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       研究目的

       本研究的目的是证明使用配置了电导率选项的苏伊士Sievers^® M9总有机碳（TOC）分析仪和使用台式仪表和探头来测量USP<645>规格样品水第1阶段电导率这两种方法同样有效，并帮助用户从使用台式仪表和探头转换为使用配置电导率选项的苏伊士Sievers^® M9 TOC分析仪。

       研究范围

       制YY水的电导率是指样品水在已知电势差上传导因离子运动而形成电流的能力值。电导率的计算方法是用电流强度除以电场强度。可以用离线的台式仪表和探头或者在线的电导率传感器来测量电导率¹。随着温度和pH值变化，水分子自然离解成离子，从而使样品水具有可计算的电导率。外来离子也会影响样品水的电导率，并对样品水的化学纯度以及样品水在制药应用中的适用性产生较大影响。

       因此，国际通用的药典都有关于测量制YY水电导率的专论，给出了水的纯度和适用性的接受标准。USP<645>还对测量电导率的仪器规定了具体要求，并规定了具有不同接受标准的三个测量阶段，以帮助用户进行在线或离线测量。第1阶段测量的接受标准Z严格，但此阶段Z容易实施。第2和第3阶段测量则要求实验室人员进行离线的、耗时的实验台操作。对于制药商而言，Z想进行的测量是离线或在线的第1阶段测量。根据USP<645>，如果要进行离线测量，测量就必须在合适的容器中进行²。

       离线测量电导率所使用的合适容器的制造材料，不可以在与样品接触时浸出离子。传统的硼硅酸盐玻璃瓶会在样品水中浸出钠离子和其它离子，因此不适用于测量制YY水。Sievers电导率和TOC双用途样品瓶（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）的瓶体、瓶盖、垫片的测试表明，即使用DUCT瓶保存样品长达5天，也不会对样品的TOC和电导率产生明显的贡献^3,4。

       目前许多制药商在测量制YY水的电导率时使用台式仪表和探头离线进行第1或第2阶段测量。这种测量方法有几个无法避免的缺点，比如数据不安全、样品的安全性不足、样品暴露于空气中、资源的使用效率低等。测量制YY水电导率的先进方法应当是进行自动化的第1阶段电导率测量，而存放和传输数据的电子安全数据库应完全符合21 CFR Part 11法规和Z新的数据完整性法规。配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪就为用户达提供了这种理想的第1阶段电导率测量方法。

       以下路线图显示如何从使用台式仪表和探头来离线测量第1阶段电导率，转换为使用配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪来自动测量第1阶段电导率。

       材料

       配置了电导率选项的Sievers M9便携式TOC分析仪（SN#0043）

       配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多SevenCompact仪（Mettler Toledo SevenCompact Meter）

       一盒Sievers DUCT电导率和TOC双用途样品瓶（HMI 77500-01）

       两套Sievers 1.409 mS/cm KCl电导率校准标样（STD 77026-01）（如果适用）

       一瓶500毫升Ricca 100 μS/cm KCl标样，25°C，（CAT#5887-16）

       10毫升和100微升移液器和吸头

       分析步骤

       （1）通过DataPro 2（请见下图）中的“样品电导率校准（Sample Conductivity Calibration）”系统任务，或者用M9的触摸屏（见下图），用1.409 mS/cm标样组（STD 77026-01）来校准M9分析仪，确保校准正确。

       （2）用1.409 mS/cm标样组（STD 77026-01）来校准梅特勒-托利多SevenCompact仪和InLab 741 ISM电导率探头，确保校准正确。请务必选用正确的电导率校准值。对于梅特勒-托利多SevenCompact仪，请选择以下校准标样路径:菜单（Menu）/校准设置（Calibration Settings）/校准标样（Calibration Standard）/预定义标样（Predefined Standard）/ZG标样（Chinese）/1.409 mS/cm。选择的预定义标样是美国国家标准与技术研究院（NIST）的校准标样。该标样值不是专用的ZG标样值，该标样值在路径中的位置很特别。

       （3）为了Z 大程度上减少样品在传送过程中或转移到二级容器过程中被空气中的二氧化碳所污染，所有标样都应直接制备在DUCT样品瓶中³。请采用正确的样品制备技术，用100 μS/cm KCl储备溶液分别备制30毫升DUCT瓶装的100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1 μS/cm浓度的标样³。Z佳做法是按从高浓度到低浓度的顺序来制备标样，这样就可以在制备和分析各种敏感的低浓度标样之间花费Z短的时间。所需要的稀释体积，请参考表1。

        （4）低浓度电导率标样非常敏感⁵，因此必须先运行Z低电导率标样，Z后运行Z高电导率标样，方法条件如图1所示。M9分析仪报告原始电导率、温度、温度补偿电导率。USP<645>指出，对未知水样的所有阶段1的电导率测试是非温度补偿的。在进行校准、确认、比较研究时，应使用已知化合物的纯标样。例如，上述校准标样在25°C时为1.409 mS/cm KCl。为了正确地将测量值与此标准值进行比较，必须将电导率测量值补偿回参考温度25°C时的标准值。同样，由于是在两个电导率测量平台上测量这些纯净的已知标样，因此必须进行温度补偿以确保进行正确的比较。

表1:稀释100μS/cm KCl 标样并装入DUCT样品瓶所需要的体积

图1:用于测量电导率样品的配置了电导率选项的Sievers M9 TOC 的方法条件

       （5）采用正确的取样技术，用100 μS/cm KCl储备溶液分别备制DUCT瓶装的100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1.00 μS/cm浓度的标样，用于台式仪表和探头测量。低浓度标样非常敏感，因此必须Z先在仪表和探头上运行Z低电导率标样，Z后运行Z高电导率标样，方法条件如图1所示。确保将探头完全浸入DUCT瓶中。样品水在转移时可能会洒出来，因此建议将样品瓶放在二次容器（即防洒容器）中，以便在操作过程中用二次容器接住洒出来的水。

