm的电导率测量值，表明了M9分析仪在低电导率水平下的线性和准确性。

图1：1至100 μS/cm的实测与预期的电导率比较

图2：1至10 μS/cm的实测与预期的电导率比较

结论

研究结果表明了Sievers M9 TOC分析仪在很宽的电导率动态范围内的样品电导率测量的高准确性和线性。

因此，用户可以用M9分析仪来测量阶段1样品电导率以达到USP <645>要求，即使在低电导率水平下也可以放心使用M9分析仪。

研究证明了M9分析仪对10 μS/cm以下的样品电导率的测量具有高线性度和准确性，而对于较高电导率水平（如25 μS/cm）来说，可以对M9分析仪的电导率准确性进行日常确认，以最 大限度减少确认标样污染造成的影响。

使用Sievers M9分析仪来同时测量TOC和电导率，可以简化实验室流程，帮助公司能够提高工作效率。

       总有机碳（TOC）和电导率检测是支持清洁验证、确认和监测（CVVM：Cleaning Validation, Verification and  Monitoring）的两个关键的分析方法。这两个支持 CVVM 的分析方法可以在实验室里进行，也可以在生产车间 里进行（旁线测量），还可以在自动清洗循环的Z后淋洗水的末端水流中进行（在线测量）。

为您的 CVVM 应用选择正确的 TOC 分析仪

Sievers M9 TOC 分析仪的优点 

M9 实验室型 TOC 分析仪

• 适合您当前的实验室和数据分析的检测模式，是分析仪的GX集成。 

TOC 和电导率的精益分析 

• 二合一药典测试 

• 节省分析时间，提高分析效率

提高生产率，加快分析速度 

• 自动试剂模式更快地创建方法 

• 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规 OOS（Out of Specification）调查 

• 可选的 Turbo 模式将分析时间从 2 分钟减少到 4 秒，自动进样器每次运行时可节省数小时时间

M9 便携式 TOC 分析仪 

• 便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行 

• 减少样品传输 

• 单台仪器监控多个设备清洁周期 

• 启用过程控制（PAT） 

• 快速排查清洗中的问题 

• 工艺中检测 

TOC 和电导率的GXjing准分析 

• 二合一药典测试 

• 节省分析时间，提高分析效率

提高生产率，加快分析速度 

• 自动试剂模式更快地创建方法 

• 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规 OOS（Out of Specification）调查 

• 可选的 Turbo 模式每 4 秒更新 TOC、IC、TC 测量 结果，无需等待

M9 在线型 TOC 分析仪 

• 无样品传输 

• 启用过程控制（PAT） 

• 持续监测清洗周期 

• 结合自动化，立即设备放行 

提高生产率，加快分析速度 

• 2 分钟产生结果（标准模式） 

• 可选的 Turbo 模式每 4 秒更新 TOC、IC、TC 测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

Sievers 还提供清洁验证支持包

清洁验证的验证支持包（CVD 50000-01）可简化工作程序。验证支持包包含：

• 指导

• 例子

• 工作表

• 模板

• 样品协议

简介

       根据USP与ZG药典对制YY水TOC分析仪的要求， 比较两种总有机碳（TOC）分析法---湿法氧化分析法和燃烧法分析法的优劣势。

法规要求

       制YY水的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。

       USP 643与ZG药典对TOC分析仪的要求：

       • 能区分无机碳（溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳）与有机碳（有机物被氧化产生的二氧化碳），并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。

       • 所用仪器应经校准，可做在线或离线检测。

       • 仪器装置必须按规定系通过适用性测试。 采用 0.5 ppm C (蔗糖/1,4- 苯醌）溶液，通过系统适应性测试

       • 其要求的检测限为0.05mg/L（50ppb）或更低。

测试方法：

1） 催化燃烧法 – 样品在 680 至 1000℃的富氧条件下进行燃烧，使碳生成二氧化碳并被 NDIR 检测。

燃烧法的优点

➢ 对于难以控制的有机碳具有很好的氧化能力

➢ 高浓度 TOC 的分析能力很好

➢ 极快的分析速度

➢ 很少的样品消耗

燃烧法的缺点

➢ 由于样品体积小，只能分析中间浓度到高浓度的样品

➢ 催化剂将产生一定的系统空白

➢ 催化剂易会被毒化

2） 紫外裂解过硫酸盐氧化 – 在一个紫外裂解容器中，将过硫酸盐（钾或者钠）加入到样品中，导致有机碳转化为二氧化碳，由 NDIR 或电导率检测器检测。

湿法氧化方法的优点

➢ 更大的样品体积（10mL）

➢ 高灵敏度

湿法氧化方法的缺点

➢ 分析时间长（6-15 分钟）

➢ 难以分析高浓度的 TOC

结论

       虽然燃烧法是两种分析方法中速度Z快的，但是由于其不能将大体积的样品引入分析仪，因此检测低浓度有机污染物的性能是较差的。而采用湿法氧化方法，能够引入大体积的样品，因此能够执行极低浓度的分析。虽然湿法氧化方法需要更长的分析时间，但是在制YY水的分析中，需要很低的检测浓度以及在低浓度时极高的灵敏度，使其远远胜过了燃烧法分析仪分析速度的优势。

