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BMP-1对转化生长因子β活性的调节----阿拉丁试剂

TGF-β家族（Transforming growth factor-beta family）包括TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，BMP（Bone morphogenetic protein），Activin和Nodal等成员，在细胞增殖、分化、凋亡、细胞外基质合成和免疫调节等多种生物学过程中发挥重要作用。TGF-β家族的反应性可以通过靶向TGF-β受体和共受体的蛋白酶来调节。这些蛋白水解活性增加了TGF-β家族信号传导的调节复杂性。例如，PAR1的凝血酶裂解，导致共受体内皮糖蛋白的内化，以及MMP-14和MMP-16介导二甘聚糖的脱落[1-2]。BMP-1蛋白酶家族的成员在调节TGF-β家族的活性中也发挥着重要作用。虾青素家族的高度保守的BMP-1/PCP亚群包括BMP-1，选择性剪接的哺乳动物类毒素（mTLD），哺乳动物类毒素1和mTLL2。这些酶包含一个虾青素蛋白酶结构域，CUB和EGF样结构域。它们将多种细胞外基质成分（胶原蛋白、层粘连蛋白、富含亮氨酸的小蛋白聚糖和SIBLING蛋白）、赖氨酰氧化酶和生长因子等相关分子中的N末端裂解为天冬氨酸残基[3]。

TGF-β家族蛋白原在N端前肽和成熟生长因子之间的反式高尔基体中被切割。对于TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、GDF-8和GDF-11，前结构域与生长因子结合分泌，并使生长因子维持在非活性状态。BMP-1蛋白酶家族通过多种机制调节这些潜在复合物的激活。

由TGF-β、潜在相关肽(LAP)和潜在TGF-β结合蛋白(LTBP)组成的大型潜在复合物通过LTBP结合在ECM上。Ge等人最近的一份报告[4]。描述了BMP-1如何在两个位置切割LTBP1，留下与TGF-β/LAP相关的中心部分，并切断复合物与ECM的连接，如图1A所示。LTBP1的相关过程对MMP-2介导的从LAP中有效释放TGF-β所必需的。缺乏BMP-1、mTLD和mTLL1的基因敲除小鼠大大增加了与ECM相关的潜在复合物的数量，显着降低了活性TGF-β的水平。TGF-β的众多作用之一是诱导BMP-1的进一步表达，从而导致TGF-β活性的正反馈调节。某些TGF-β家族成员在从潜在蛋白裂解后保留与前肽的非共价结合。例如，BMP-1家族蛋白酶会在非共价结合的GDF-8和GDF-11蛋白片段的单个位置进行裂解，从而释放出活性生长因子，如图1B所示[5-6]。BMP-1、mTLL-1和mTLL-2在这活性方面的效果相当[3]。裂解位点中Asp被取代的GDF-11原域可与成熟的GDF-11结合并阻断其活性[6]。

其他BMP同源二聚体和异源二聚体并不与其前段复合分泌，而是通过与脊索蛋白的结合保持潜在复合物。这些复合物的激活是通过BMP-1介导的对脊索蛋白内两个位点的蛋白水解实现的，如图1C所示[7]。脊索蛋白的识别是由BMP-1的第 一个CUB结构域赋予的，因为除非mTLL-2的第 一个CUB结构域与BMP-1的CUB结构域互换，否则它不会裂解脊索蛋白[8-9]。

胚胎发育过程中需要BMP-1家族蛋白酶的活性。基因敲除会导致胚胎或围产期颅骨、心脏和腹壁形成的致命缺陷。在这些实验中，从大型潜伏复合物中释放的TGF-beta减少，脊索蛋白处理效率低下，胶原纤维生成异常。[10-11]

References

1. Tang, H. et al. (2005) Blood 105:1977.

2. Velasco-Loyden, G. et al. (2004) J. Biol. Chem. 279:7721.

3. Ge, G. & D.S. Greenspan (2006) Birth Defects Res. 78:47.

4. Ge, G. & D.S. Greenspan (2006) J. Cell Biol. 175:111.

5. Wolfman, N.M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:15842.

6. Ge, G. et al. (2005) Mol. Cell. Biol. 25:5846.

7. Scott, I.C. et al. (2001) Nature 410:475.

8. Petropoulou, V. et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:22616.

9. Moali C. et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:24188.

10. Pappano, W.N. et al. (2003) Mol. Cell. Biol. 23:4428.

11. Suzuki, N. et al. (1996) Development 122:3587

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