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文献精读第48期

中脑边缘多巴胺系统是公认的与成瘾有关的脑区，成瘾性药物能够“劫持”中脑边缘多巴胺能系统，使得中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）到伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的多巴胺能信号增强，释放过量的多巴胺。已有的机制研究证实，成瘾性药物能够增强VTA多巴胺能神经元上兴奋性突触的传入，从而增加VTA多巴胺能神经元的兴奋性；并且成瘾性药物还会诱导VTA GABA能神经元被抑制，从而导致邻近多巴胺能神经元去抑制，进一步增强了该区域多巴胺能神经元的活性。除了神经元，VTA中还包含大量的星形胶质细胞，星形胶质细胞在调节突触发生和突触传递等过程中发挥了重要作用，然而星形胶质细胞在调节药物成瘾中的作用尚不清楚。

2023年1月20日，美国约翰霍普金斯大学邱照铸团队在Neuron杂志上发表了题为“Ventral Tegmental Area Astrocytes Modulate Cocaine Reward by Tonically Releasing GABA”的研究论文。在该研究中，作者发现可/卡yin能够增加VTA中的星形胶质细胞Swell1通道依赖的GABA释放，导致该区域的GABA能神经元的强直性抑制（tonic inhibition）增加，活性降低。特异性减少对VTA GABA能神经元的强直性抑制可以调节可/卡yin诱导的VTA GABA能和多巴胺能神经元的活动变化以及成瘾相关行为。因此，该研究确定了一种涉及星形胶质细胞的可/卡yin奖赏新机制，同时揭示了通过靶向星形胶质细胞Swell1通道以减轻成瘾行为的潜在治疗策略。

GABA介导的强直性抑制是由GABA递质与突触外的GABAARs受体（通常包含α5或δ亚基）结合所产生的。由于强直性抑制具有持续性，因此它能够精密地调节神经元的兴奋性、神经环路功能和动物行为。星形胶质细胞来源的GABA被认为是强直性抑制产生的主要原因，然而星形胶质细胞释放强直性GABA的机制目前仍有争议。最近的研究表明，Swell1通道（也称为Lrrc8a，富含亮氨酸重复序列蛋白家族成员8a）在人源细胞系和胰/腺β细胞的GABA释放中发挥了作用，提示Swell1通道可能介导了星形胶质细胞GABA的释放并促进了强直性抑制。然而，星形胶质细胞Swell1通道参与强直性GABA释放以及在药物滥用时控制VTA神经元活动的潜在作用尚未确定。

为了确定强直性抑制在药物成瘾中的作用，作者首先测量了生理条件下VTA GABA能和多巴胺能神经元的强直性GABA电流，结果表明VTA神经元的强直性抑制依赖于突触外的δ-GABAARs受体，并且作者进一步确定了Swell1是一种GABA可渗透通道，可以介导星形胶质细胞GABA的强直性释放，有助于VTA神经元的强直性抑制。随后作者研究了可/卡yin对VTA神经元强直性抑制的影响，反复的可/卡yin处理选择性的增强了VTA GABA能神经元（而非多巴胺能神经元）的强直GABA电流，从而降低了GABA能神经元的活性，并导致该区域多巴胺能神经元去抑制。并且作者发现这种可/卡yin诱导的VTA GABA能神经元的强直性抑制增加依赖于VTA星形胶质细胞的Swell1通道：反复的可/卡yin处理能够诱导星形胶质细胞Swell1通道释放强直性的GABA，增强对VTA GABA能神经元的强直性抑制，从而下调其活性，并导致VTA投射到NAc的多巴胺能神经元去抑制。

图1.星形胶质细胞Swell1通道有助于可/卡yin诱发的强直性GABA释放和神经元放电变化

随后，作者进一步探讨了swell1介导的强直性抑制与可/卡yin成瘾行为的相关性。选择性缺失VTA星形胶质细胞中的Swell1能够削弱可/卡yin诱导的动物运动敏化以及奖赏行为（条件位置偏爱），表明破坏VTA星形胶质细胞GABA的强直性释放减弱了可/卡yin的成瘾行为。为了进一步评估强直性抑制在可/卡yin诱导的成瘾相关行为中的作用，作者测试了直接去除对VTA GABA能神经元的强直性抑制是否会影响可/卡yin的作用。通过删除VTA GABA能神经元δ-GABAARs受体，作者观察到类似在VTA星形胶质细胞中删除Swell1所观察到的效果，即阻断了可/卡yin诱导的VTA GABA能神经元的放电变化，并减弱了可/卡yin诱导的动物运动敏化和奖赏行为。

图2. VTA星形胶质细胞Swell1通道缺失能够减弱可/卡yin成瘾行为

综上，该研究证明了可/卡yin通过增强星形胶质细胞GABA的强直性释放来影响VTA神经元的放电，进一步扩展了我们对星形胶质细胞在药物成瘾中的作用的理解。具体来说，可/卡yin通过Swell1通道诱导VTA星形胶质细胞释放强直性的GABA。强直性GABA释放激活了VTA GABA能神经元上突触外的δ-GABAARs受体，从而下调其活性，并导致该区域多巴胺能神经元去抑制。重要的是，阻断这一通路可减弱可/卡yin的典型行为效应，而这些行为效应被认为是可/卡yin成瘾的潜在因素。因此，这项研究结果表明星形胶质细胞中的Swell1通道和VTA GABA神经元中的δ-GABAARs受体是治疗成瘾的潜在新靶点。

图3.星形胶质细胞Swell1介导的强直性GABA释放促进可/卡yin成瘾模式图

研究方法亮点

这项工作揭示了VTA星形胶质细胞调节可/卡yin成瘾新机制。研究用到了脑立体定位手术、电生理记录、行为学评估、免疫组化以及细胞分子检测等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供的该研究所涉及的电生理记录、行为学评估、免疫组化以及细胞分子检测等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全/球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全/球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。

论文原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.033