       M9实验室型 TOC 分析仪借助Sievers TOC技术提供久经考验的可靠性和准确性。除了分析性能和合规性，M9实验室型还具有自动化功能，可以帮助您节省时间，并提供阶段1电导率同步测试选项以及Turbo模式下的4秒分析时间。M9 TOC分析仪和软件符合21 CFR Part 11，并且满足或超越现行的数据完整性指导原则。对于制药行业，Sievers验证支持包(VSP)可帮助您从容应对M9验证流程，从而实现更加GX的仪表实施。针对软件的全新Sievers VSP专为通过验证Sievers DataPro2软件以解决数据完整性和21 CFR Part 11的问题而撰写。

       TOC 的分析方法是将一定量的样品水中的有机分子完全氧化成二氧化碳（CO₂），然后测量结果 CO₂的浓度，并将此浓度视为碳浓度。测量 TOC 的技术有多种，各个厂家生产的仪器之间的主要差别在于氧化有机物和测量结果 CO₂ 浓度的方法有所不同。

M9 TOC实验室型分析仪的工作原理图

氧化  

       样品进入分析仪后，将 6M 磷酸（H₃PO₄，在用户界面上显示为酸剂）以设定的流量注入样品， 将样品的 pH 值降至 2。再向酸化样品中加入 15％的过硫酸铵（(NH₄)₂S₂O₈，在用户界面上显 示为氧化剂），以促使有机物氧化，以便准确测量总碳（TC，Total Carbon）和无机碳（IC， Inorganic Carbon）。样品通过混合线圈，到达分流管。

       如果使用无机碳去除器（ICR，Inorganic Carbon Remover），需要向样品中增加酸剂，以去 除过多的 IC。ICR 可以通过真空脱气来去除过多的 IC。 

       分流管将样品分成两股相同但彼此分离的水流。一股水流用于测量 IC，另一股水流用于测量 TC。 

       TC 流进入氧化反应器，样品在那里被暴露于紫外线下。紫外线加上过硫酸铵（添加量视具体 应用而定）会氧化样品中的有机化合物，将碳原子转化成 CO₂。反应器是缠绕在紫外灯外的螺 旋石英管。紫外灯放射 185 和 254 纳米的紫外线，从而形成由水光解（见方程式 1）和过硫 酸铵（见方程式 2、3）产生的羟基自由基形式的强氧化剂：

H₂O + hv → (185 nm) OH·+ H· （1）

S₂O₈^2- + hv → (254 nm) 2 SO₄·- （2）

SO4·^- + H2O → HSO₄^- + OH· （3）

羟基自由基（OH·）完全氧化有机物，将有机物中的碳原子转化成 CO₂.

有机化合物 + OH·→ CO₂ + H₂O （4）

        当样品中的 TOC 浓度很低时（小于 1 ppm），通常无需加过硫酸铵，使用光解水（见方程式 1）产生的羟基自由基就能实现完全氧化。

       IC 流经过延时线圈，延时线圈使 IC 流流过分析仪的总时间同 TC 流流过分析仪的时间相等。

       当 TC 流从氧化反应器中流出，且 IC 流从延时线圈中流出时，会流向各自的 CO₂ 传输模块。 CO₂ 传输模块是 SUEZ 公司的ZL产品，可以利用选择性透气薄膜将 CO₂ 从样品中分离出来。 薄膜将分析仪的样品回路与去离子水回路分开。分析仪的去离子水回路是闭合环路，由两个电导池（分别用于测量 TC 流和 IC 流）、去离子水泵、去离子水容器、离子交换树脂床组成。

监测

       利用膜电导率检测法来定量测量样品中的 IC 和 TC。样品中的 CO₂ 穿过薄膜，进入集成去离子水环路提供的去离子水中，同时干扰性化合物和其它氧化副产物因受到薄膜的阻挡而留在 样品回路一侧。CO₂ 与水反应产生碳酸，碳酸分解成氢离子和碳酸氢根离子：

CO₂ + H₂O → H₂CO₃→ H⁺ + HCO₃^- (5)

       去离子水被泵持续抽过分析仪的去离子水回路，同时从 CO₂ 传输模块中收集 H⁺ 和 HCO₃^- 离子， 以及 H₂CO₃ 和 CO₂ 分子，并将其送到电导池进行测量。然后，离子交换树脂消除 HCO₃^- 和其它离子，Z后水被抽回 CO₂ 传输模块，再重复上述步骤。

       TC 和 IC 电导池都带有电热调节器，所有的电导率读数都经过温度校正。TC 和 IC 样品流中的 CO₂ 可以通过各自的电导池进行测量，可以用电导率读数来计算 TC 和 IC 的浓度。得到测 量值后，TOC 就等于下列差值：

