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简介

过去十年中，免疫疗法在癌症治 疗中的应用迅速增加，人们对于特定类型癌症的治 疗方式也随之转变。然而，免疫疗法对于许多病人仍然是无效的，或者病人自身对疗法产生了耐受。基于此， 本文从以下方面进行深入解读：

当下免疫疗法面临的挑战

表观遗传学的重要性不断上升

个性化疗法的前景

Revvity瑞孚迪（前身是珀金埃尔默生命科学与诊断业务）生命科学研究战略负责人Amanda Jones指出，在实践当中，免疫疗法利用病人自身的免疫系统来检测和控制疾病。因此，它为高持久性创造了机会，因为我们的适应性免疫系统具有免疫记忆能力，能识别出已知抗原。

然而，尽管免疫疗法能在许多类型的癌症中获得良好的反应，但实体瘤的多样性（以及它们与微环境的紧密联系）使得免疫细胞疗法很难在血液学癌症之外取得成效。

这一认识为当前的研究工作指明了道路，即寻找进一步疗法，以加强免疫疗法对无反应病人的疗 效。Revvity瑞孚迪则专注于提供相关工具，让研究人员能够充分发挥组合疗法的潜力，而这一努力已经初见成效。

当下免疫疗法面临的挑战

近年来，科学界已经从“癌症各异”转变为“癌细胞各异”这种更颗粒化的看法。为此，个性化治 疗需要对样本多样性有更深入的了解，并在治 疗期间进行更有效的监测。

肿瘤与其微环境密切相关，并持续与其互动。微环境提供了一个保护性的“毯子”，让肿瘤避开免疫监视。微环境的变化也会影响癌细胞的生长和扩散，反过来又使病人更容易产生耐药性。

通过了解个体肿瘤对于任意特定靶向治 疗的特定障碍，并明确哪些药物可以攻克这一障碍，临床医生可以改善对标准疗法产生耐受的病人的治 疗 效果。

鉴于细胞生物学与其众多信号通路的复杂性，针对性了解特定的肿瘤障碍就可提升免疫疗 效，这听起来可能非常简单。也正是这个原因，让组合疗法对于研究人员极具吸引力。

众多研究发现，组合治 疗的死亡率较低，或证实了组合治 疗的前景12。它可以靶向多条通路，使治 疗不仅更有效，而且让肿瘤能难产生新的耐受机制。

表观遗传学的重要性不断上升

免疫检查点抑 制剂（ICI）是最成功的免疫疗法之一，对治 疗黑色素瘤皮肤癌和肺癌尤其有效。3但令人遗憾的是，这种治 疗会受到病人先天或获得的耐受限制。产生这种耐药性的原因，在于需要使病人产生反应的、“功能性”DNA表达的因素的数量之多，反过来为许多肿瘤提供了逃避免疫杀伤的途径。

表观遗传学疗法是组合疗法中最有希望的途径之一。它们操纵肿瘤中可逆的变化、改善免疫识别和免疫原性，因此使病人更容易接受二次治 疗（如ICI）。

表观遗传学原理最简单的理解方式，是将细胞中的DNA想象成一个信息库，而细胞的表观遗传学则是如何有效利用这些信息所需的工具。在免疫细胞和肿瘤细胞中，如果可以操纵细胞的表观遗传学，就可以改变基因表达以调整免疫反应。

表观遗传学也点燃了研究界的热情。作为弗吉尼亚州医学博士、路德维格癌症研究所（D.K. Ludwig）肿瘤学和医学教授、约翰霍普金斯大学和医院Sidney Kimmel综合癌症中心癌症生物学副主任、研究项目副主任，Stephen B. Baylin博士近年来最令人惊叹的发现之一，就是关于癌细胞炎症体激活、以及它与病毒防御反应的关系。这项发现随后被用于开发PARP抑 制剂疗法，这是一种具有巨大潜力的靶向疗法，可用于应对乳腺癌和卵巢癌等疾病。

个性化疗法的前景

耐药性依旧是导致癌症相关死亡的主要原因。对于临床医生来说，最 大的挑战之一是如何追踪和治 疗持续进化的癌症。单细胞测序技术的广泛应用，使研究人员能够了解癌细胞适应免疫疗法背后的分子机制，且每年都有新的突破。

在癌症研究中，单细胞测序的应用已经改变了我们对癌症病变的理解。4 这种突破与功能性药物测试相结合，有朝一日将对每个人提供更实惠的个性化疗法。

此外，cell-free突变检测在诸如结直肠癌方面等取得的进展，正在实现对疾病进展的无创监测，这意味着早期检测和进化追踪对关键治 疗提供了一个及时调整的机会。5

目前，任何临床医生的“武器库”中，一个强有力的手段是采用组合疗法来针对耐受的多种途径或通路。无论是协同作用、叠加作用还是独立作用，组合疗法在病人的治 疗过程中都展现出了明确的、有希望的表现，因此理应在癌症临床试验和治 疗领域占据主导地位。

参考文献

1. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821042/.

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33798808/.

3. www.nature.com/articles/s41467-020-17670-y.

4. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01105-2.

5. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6639174/.