       （6）对于梅特勒-托利多SevenCompact仪表，确保选择25°C作为参考温度，并对测量值进行温度补偿。在仪表和M9上选择准确的补偿曲线和参考温度，这一点非常重要。KCl在低浓度时有非线性温度校正曲线，因此建议在仪表上选择非线性补偿曲线。测量时请将探头放入样品中，然后按“读取（Read）”键。待测量稳定后，仪表会提示“保存（Save）”或“退出（Exit）”。所有样品的测量数据都会记录在仪表上，然后导出用于分析。

       结果和讨论

       图2是配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪测量的电导率数据，包括实测响应和预期响应的数据对比。响应值连成直线，可以看到R²值和斜率，便于进行方法比较。图2中的数据显示，配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪的电导率线性非常适用于测量制YY水的第1阶段电导率。

图2:配置了InLab电导率探头的梅特勒-托利多 SevenCompact 仪的实测数据和预期电导率响应数据对比

       图3是Sievers M9 TOC分析仪测量的电导率数据，包括实测响应和预期响应的数据对比。响应值也连成直线，可以看到R²值和斜率，便于进行方法比较。图3中的数据显示，Sievers M9 TOC分析仪的电导率线性也适用于测量制YY水的第1阶段电导率。

图3:配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC 分析仪的实测数据和预期电导率响应数据对比

       表2是配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪和配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪的线性方法对比数据。这两种不同设备的实测响应数据显示，Sievers M9的R2和斜率响应均略优于配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪的R²和斜率响应。本研究中的数据不仅确认了这两种设备方法都可以有效地测量电导率，更进一步证明了配置电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪更具优势。

表2:分别用配置了InLab 741 ISM电导率探头的梅特勒-托利多仪和配置了电导率选项的 Sievers M9 TOC 分析仪测量电导率，结果数据直线拟合的斜率和R²

       用这两种设备方法的结果差异，部分归因于样品与周围空气能否有效隔离。当使用Sievers M9 TOC分析仪时，电导率和TOC标样都装在DUCT样品瓶里进行分析，从而有效地隔离了空气。而当使用梅特勒-托利多仪和探头时，需在测量过程中打开样品瓶的盖子以便插入探头。打开瓶盖后，空气中的二氧化碳就会污染样品。

       在测量电导率时，Sievers M9分析仪比传统的台式仪表和探头有更好的线性、斜率响应、样品处理。除此之外，Sievers M9分析仪还有其它优势。台式仪表和探头测量的数据通常以txt或csv格式存放在仪表上。这都不是安全的数据格式，容易被审计机构审查。而Sievers M9分析仪采用安全的数据文件格式，数据不会受到机构审查。此外，在使用台式仪表和探头时，通常需要用USB设备来从仪表向电脑传送数据，而使用USB来传送数据时，容易被审计机构审查数据完整性。M9分析仪的数据可以通过以太网自动导出到LIMS系统、SCADA系统、或其它数据管理平台。

       Z后，台式仪表和探头需要专门的操作人员来备制和运行样品，费时费力。由于对温度、搅拌、测量稳定性的要求，每份样品的第2阶段电导率测量时间需长达30分钟。而将自动进样器和配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪一起使用时，就可以实现自动化的样品分析和数据采集。考虑到Sievers M9 TOC分析仪的上述诸多优点，及其zhuo越的分析结果，那么制药商放弃使用传统的台式仪表和探头，转而使用配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪来自动测量电导率，就成为非常明智的选择。两种设备方法的优缺点比较，请见表3。

表3:用台式仪表和探头以及用配置了电导率选项 Sievers M9 TOC 分析仪来测量电导率时的比较，显示了传统方法和未来自动方法之间的差别

       结论

       改变现行的分析方法通常是复杂的过程，而从传统的台式分析转换为自动分析可能更加复杂。本研究旨在说明如何从使用台式仪表和探头转换为使用配置了电导率选项的Sievers M9 TOC分析仪来测量电导率。本研究证明了台式设备和自动设备在测量USP<645>第1阶段电导率时具有同等分析性能，从而证明了从台式分析转换为自动分析的可行性。本研究还显示，用户可以相对容易地完成这一转换。Z后如表3所示，当使用Sievers M9分析仪代替台式仪表和探头来测量电导率时，可以有诸多优点，例如数据完整性、样品完整性、自动化运行等，这就使得从台式分析到自动分析的转换对寻求精益工艺流程的制药商极具吸引力。

       参考文献

       1.Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity andTOC Lab Testing of Pharmaceutical Water (300 40030).Retrieved February 11, 2019 from https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_40030_EN.pdf

        2. USP <645> Water Conductivity. Retrieved February 11, 2019from

https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c645.pdf

        3. DUCT Vial Performance and Stability (300 00297). RetrievedFebruary 11, 2019 from

https://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00297_EN.pdf

        4. Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC (300 00299).Retrieved February 11, 2019 fromhttps://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Technical%20Bulletins_Cust/Americas/English/TBai_300_00299_EN.pdf

       5. Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9TOC Analyzer (300 00339). Retrieved February 11, 2019 fromhttps://www.suezwatertechnologies.com/kcpguest/documents/Application%20Notes_Cust/Americas/English/ANai_300_00339_EN.pd