_{TOC = TC - IC (6)}

       总有机碳（TOC）和电导率是确保制药水质的关键因素。在传统上，人们在实验室中分别测量 TOC 和电导率，需耗费大量人力和时间。 Sievers* M9 系列 TOC 分析仪可以对单个样品瓶同时进行 TOC 和电导率测量，大大节省时间和资源。

更简单，更轻松，更快捷

简化药典实验室检测程序，节省了实验室的 USP <645> 第1阶段电导率测试所需的时间、人力和数据处理量。

M9提供：

• 合并的药典检测 

• 更快的分析，增加样品通量 

• 过程分析技术（PAT）合规 性的可扩展平台 

• 提高 21 CFR Part 11 合规性调查报告的可追溯性

同时测量TOC和电导率可以 节省分析时间，提高生产效率，节省资金。

M9便携式总有机碳TOC分析仪产品特点

两分钟样品分析时间

可用于在线监测、吸取样品，或配合Sievers自动进样器在实验室里使用

轻巧、紧凑的设计，IP-21防护等级，适合现场应用

自动进行校准、验证和数据分析等操作

试剂自适应功能可自动确定每个样品的Z 佳流速

非常适合各种样品基质和浓度

极少的预防性维护（通常每年只需几个小时）

12个月的校准稳定期

可选择“阶段1”电导率测试能力，用于同步检测TOC和电导率

可选的Turbo加速模式，分析时间仅需4秒

目的

本研究证明 Sievers* M9 TOC 分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量 0.2M KOH（一种常用清洗剂）。

背景信息

稀 KOH 溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的Z 后冲洗液中是否有残留的清洁剂。KOH 分子本身不含碳，因而不产生 TOC 信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测 KOH。KOH 常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测 KOH 中的碳污垢，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用 Sievers M9 分析仪来有效地测量 KOH 的 TOC 和电导率。

实验测试计划

对酸化的 0.2M KOH 溶液（pH 值为 1.78）的初步分析结果显示，0.2M KOH 含有约 3.7％（质量百分比）的碳。对未酸化的 0.2M KOH 的分析结果显示，其电导率为 4.4 μS/cm。使用上述碳含量和电导率的分析数据，来完成以下测试步骤。

用 M9 分析仪测量 TOC

向 1 ppm 0.2M KOH 储备溶液中分别加入 4 种浓度的 KHP 溶液（KHP 浓度分别为 0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同 TOC 浓度的溶液，用于 Sievers M9 分析仪的测试。KHP 溶液由 1,000 ppm 储备溶液制成。1ppm 0.2M KOH 溶液的含碳量为 3.7％（质量百分比），来自酸化的 0.2M KOH。

M9 分析仪的自动加试剂功能（AutoReagent）能够自动确定分析所需的Z佳试剂流量。当运行未知 TOC 浓度的样品时（例如进行清洁验证时），自动加试剂功能能够节省操作时间。表 1 列出了在本研究中进行 TOC 分析时所采用的Z佳试剂流量。

用 M9 分析仪测量电导率

用 20 μS/cm 储备溶液制成 4 种电导率浓度的 0.2M KOH 溶液。使用 20 μS/cm 电导率储备溶液，基于非酸化的0.2M KOH 电导率 4.4 µS/cm 基础之上，使用 0.2M KOH 溶液稀释至 0.1%（质量比）配制而成。所有的 0.2M KOH溶液均在干净的低 TOC 玻璃器皿中制备，然后立即移到 Sievers 认证的 TOC 样品瓶（认证 TOC 小于 10 ppb）中进行分析。对所有样品重复测量 4 次，不舍弃任何测量结果。

表 1：TOC 分析的Z佳试剂流量

测试设备 

• Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪，序列号：1611-2048 

• Sievers 自动进样器，序列号：14030016 

• DataPro2 软件

校准和确认 

TOC 校准 

用标准的多点系统任务来校准 Sievers M9 分析仪。表 2 列出了校准数据。校准包括 TC 和 IC 通道。校准参数在设 定值内。R2为 1.0，表示校准在预期范围内是线性的。 

表 2：0 - 50 ppm 校准的结果

TOC 确认

用蔗糖来确认 2 ppm 处的校准。表 3 列出了确认结果。

表 3：校准后对 2 ppm TOC KHP 标样测量的结果

结果和讨论

表 4 列出了将不同浓度的 KHP 加入 1 ppm 0.2M KOH 溶液中的 TOC 测量值，图 1 是线性回归结果。

表 4：1 ppm 0.2M KOH 和 0.5、1、5、20 ppm KHP 的 TOC 测量结果

图 1：TOC 与 0.2M KOH/KHP 浓度的线性回归结果

加入 KHP 的 0.2M KOH 的 TOC 回收率在 0.5 – 20 ppm 浓度范围内是高度线性的（R2= 1）。1 ppm 0.2M KOH 的TOC 为 1020 ± 12.6 ppb，是 Sievers M9 分析仪的 0.03 ppb 检测限的 30,000 倍以上。这些数据表明，痕量的 0.2M KOH 不会影响 Sievers M9 分析仪准确和精确地检测有机碳。表 5 列出了 0.5 - 20 μS/cm 范围内 KOH 的电导率测量结果，图 2 是线性回归结果。

