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前言

抗体药物偶联物 (ADC) 由针对特定抗原的单克隆抗体和通过接头连接的小分子细胞毒性药物组成。 它们将传统小分子化疗的强大杀伤作用与抗体药物的肿瘤靶向作用结合起来。 自20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，ADC已成为非常成功的肿瘤学平台。

截至2023年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准15种ADC药物。 与基于抗体的免疫治疗新靶点相比，过去几年批准了更多新靶点药物。 ADC（TF、Nectin-4、CD19、Trop-2、BCMA、CD79b 等）。 然而，目前正在开发的ADC仍然面临着许多挑战，这些挑战以惊人的频率发生，并在很大程度上阻碍了临床进展。

基于此，本文总结了ADC临床试验的成功和失败经验。 开发更多 ADC 药物的更快、更安全的方法。

设计实验方案时应注意的事项

选择正确的主题

太多的第一阶段研究旨在选择更有可能产生反应的近乎完美的患者，而忽略了第一阶段的既定目标，即确定肿瘤患者群体的安全剂量。 事实上，资格限制如此之大，导致对研究患者的搜寻速度减慢，而且结果往往不适用于真正需要它们的典型患者。 因此，资格选择标准应反映需要临床试验的“真实”患者。

一些器官功能障碍的患者应允许

进入第一阶段研究的人通常会经历难治性和晚期疾病的物理和生化症状。 此外，这些癌症患者通常是老年人，患有高血压、糖尿病和慢性阻塞性肺病等与某些器官功能障碍相关的疾病。

如果临床前毒理学未表明存在肝或肾毒性，则研究方案应考虑这些器官的某种程度的功能障碍。 通常建议血清肌酐水平达到并包括正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，肝脏转氨酶达到 ULN 的 3 倍，并且不存在肝转移。 对于肝转移患者，建议使用肝转移患者ULN的5倍。

不要排除碱性磷酸酶升高的患者，因为碱性磷酸酶可能源自骨或肝脏，如果胆红素和肝转氨酶可接受，则对耐受性几乎没有实际影响。 由于骨转移率高和碱性磷酸酶升高，前列腺癌、肺癌和乳腺癌患者可能被不必要地排除在外。

不要根据血清白蛋白水平排除患者，因为临床研究中没有证据表明白蛋白水平 2.8 比 3.0 更有意义。 由于白蛋白水平与肿瘤负荷呈负相关，因此可能会无意中选择肿瘤负荷较小的患者。 这种限制将导致显着的偏差。

避免不必要的特殊标准

一项研究武断地排除了室内空气氧饱和度低于 93% 的患者。 该标准没有指定它是静止的还是活动的。 尽管其基本原理是为了降低严重肺毒性的风险，但尚无有关该分子或有效负载引起的肺损伤的临床前毒理学研究数据。 此外，没有已知证据表明研究前的氧饱和度可以预测 ADC 肺毒性。 然而，这一排除标准肯定排除了许多肺癌、潜在慢性阻塞性肺病患者和肺转移患者。

应容忍抗凝药物的使用和凝血参数的某种程度的异常。 血栓事件在许多癌症适应症中很常见，并且可以通过 Xa 因子抑制剂得到很好的控制和预防。 除非预计血小板减少症是与所选 ADC 相关的毒性，否则限制患者使用抗凝剂或需要正常凝血参数将淘汰一些优秀的候选药物。

此外，绝对淋巴细胞计数（ALC）减少是晚期癌症患者的常见现象。 这一实验室发现对大多数患者几乎没有临床影响，并且限制 ALC 低的患者进入研究通常没有任何好处。 反对限制 ALC 的最有力证据来自派姆单抗的首次临床试验。 即使在这种非常成功的免疫疗法中，也没有使用 ALC 标准，因此不应包含在 ADC 开发方案中。

不排除既往 ADC 治疗

这种筛选标准已经在一些较新的治疗方案中观察到，这既不符合当代药物开发标准，也日益现实，因为近年来许多 ADC 已获批准或正在进行临床开发。

排除已确定的 ADC 治疗的通常理由是，通过排除先前接触过 ADC 的患者，可以降低对最新 ADC 获得性耐药的风险。 然而，患者对 ADC 没有反应的原因是多因素的，包括患者接受的剂量水平太低、肿瘤中靶抗原表达水平太低、接头不稳定或肿瘤本身对 ADC 产生耐药性。 ADC。 有效负载。 此外，排除接受相同有效负载的患者可能并不完全有效，因为过去在具有类似 ADC 有效负载的 ADC 中偶尔观察到患者反应。

