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在去年年底全面放开以后，COVID-19扩散极为迅速，带来了极大的医疗压力，这些压力也从临床传递到了微生物实验室。微生物老师纷纷发现临床送检了大量的呼吸道标本和血培养标本，导致工作量大量增加。

由于全 球范围内多个国家已经面临过类似的问题，因此小编特地查询相关文献，并进行针对性总结，以COVID-19患者继发性感染为主要关键字，了解在国外COVID-19的继发细菌性感染的大致比例，感染类型、临床 治 疗感染常用的抗 菌药物以及耐药性如何？以供国内的微生物实验室参考，以便在后疫情时代更好地满足临床需求，协助临床更加合理地使用抗微生物药物治 疗COVID-19患者的合并感染。

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继发及合并感染中，细菌占比最 高

COVID-19合并感染和继发感染中有很大一部分是细菌及真菌感染，且除了呼吸道感染以外，血流感染的占比也不低。

根据一项meta 分析[1]，COVID-19患者合并感染最常见的病原体是细菌，汇总患病率20.97%；病毒合并感染汇总患病率为12.58%，真菌合并感染汇总患病率也达到了12.60%

对于COVID-19患者

合并或继发血流感染比例约为7.9%-15.1%[2-5]

合并或继发呼吸道感染比例约为3.0%-40.5%[2-5]

ICU或危重症患者发现呼吸道感染和/或血流感染的比率约为8.1%-28%[2-5]

超过一周后发生呼吸道合并感染比例约为50.5%[6]

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继发感染的主要病原菌

COVID-19继发感染的病原菌种类和非COVID-19肺炎差异不大[5]。金 黄 色葡 萄 球 菌、以肺炎克雷伯菌为主的肠杆菌科细菌，及铜绿假单孢菌和鲍曼不动杆菌是最主要的病原菌。但是呼吸道标本分离的细菌和血培养分离的细菌种类有较大差异。部分重要的病原菌如念珠菌，在人口腔中可以定植，需要通过血液及无菌体液培养分离到病原体才能明确诊断（下图1）。

图1

上图比较了不同原因肺炎（COVID-19组；非病毒性肺炎组和流感病毒肺炎），呼吸道和血培养分离菌的差异。

此外早期感染和后期感染的病原菌不同；Pandey, et al[5], 对于ICU收治的患者进行过分析，对于早期的继发感染（入院 48小时内），主要的感染病原菌是金 黄 色 葡萄 球 菌和流感嗜血杆菌。在48小时后革兰阴性菌，如肺炎克雷伯，大肠埃希菌等显著上升，如下图2

图2 COVID-19患者入院48小时前后的分离菌差异

对于幼儿，最常见的继发感染的病原为呼吸道合胞病毒（RSV）31.4%和肺炎支原体 23.1%和肺炎链球菌12.5%[7]

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重症患者抗微生物药物治 疗方案以及耐药性相关的关系

根据Singulani J L 对于重症COVID-19患者使用的抗微生物药物治 疗方案以及耐药性相关的关系[8]，发现住院时长与使用的抗微生物药物的种类相关，且耐药性高于非COVID-19患者。COVID-19 患者住院时长与抗微生物药物使用情况见下图3：：

图3-1

使用不同数量抗微生物药物患者的比例（蓝色柱状）和其住院时长（橙色曲线）

图3-2

抗 菌药物的使用比例，蓝色较为常用，红色和黄色使用相对较少。使用较多的抗 菌药物为：头孢曲松(90.7%)、万古霉素(86.0%)、多粘菌素B(74.4%)、阿奇霉素(69.8%)和美罗培南(67.4%)。

图3-3

使用抗真菌药物的比例为：氟康唑 22.2%；米卡芬净 11.1%

重症COVID-19患者分离的细菌耐药性极高，分离到17株鲍曼不动杆菌，对美罗培南全部耐药、铜绿假单胞菌10株，美罗培南耐药率 50%；肺炎克雷伯菌14株，美罗培南耐药率93%。葡萄球菌对于苯唑西林耐药率达到了（62%-81%）。同时也分离到对唑类药物耐药的光滑和热带念珠菌。

相对而言，同期在非COVID-19组，肠杆菌科细菌对于三代头孢的耐药率为6.7%；未分离到CRE。同时非发酵菌美罗培南的耐药率也显著低于COVID-19组。

分离到多重耐药菌的主要影响因素为年龄（MDRO主要分离自60岁以上患者）；合并基础疾病（糖尿病和心血管疾病p < 0.05）。同时MDRO患者的住院时间更长，使用的抗微生物药物种类更多。