表 5：0.5 – 20 μS/cm 0.2M KOH 的电导率测量结果

图 2：电导率与 0.2M KOH 浓度的线性回归结果

0.2M KOH 的电导率在 0.5 - 20 μS/cm 范围内是高度线性的（R2= 0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH 的电导率为 0.1 ± 0.03 μS/cm，是 Sievers M9 分析仪的 0.01 μS/cm 检测限的 10 倍以上。因此可以用 Sievers M9 分析仪通过测量电导率来准确、精确地检测 0.2M KOH。

结论

同时测量电导率和 TOC 的能力使得 Sievers M9 分析仪能够在清洁验证时有效地检测出残留的清洁剂。Sievers M9的电导率功能可以检测到大于 0.5 μS/cm 的 KOH（是一种市售的碱性清洁剂）。当痕量的 0.2M KOH 中的 KHP 浓度范围是 0.5 - 20 ppm 时，TOC 响应为线性（R2= 1），表明 KOH 基质效应对 TOC 测量的影响微乎其微。由于KOH 分子本身不含有机碳，无法通过测量 TOC 来检测痕量的 0.2M KOH，但同时测量 TOC 和电导率就能够准确了解冲洗液中是否含有污染物和化合物。因此在验证清洁工艺时，具有电导率功能的 Sievers M9 分析仪是测量无机离子和有机化合物的Z佳仪器。

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的ZD功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更GX率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

█ TOC和电导率的精益分析

   ▋ 适合当前实验室和数据分析的检测模式，是分析仪的GX集成。

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式将分析时间从2分钟减少到4秒，自动进样器每次运行时可节省数小时时间

Sievers® M9便携式TOC分析仪

   ▋ 便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

   ▋ 减少样品传输

   ▋ 单台仪器监控多个设备清洁周期

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 快速排查清洗中的问题

   ▋ 工艺中检测

█ TOC 和电导率的GXJZ分析

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers® M9在线型TOC分析仪

   ▋ 无样品传输

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 持续监测清洗周期

   ▋ 结合自动化，立即设备放行

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 2分钟产生结果（标准模式）

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的zui大功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更高 效率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers^® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

Sievers^® M9便携式TOC分析仪

•便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

•减少样品传输

•单台仪器监控多个设备清洁周期

•启用过程控制（PAT）

•快速排查清洗中的问题

•工艺中检测

TOC 和电导率的gao效jing准分析

•二合一药典检测

•节省分析时间，提高分析效率

提高生产率，加快分析速度

•自动试剂模式更快地创建方法

•减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers^® M9在线型TOC分析仪

•无样品传输

•启用过程控制（PAT）

•持续监测清洗周期

•结合自动化，立即设备放行

提高生产率，加快分析速度

•2分钟产生结果（标准模式）

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

作者介绍

Michelle Neumeyer

苏伊士水务技术与方案——Sievers分析仪生命科学产品应用专员。

Michelle曾在诺华（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）从事质量工作，负责水系统、测试方法和仪器。Michelle拥有科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学专业学士学位。

       药品生产商需要用包装系统将他们生产的药品包装后投放到市场上。包装系统通常含有塑料和塑料组件，塑料组件包括静脉输液袋、泡罩包装袋、塑料瓶、预填充注射器等等。 

       包装系统使用的塑料不仅含有聚合物，还含有抗氧化剂、 稳定剂、润滑剂、增塑剂、着色剂等多种添加剂。当药品直接接触到塑料包装系统及其组件时，药品和塑料之间就会互相影响。为了确保药品的完整性、有效性、以及对患者的安全性，美国药典（USP，United States  Pharmacopeia）颁布了有关应用于药品的塑料包装系统及其组件的监管要求。 

       USP 总章<661> 颁布于 2016 年 5 月，对各种塑料材料和完整包装系统的稳定性进行了表征 ¹。总章于 2017 年 5 月 1 日经过修订 ²，更改了以下两点。diyi，允许为期三年的实施期，总章的Z终生效日期为 2020 年 5 月 1 日 ²。第二，取缔了之前批准的市场上“特许的老式”包装系统。无论是现在还是将来，市场上所有的制药商都在监管范围之中。

USP <661> 

       USP <661> 阐述了塑料包装系统及其结构材料。USP  <661> 分为以下两章：USP <661.1> 结构材料 ³和 USP  <661.2> YY塑料包装系统 ⁴。本应用文献着重介绍 USP  <661.1>，说明规则所要求的材料和方法。 

       USP <661.1> 规定了一系列测试来表征和筛选塑料材料， 以保证其适用性。描述的特征包括材料的特性、生物反 应性、一般物理化学性质、可提取物和可浸出物的成分测试 ³。在物理化学测试中，总有机碳（TOC，Total  Organic Carbon）分析是必不可少的药典测试之一。对 所用的 TOC 仪器和方法的要求如下 ³： 

     “...用于进行 TOC 分析的方法必须有 0.2 mg/L（ppm）的 检测限，以及 0.2 至 20 mg/L 的线性动态范围...”