新的治疗方法必须解决未满足的患者需求，而最有价值和最快的批准途径是基于先前治疗失败的患者的获益。 曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu®) 用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的加速批准就是一个很好的例子。 该研究特别纳入了曲妥珠单抗-emtansine (Kadcyla®) 治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌患者。 显着的响应率和更长的响应时间可以加快审批速度。 如果曲妥珠单抗 deruxtecan 的研究排除了先前的 ADC 治疗，则可能需要进行一项将其与曲妥珠单抗 emtansines 进行比较的随机试验以获得常规批准。

找到合适的剂量

MTD 通常源自第一阶段试验的安全数据。 但实际上，药物的累积毒性只有在几个疗程后才会出现，有的甚至可能会越来越严重。 例如，一些有前途的 ADC 与危及生命的肺炎有关，这种肺炎只有在多个周期后才会发生。 因此，推荐剂量应在对多个患者、多个疗程、剂量减少和剂量延期进行仔细分析后确定。 花一些额外的时间在第一阶段完善推荐剂量比必须回去然后公开宣布研究中的剂量减少要好得多。

此外，许多临床试验的问题在于，主要研究者只是名义上的，患者由一系列研究员、住院医师和副研究者进行评估。 这些人可能对通用毒性标准 (NCI CTC) 有不同程度的熟悉程度。 护理患者的工作人员通常不会查阅与毒性水平相关的具体定义，而是使用轻度（1 级）、中度（2 级）、重度（3 级）和危及生命（4 级）特征的常见任意描述符来确定毒性水平。除血液学和化学特征外，还描述毒性。 这可能导致药物毒性，尤其是非血液毒性的漏报。 拥有非常熟悉 NCI CTC 并在毒性分类方面经验丰富的研究人员是准确收集安全数据和成功确定推荐剂量的关键。

最后，有证据表明，由于基于体重的给药，毒性会反复发生。 大多数ADC的剂量单位是mg/kg或mg/m2，但在肿瘤学中几乎没有科学证据支持这一点，更不用说ADC了。 基础药理学告诉我们，抗体或其他大分子治疗剂最初仅限于血管室。 然而，由于脂肪组织的血管化程度不高，因此血管体积不会与总体重成比例增加。 肥胖或超重患者中基于体重的剂量增加会不成比例地增加血浆浓度，导致毒性增加。 随着西方世界肥胖人数的增加，这是临床试验中的研究对象必须考虑的现实。 此外，一些患者可能会出现第三间隙积液（腹水、水肿和胸腔积液）。

在这方面，mirvetuximab soravtansine 就是一个很好的例子。 在该药物的早期临床开发中，剂量限制性角膜炎是一种非目标肿瘤不良事件，当药物以 mg/kg 给药时，在较高剂量下更频繁地发生。 尽管做出了许多努力，但这种角膜毒性无法通过润滑或类固醇滴眼液等局部措施来缓解。 这对后期开发的可行性提出了挑战。 随后，研究人员进行了详细的药代动力学分析和建模，以确定 Cmax 与角膜炎严重程度之间的关系。 进一步的研究表明，需要使用调整后的理想体重（AIBW）公式进行给药，以在一系列患者中实现安全有效的血浆浓度范围。 这种给药方法在更广泛的卵巢癌患者群体中得到了进一步验证，在保持抗肿瘤活性的同时，角膜炎从 40% 显着降低至 10%。

由于某些ADC的治疗指数低于非ADC抗体疗法，因此应仔细分析剂量、剂型、临床药代动力学和毒性之间的关系，并确定最佳给药方法。

探索多种给药方案

通常，ADC 的 I 期研究仅选择一种给药方案。 新药（通常源自细胞毒性药物）的常用给药方案每 3 周选择一次，因为这将接近血液学恢复的时间。 在抗体时代，剂量越来越多地基于预期的清除率和半衰期，从而形成每 2 至 4 周一次的给药方案。 因此，对于 ADC 药物，没有理由使用细胞毒性药物或抗体方案。 也许更好的选择是根据靶抗原转换和靶抗原再生的耐受性、药代动力学和/或动力学来选择时间表。

Gemtuzumab ozogamicin（Myelotarg？）是 ADC 开发中的一个出色的研究实例。 吉妥珠单抗奥佐米星是 FDA 批准的第一个 ADC 药物，于 2000 年批准，随后于 2010 年自愿撤回，然后于 2017 年重新批准。该 ADC 的初始时间表是每 2 周 9 mg/m2。 在最早的研究中，当血浆中的药物浓度不成比例地增加到高于 CD33+ 饱和水平时，观察到具有非线性剂量与血浆浓度关系的饱和药代动力学模式。 这种药物在血浆中的积累，超过 CD33+ 靶细胞饱和所需的水平，至少部分地导致了许多观察到的毒性，包括骨髓抑制、急性肝毒性和移植后肝静脉闭塞性疾病。 2010年，吉妥珠单抗奥佐米星因后续验证性试验未能验证其临床疗效并证明其安全性而主动撤市。