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COVID-19后，可能导致细菌和真菌耐药性上升

Brink A J 等人的综述[9]表明，COVID-19大流行带来革兰阴性菌耐药性的上升，特别带来CRO的上升，在如下三个方面体现最为明显：碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌主要集中在血流感染上；碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌主要集中在VAP上；而碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌涉及到所有感染。文章最 后总结，COVID-19很可能还会加速耐药情况的发生，需要采取进一步的措施阻止这一趋势。

Pfaller M A比较了COVID-19大流行前后全 球范围内侵袭性真菌耐药监测数据的变化[10]，在病原学方面，光滑和克柔念珠菌的比例略有增加，但是近平滑念珠菌、烟曲霉和葡萄牙念珠菌的占比显著下降（P < 0.05）；在耐药率方面，热带念珠菌和近平滑念珠菌对于氟康唑和伏立康唑的耐药率有所增加（P < 0.05）。

写在最 后

综上所述，当下COVID-19感染已成为全 球爆发性疾病，趋于常态化发展。但合并或继发细菌及真菌感染的风险依旧很高，对于特殊人群的健康存在严重威胁。

面对这一威胁，临床需要避免盲目和不必要的使用抗微生物药物，并加强微生物标本的送检。对于呼吸道标本，需要尤其重视送检合格的标本。推荐尽可能送检合格的、质量更高的标本，如肺泡灌洗液、血液及无菌体液等，才能确保检出潜在的合并继发感染的病原菌。

对于COVID-19重症患者继发感染的发生率可以达到41.9[11]，其中细菌合并感染最 具挑战性，因为其临床表现难以区分，伴有重叠的下呼吸道症状，如发烧、咳嗽和呼吸困难。因此微生物实验室对于重症患者以及血液和无菌体液等重要标本也要借助新技术平台和信息化手段，精益化实验室流程，实现快速分级报告。协助临床尽快明确感染病原菌；并提供药敏报告，以尽快从广覆盖的经验治 疗过渡到目标治 疗，一方面可以改善患者预后，另一方面也可以延缓因疫情带来的微生物耐药性的上升趋势[9]。

参考资料：

[1] Pakzad R, Malekifar P, Shateri Z, et al. Worldwide prevalence of microbial agents’ coinfection among COVID‐19 patients: A comprehensive updated systematic review and meta‐analysis[J]. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 2022, 36(1): e24151.

[2] Bradley, J., Miranda, S., Sumit, R., Valerie, L., Duncan, W., Derek, R. M., Jean-Paul, R.S., Nick, D. (2020). Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection. 26.1622-1629.

[3] Ripa M, Galli L, Poli A, et al. Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2021, 27(3): 451-457.

[4] Bazaid A S, Barnawi H, Qanash H, et al. Bacterial coinfection and antibiotic resistance profiles among hospitalised COVID-19 patients[J]. Microorganisms, 2022, 10(3): 495.

[5] Pandey, M., May, A., Tan, L., Hughes, H., Jones, J. P., Harrison, W., ... & Morgan, M. (2022). Comparative incidence of early and late bloodstream and respiratory tract co-infection in patients admitted to ICU with COVID-19 pneumonia versus Influenza A or B pneumonia versus no viral pneumonia: wales multicentre ICU cohort study. Critical Care, 26(1), 1-12.

[6] Aydemir O, Aydemir Y, Şahin E Ö, et al. Secondary bacterial infections in patients with coronavirus disease 2019-associated pneumonia[J]. Revista da Associação Médica Brasileira, 2022, 68: 142-146.

[7] Alhumaid, S., Alabdulqader, M., Al Dossary, N., Al Alawi, Z., Alnaim, A. A., Al Mutared, K. M., ... & Rabaan, A. A. (2022). Global Coinfections with Bacteria, Fungi, and Respiratory Viruses in Children with SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-Analysis. Tropical Medicine and Infectious Disease, 7(11), 380.

[8] Singulani J L, Silva D L, Lima C M, et al. The impact of COVID-19 on antimicrobial prescription and drug resistance in fungi and bacteria[J]. Brazilian Journal of Microbiology, 2022, 53(4): 1925-1935.

[9] Brink A J, Richards G, Tootla H, et al. Epidemiology of Gram-negative bacteria during coronavirus disease 2019. What is the real pandemic?[J]. Current Opinion in Infectious Diseases, 2022, 35(6): 595-604.

[10] Pfaller M A, Carvalhaes C G, DeVries S, et al. Impact of COVID-19 on the antifungal susceptibility profiles of isolates collected in a global surveillance program that monitors invasive fungal infections[J]. Medical Mycology, 2022, 60(5): myac028.

[11] Wu H Y, Chang P H, Chen K Y, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) associated bacterial coinfection: Incidence, diagnosis and treatment[J]. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 2022.

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