       此外，USP <661.1> 还规定了 TOC 测试的材料筛选接受标准 ³（见表 1）。 

表 1：USP <661.1> TOC 接受标准

       表 1 列出了 USP <661.1> 规定的各组塑料材料的提取和测试方法。该方法代表了Z坏情况下的可控研究， 以判断可提取物变成潜在可浸出物的程度。 

USP <661.1> 测试方法 

       第 1 组 - 聚乙烯、环烯烃、聚丙烯 ³：将 25 g 的测试材料倒 入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 500 mL 纯净 水（PW），在回流条件下保持煮沸 5 小时。让溶液冷却， 然后用烧结玻璃过滤器过滤提取液。将滤液收集在 500 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在 4 小时内使用稀释液。 

       第 2 组 - 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和聚对苯二甲酸乙二醇酯 G（PETG）³：将 10 g 的测试材料倒入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 200 mL 纯净水，加热到 50° ， 保持温度 5 小时。让溶液冷却，将溶液倒入 200 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在 4 小时内使用稀释液。 

       第 3 组 - 增塑聚氯乙烯（PVC）³：将 25 g 的测试材料倒入 硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 500 mL 纯净水，用铝箔或硼硅酸盐烧杯盖住瓶口，在压热器中加热到 121±2°，保持温度 20 分钟。让溶液冷却，使固体沉淀。将溶液倒入 500 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。

结果 

       对 USP <661.1> 中规定的各塑料类别标样的测试，证明 了 Sievers* M9 TOC 分析仪适用于 USP <661.1> 结构材 料筛选。在测试中采用了 USP <661.1> 规定的测试方法， 并且准备和分析了各组的空白。表 2 和图 1 显示了所测试塑料的扣除空白后的 TOC 结果。

表 2：USP <661.1> TOC 实验室测试结果

TOC 的 <USP> 661.1 材料筛选

图 1：USP <661.1> TOC 实验室测试结果

讨论 

       USP <661.1> 中规定的 TOC 分析仪和方法标准必须具有 0.2 mg/L（ppm）的检测限和 0.2 至 20 mg/L（ppm） 的线性动态范围 ³。 Sievers M9 TOC 分析仪的检测限为 0.03 μg/mL（ppb），线性范围为 0.03 μg/mL（ppb） 至 50 mg/L（ppm）。Sievers M9 符合甚至超过 USP  <661.1>的要求，完全适用于 USP <661.1> 要求的塑料 中 TOC 的药典筛选。

       USP <661.1> 筛选结果表明，即便是控制的标准塑料， 也含有多种可浸出物和可提取物，测量出的具体含量取决于塑料种类。结果表明了通过稳固可靠的材料筛 选和测试来正确选择包装材料的重要性。 

结论 

       Sievers M9 TOC 分析仪适用于 USP <661.1> 规定的塑 料包装结构材料测试。此外，Sievers 还通过特有的标样和文档来提供额外的 USP <661.1> 应用支持。 Sievers 提供以下认证的参照材料（获 ISO Guide 34 和 ISO/IEC 17025 认证），以支持 Sievers M9 分析仪 在 USP <661.1> 规则达标中的应用 ¹：    

       • 准确度/精确度标样，8 ppm（STD 77013） 

       • 准确度/精确度标样组，5 ppm（STD 99011） 

       • USP <661> 线性标样组（STD 99012） 

       Sievers 还按照用户要求提供线性任务和电子表格以供参考。 上述标样和 Sievers 的调查性事件分析报告（FAR， Failure Analysis Report）一起，提供了事件的可追溯性，加快了对“检验结果偏差 (Out of Specification)” 的调查。本应用文献用数据证明，Sievers M9 TOC 分析仪可以用来测量 USP <661.1> 规定的塑料中的各种浓度的 TOC。有了可追溯性标样和事件分析报告， Sievers 能够为 USP <661.1> 合规性提供全面的应用支持。

参考文献 

1.USP <661> Compliance for TOC Analysis, 300 00347, 2017. Retrieved  Dec. 20, 2017, from https://geinstruments.com/downmedia?f_id=39418. 

2. <661> Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction,  2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from  http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661_rb_notice.pdf.  

3. <661.1> Plastic Materials of Construction Revision Bulletin, Postponement, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661.1_rb_notice.pdf. 

4. <661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use, 2017.  Retrieved Dec. 20, 2017, from  http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661.2_rb_notice.pdf.