随后的研究证实，AML 靶细胞上 CD33 表达转换的动力学大约每 3-4 天发生一次。 随后，研究人员提出了一种新的治疗方案，每三天给予 3 毫克/平方米的低剂量 3 次。 采用分次剂量方案将吉妥珠单抗奥佐米星的血浆峰浓度和总血浆浓度降低至预期的剂量比例范围内。 在临床上，这带来了更好的耐受性和抗肿瘤活性，2017年，FDA重新批准了吉妥珠单抗奥佐米星。

生物标志物策略

ADC 生物标志物开发的主要策略是识别和选择最有可能对 ADC 产生反应的癌症患者子集，从而实现高率和持久的反应并获得监管部门的批准。 实现这一目标的策略通常是生物标志物开发中最大的问题。

在早期研究中，尽可能接受可能表达靶点的肿瘤患者

这似乎与刚刚描述的总体策略违反直觉，但它是早期开发中最常见的错误之一，并且会显着减慢临床执行速度。 为了更好地理解预筛选是否存在目标抗原的问题，有必要了解临床研究中组织采集和分析的实际过程。

许多患者没有现成的存档组织。 获得用于试验筛选的组织是一个漫长的过程，即使是最快的检测周转时间通常仍需要六周才能得到结果。 现在想象一位患有晚期恶性肿瘤的患者，对标准治疗没有反应，正在考虑进行临床试验。 他们会等待预筛选结果吗？ 或者他们会进行另一项不需要预筛选的临床试验吗？ 答案对大多数人来说是显而易见的，并反映在临床试验中心接触患者的方式上。

不要等到纸张完美为止

生物标志物的开发很复杂。 尽管 ADC 以抗体为骨架，但选择用于治疗的抗体可能无法满足免疫组织化学 (IHC) 的要求。 为 IHC 生物标志物选择不同的候选抗体是很常见的。 一般建议是同时进行临床试验和生物标志物开发通常最有效。

不要迷信目标抗原的表达水平

必须承认，肿瘤细胞必须靶向抗原才能发挥 ADC 的抗肿瘤活性。 然而，即使高表达也不一定保证有抗肿瘤活性，低表达也不一定保证没有活性。 ADC 未能诱导肿瘤细胞死亡可能是由于许多与肿瘤细胞表达无关的因素造成的。

与直觉相反，在一些初始诊断时靶抗原表达较低的患者中观察到了反应。 这可能是由于组织样本测定的年龄、质量和特异性，或者由于随着疾病的进展靶抗原的表达增加。 因此，早期开发中最合乎逻辑的方法是不仅根据早期临床试验中已证实的靶抗原表达来选择患者，而且利用扩展阶段的数据来确定表达与反应之间的关系。

此外，并非每个 ADC 都需要生物标志物来选择患者。 对于许多血液恶性肿瘤，靶细胞具有谱系特异性，因此 ADC 可以靶向正常细胞和恶性细胞，例如 CD33+、CD22、CD79b 和 CD30。

最后，如果生物标志物不必要地或任意地剥夺患者潜在有益的治疗，这可能会限制未来的商业机会。

研究期间请勿更改测定或截止参数

这听起来可能是不言而喻的，但最近的经验表明事实并非如此。 这种错误的最新例子是 Mirvetuximab soravtansine，一种针对铂类难治性卵巢癌的叶酸受体 α (FRa) 的 ADC。 在一项 II 期研究中，使用有利于高 FRa 表达的选择标准，在铂难治性卵巢癌中观察到了有前景的抗肿瘤活性。

然而不幸的是，研究中测试的患者选择参数发生了变化，包括了具有中间 FRa 表达的患者。 这导致无进展生存期（PFS）改善的主要终点未能达到。 事后分析发现，高表达 (FRa) 的患者子集与早期研究中的患者具有统计学意义。

ADC 的标准临床药理学考虑因素

直到最近，ADC 开发过程中监管审批所需的许多临床药理学步骤都没有与药物或生物制品分开概述，这引发了一个问题：ADC 是否应被视为细胞毒性药物，或者它们是否更接近抗体？ 这种不确定性导致人们质疑器官功能障碍研究、药物相互作用研究和全面 QTc 研究的必要性。

近日，FDA药物评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）联合发布了一份指导意见草案，以协助ADC的临床开发。 这些非常实用的建议应该可以帮助行业研究人员确定需要哪些临床药理学研究。 也可以说，指南的发布进一步表明ADC本身就是一个超越细胞毒性和抗体开发的平台。