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一、背景介绍

       新冠疫情蔓延，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多ZX临床试验（Solidarity Clinical Trial）。

       美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠ZL候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。

       抛开羟氯喹是否能成为ZL新冠病毒的特 效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本YL保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。

       如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。

图1. 羟氯喹（1）和氯喹（2）

       2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的GX连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！

二、羟氯喹的逆合成分析

羟氯喹的逆合成分析示意图

       从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。

图2：关键中间体（6）的釜式合成

       反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。

       考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。

三、连续流合成研究

       研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。

表1：化合物（10）的工艺优化

       a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

       b：分离收率

四、Zaiput在线连续分离

       由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。

       在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。

图3：连续在线提取化合物（10）的示意图

       ZaiputGX液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以ZL技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。

       分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。

五、中间体(6)(11)的合成

       化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。

       从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。

表2：连续合成（11）的示意图

       a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

       b：分离收率

六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺

       作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。

表3：使用CSTR优化（12）的还原胺化的流程

       a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

       b：分离收率

       作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。Z终产物化合物（12）的收率达到68％。

图4：合成化合物（12）的流程优化

七、羟氯喹的连续釜式合成

       为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究Z后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。

表4: 制备羟基氯喹的Z佳反应条件

       a：转化率通过GC-MS和1H NMR确定

       b：分离收率

       结果显示：以乙醇为溶剂，当使用1：1的K2CO3 / Et3N混合物时，转化率可达到88％，分离收率为78%。

实验总结：

       •连续合成工艺大大缩短了反应时间

       •减少了步骤并提高了单个反应的收率

       •使用了更具成本效益的起始原料和试剂

       •连续合成与连续分离技术的wan美结合，促使了整个过程的连续化

       •具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及

       新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。

参考文献：

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. 

 doi:10.3762/bjoc.14.45

康宁在ZG独 家代理：Zaiput GX液液分离器

       以ZL技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。

       分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。

产品特性:

       •分离液体不依赖密度差，可分离乳液

       •在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离

       •非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行

       •可实现实验室规模放大至工业化生产规模

       •GX分离降低萃取溶剂消耗

       •非常适合活性或不稳定中间体的分离