挑战 

很多工艺使用无机酸作为重要原料。在确定特定应用的 适用性时，尤其是在确定该应用对工艺和产品的影响时， 准确评估酸的质量是至关重要的。 

酸中的可溶性杂质会影响生产工艺和产品质量。过量的有机污染物带来以下问题：

- 生产工艺效率低下 

- 产品被污染 

- 生产批次不合格 

- 工艺和产品偏差

化工行业都需要确定和控制无机酸的质量。这些行业包 括：原料药物（ API ， Active Pharmaceutical  Ingredient）、化肥、半导体加工、化学衍生物。酸用 于离子交换树脂再生，也可以是产品配方的原料。

在半导体行业中，硫酸用于晶圆蚀刻工艺。酸的纯度和 洁净度对生产至关重要，这就要求硫酸供应商对产品批 次进行污染控制，以满足工艺要求。很多行业在电镀工 艺中使用硫酸铜。为了提高化学品的性能，生产商添加 有机基体的匀染剂和增白剂。了解添加剂的用量及其潜 在的分解物，有助于控制产品质量和工艺。

解决方案

由于有机污染物的种类繁多，用总有机碳（TOC，Total  Organic Carbon）作为评估酸质量的参数不失为测量样 品杂质的有效方法。但是，分析仪器必须具有酸基体的 化学耐受性，并能在低 pH 值下有效氧化有机碳，这样才能得到正确的测量结果。

Sievers InnovOx ES 实验室型 TOC 分析仪采用超临界水 氧化（SCWO，Supercritical Water Oxidation）技术来 测量酸溶液中的 TOC 的 ppm 和 ppb 含量。事实证明，SCWO 技术能够对磷酸、盐酸、硝酸、硫酸进行精 准 的 TOC 定量分析。

技术

Sievers InnovOx 实验室型分析仪采用 SCWO 技术， 将有机碳分子氧化成CO2，然后用非分散红外 （NDIR，Non-dispersive Infrared）检测技术进行精 确定量。在使用 SCWO 技术时，先在水的临界点以上 对样品进行加热和加压。在一定条件下（375˚C 和 220 巴），水成为超临界流体，水中的有机物高度可 溶，而无机盐不溶。这就提高了氧化效率，能够精确 测量腐蚀性和复杂基质中的 TOC，甚至浓酸中的 TOC。

硫酸中含有来自其自身生产过程的各种杂质，包括有 机污染物。这些污染物即使含量极低，也会给要求使 用高纯度原料的工艺带来风险，尤其是给半导体和电 化学沉积工艺带来风险。因此，为了优化工艺操作、 提供产量，必须对酸的质量进行定量分析。

硫酸（H2SO4）

在测试中，向 H2SO4 中加入不同浓度的邻苯二甲酸氢 钾（KHP），以此来评估 Sievers InnovOx 实验室型 分析仪的分析硫酸中 TOC 的能力。将 96%浓度的 ACS 级硫酸稀释到 24%，然后分别加入 0.2、0.5 和 2  ppm TOC 的 KHP，进而证明了分析仪的分析能力。

分析在 0 - 100 ppm 范围内进行，由于样品的 pH 值 适用于 TOC 分析，故无需使用酸剂。10%过硫酸钠氧 化剂足以分析此范围的 TOC。

表 1 中的分析数据包括加标浓度、测自空白 24%硫酸 溶液的 TOC、实测 TOC、以及回收 TOC 的含量和百分比。回收的 TOC 值等于实测 TOC 减去空白 TOC。

表中的数据证明了分析仪能够定量分析浓酸溶液中的 低浓度 TOC。当 TOC 从 2 ppm 降至 0.2 ppm 时，回收率百分比就会从 偏离，这主要是因为加标浓度（200 ppb）接近空白浓度（180 ppb）。在这种低浓 度下，空白浓度或仪器基线的波动会导致结果的波动。

表 1：在 24% H2SO4中的 TOC 分析

第二项测试分析了各种浓度硫酸的 TOC 回收率。将 1  ppm TOC 的 KHP 分别加到 1、5、10 和 24%的 H2SO4中， 测量数据如表 2 所示。回收的 TOC 值等于实测 TOC 减 去空白 TOC。

表 2：1 - 24% H2SO4的 KHP 回收率

5 - 24% H2SO4的 1 ppm TOC 回收率非常好， 但 1%  H2SO4的 TOC 回收率就偏离了 45%。 当 TOC 浓度接近 空白 TOC 浓度时，空白测量值的波动会显著影响到计 算的 TOC 结果。

测试还评估了 Sievers InnovOx 实验室型分析仪分析 24% ACS 级硫酸中 0.1 - 0.5 ppm 范围 TOC 的能力。分 别将 100、200、300 ppb KHP 加到 ACS 级硫酸中，测 量结果如表 3 所示。

表 3：24% H2SO4的低于 500 ppb 的 KHP 回收率

测量结果显示了预期的增长趋势。100 ppb 加标显示 了 50 ppb 的增长，200 ppb 加标显示了 120 ppb 的增 长，300 ppb 加标显示了 230 ppb 的增长。显然，分 析仪能够检测出 410 ppb 基线上的 50 ppb 的增长， 这表明分析仪的灵敏度完全适用于分析如此低的浓度。 对硫酸进行高灵敏度分析的限制因素是基体中的基线 TOC。同任何其它分析一样，基线值附近的结果容易 变化。人们都知道，H2SO4的纯度低于同样浓度的其 它无机酸（如 HCl、HNO3等）的纯度，因此不难预料， 纯品 H2SO4中含有一定量的有机杂质。

结论 

Sievers InnovOx 实验室型分析仪能够精 准地测量出浓度Z 高为 24%的硫酸中的 TOC。 Z 高 2 ppm KHP 的 实测回收率具有出色的精确性和准确性。空白测量值 的大小和稳定性是对 H2SO4进行高灵敏度 TOC 分析的 限制因素。分析仪的灵敏度（检测限 LOD = 水中的 50 ppb）足以区分 100、200 和 300 ppb TOC。分析仪 在整个测试过程中表现出极 佳的耐用性，且能耐受 H2SO4基质，无降解迹象。

背景介绍 

       锅炉系统是一个半封闭的循环系统，它的工作原理 是先将水加热使其转换为水蒸气后驱动发电机发电， 与此同时蒸汽冷凝结成水后继续回到系统循环使用。 因此锅炉水的化学组成直接影响了锅炉效率和燃料的消耗。不合理的水处理容易使锅炉生成结垢并对 锅炉系统产生腐蚀。水中的杂质在高温的锅炉管壁 上很容易生成结垢和沉积物。结垢会隔离锅炉管， 降低锅炉加热效率，在生成同等蒸汽的情况下耗费 更多燃料。例如，一个中度结垢的250HP锅炉相比 一个“洁净”的锅炉，在产能相同时，每年要多消耗 几千美元的燃料。而且腐蚀会降低设备的使用寿命， 并需要更多的维修费用。

图1：锅炉系统示意图

       锅炉系统中的腐蚀会快速损坏管路导致工厂停产。 因此一个正常运作的脱气器和一个准确的化学水处 理方案可以有效解决腐蚀问题，大大延长锅炉寿命。 而有效的锅炉防腐蚀方案也离不开有效的监控方案。

常用的一种技术是监测和控制进水的硬度和铁离子 含量。确保水质Z适宜的化学组成可以大大降低沉 积和结垢的风险。若您对锅炉的化学性质不太了解， 这种情况下您需要选择更好的监控系统。

       锅炉系统通常由几个易被腐蚀的关键部件组成。一旦腐蚀发生在任一部件上，会大大降低锅炉的工作效率。目前判断腐蚀是否发生的Z 好方法是监测锅 炉水中是否存在有机物。通过对锅炉水中总有机碳 （TOC）的检测，可以很好地检测系统的完整性及 腐蚀情况，避免因腐蚀而产生严重的后果。

       大部分工厂都会根据锅炉工作压力，对锅炉进水的 TOC 值设置一个Z 高限值。通常来说，压力越 低，对杂质含量控制的 要求就越低。大部分水 中自然含有的有机物可 以通过离子交换或物理 过滤（例如超滤）等方法去除。但部分氧化物， 需要额外的步骤才能被去除或降解。

       锅炉腐蚀的诸多重要形 成原因中，有一项是因 为二氧化碳（CO2）。二氧化碳能以可溶解气体状 态进入冷凝系统，或者它也能与给水中碱性的碳酸 氢盐及碳酸盐相结合。通常脱气水中往往不含可溶 解的二氧化碳。但下方的化学方程式显示了碳酸氢 盐或碳酸盐是如何自然地分解成二氧化碳的。

反应 1：2NaHCO3+ 热量 => NaOH + CO2 + H2O 

反应 2： Na2CO3 + H2O + 热量 => 2NaOH + CO2

反应 1 为完全反应，而反应 2 的完成度仅为 80%。 

       由二氧化碳而导致的侵蚀表征，通常为金属的缺失， 典型的症状为管路底部的管壁呈现腐蚀凹槽。在冷凝系统中Z易发生这种情况的是管路的螺纹区域或 者受压区域。 

图 2 显示了在较长的一段时间内对锅炉水的一个监 测结果。在这个工厂里，经理对 TOC 值设置了一 个限值：80ppm TOC，在监测的这段时间内 TOC 值一直低于限值。一旦 TOC 超过了规定值，操作 员会快速报告情况并及时改进。

图 2：锅炉水中的 TOC 回收

Sievers InnovOx工作原理

       Sievers 分析仪一直致力于开发 TOC 分析的创新技 术，意在为复杂应用提供Z为稳定的 TOC 分析仪。 Sievers* InnovOx TOC 分析仪将技术创新带到了一个新的领域。采用极为有效的超临界水氧化技术 （SCWO），InnovOx 能对几千个水样连续监测而无需重新校准，也无需仪器维护或者更换零部件。

       Sievers InnovOx 的操作原理基于湿式化学氧化技术，在水样中加酸和氧化剂。无机碳通过吹扫可去 除，然后水样在过硫酸盐和高温作用下被充分氧化。 所产生的二氧化碳由非色散红外分光光度计测量。

       InnovOx 将水样和氧化剂的混合物加热到高温，保 证充分氧化并将液体水样转化为超临界状态。一旦 进入该状态，超临界水氧化（SCWO）现象就发生 了。这个创新技术能达到 99%的氧化效率，从而使 TOC 测试达到极高的精确度和准确度。

       Sievers InnovOx 在每次测定结束时，也会去除有 问题的样品基体。因此，氧化副产物、盐等物质不 会在反应器、管道和阀中残留。

总结 

       优化锅炉的性能对于减少防护性的维护或者维修十分重要，而且能Z大化盈利率。超临界水氧化技术 为目前的 TOC 检测技术提供了创新和更绿色环保的解决方案。Sievers InnovOx 提供可靠、有效的 TOC 监控解决方案，是整套锅炉水系统不可或缺的组件。

简介

Sievers® M9总有机碳（TOC）分析仪和DataPro2软件于2014年4月面世，取代了Sievers 900 TOC分析仪和随附的DataPro900软件。M9分析仪和DataPro2软件的各项性能都有大幅提高，数据管理和安全性能也得到加强，完全满足行业对数据可靠性的要求。

Sievers 900和ALCOA+

Sievers 900和随附的DataPro900软件满足21 CFR Part 11合规要求，也符合EMA规定的ALCOA+数据可靠性原则。

FDA（美国药监局）、MHRA（英国药监局）、PIC/S（国际药品监查合作计划）等机构经常引用ALCOA+数据可靠性原则。虽然900分析仪和DataPro900软件完全满足1997年3月发布的21 CFR Part 11合规要求，但如今的监管环境有了变化。FDA等监管机构于2016年开始发布新的指导文件，对数据可靠性原则作出新解释。

新的指导文件包括

• Data Integrity and Compliance With CGMP, Guidance for Industry（CGMP 数据可靠性和合规性，行业指南），FDA，2018年12月

• Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments（在监管的 GMP/GDP 环境中实施数据管理和可靠性的良好规范），PIC/S，2016年8月

• Questions and Answers: Good Manufacturing Practice: Data Integrity（问题解答：良好生产规范：数据可靠性），EMA，2016年8月

• GxP 数据可靠性定义和行业指南（GxP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry），MHRA，2016年7月

上述文件可能被您的生产部门用作合规指南，或对您的内部运营有所影响。

Sievers M9分析仪满足数据可靠性的新要求

新的指导文件提出了新的要求和预期，而这些要求和预期是在Sievers 900分析仪和DataPro900软件停产两年之后提出来的。我们无法更新停产的分析仪和软件来支持新规则，但Sievers M9分析仪DataPro2软件能够充分满足当前市场和监管机构的预期要求。

以下表格列出了已停产的Sievers 900/DataPro900和当前的M9/DataPro2之间的主要差别。此表并非全面性的分析，只是概述了M9如何在数据的管理、安全、可靠性方面为用户提供更好的合规解决方案。请参考表中的工作原理，在制定您的合规策略时，用M9来实施更严格的数据可靠性标准。

比较Sievers M9和900的数据可靠性工作原理

结论

随着数据可靠性的规则和概念不断发展和演变，Sievers不断推陈出新，使产品能够满足甚至超过当前的合规要求。

但Sievers不再更新已停产的产品。如果您想了解 M9 TOC分析仪和DataPro2软件如何能够帮助您满足新的数据可靠性合规要求，请联系您所在地Sievers代表，或访问我们的网站 cn.sieversinstruments.com。

       按照欧洲药典(EP 2.2.44)与美国药典 (USP 643), 制YY水中TOC的浓度应≤ 0.1 mg/l ，用于TOC分析的仪器的检出限应为0.05 mg/l 或更低。
       检测的强制性限制远远超过了acquray TOC。图1显示的是使用acqurayTOC分析的0.05 mg/l TOC标准溶液的峰值，与基线明显不同，与TOC浓度为0.03 mg/l的纯水相比，峰值面积更高。两种样品的TIC浓度相同，达到了要求的重现性。注射量为10毫升，可用40毫升的小瓶进行三次重复分析。使用acquray TOC可以获得更高的注射量，Z高可达40毫升，这将进一步改善由于碳量差异较大而导致的低浓度分离。

图1. 分析含30ppb TOC 的纯水与含50ppb TOC的标液， TOC与TIC显示在同一谱图中

       采用五种标准溶液对acquray TOC进行校准， TOC浓度范围为0.05mg/至0.09 mg/l。 标液的线性和重现性均良好(见图1和表1)。根据校准报告，可以计算出检测限为2ppb。

表 1.采用acquray TOC分析TOC含量为50-90ppb的标液的结果

图 2. 0.05 mg/l 至0.09 mg/l的5点校准

       在样品制备之前，对玻璃器皿进行消毒，并进行非常精确的操作是非常重要的，以达到稳定可靠的结果。此外，所有潜在的污染都必须避免。使用过硫酸盐作为氧化剂是可以避免的，因为强紫外线灯的功率足以氧化如此低的碳量。另外，酸化还应使用痕量分析用的磷酸(纯度≥99.999%)。

结论

       结果表明， acquary TOC适合分析低ppb级的碳。因此，acquray TOC 分析仪是实验室分析超低碳浓度的样品的li想选择。