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制药领域著名的“反应停”事件让人们S次认识到结构相似的两个手性对映体在生物体内的作用具有巨大差异， R-对映体具有抑 制妊娠和镇静作用，而S-对映体则有致畸性。大量研究表明手性药物的对映异构体存在药效活性和药代动力学行为差异，需要对其进行全面评估。建立有效的手性药物生物分析方法是评价单个对映体及其代谢物药效、药代动力学行为、毒理效应的关键步骤之一。

生物样本分析中手性药物检测难题

• 手性对映体无法通过三重四极杆质谱进行有效甄别，需要色谱实现基线分离；

• 基于正相色谱手性对映体分离方法耗时长，无法满足DMPK研究中高通量要求；

• 传统色谱分离方法存在正相色谱流动相与质谱的兼容差，影响化合物离子化效率。

合相色谱用于手性药物检测的优势

• 合相色谱法以擅长分离结构相似化合物而著称，可有效实现手性对映体分离；

• 其分离效率显著高于正相色谱，显著缩短分析时间，满足高通量需求；

• 通过改性剂的加入，有效地提高了目标化合物的质谱响应，满足高灵敏度的需求。

UPC2-MS/MS特点介绍

沃特世ACQUITY UPC2超高效合相色谱系统出色地结合了小颗粒填料技术、超临界流体色谱(SFC)技术和超高效色谱仪器平台，提升分离效率。

Xevo TQ-Absolute三重四极杆质谱作为旗舰款产品集合了高灵敏度、高稳定性等优势，致力于为生物样本分析提供更灵敏、可靠、易用的分析平台。

ACQUITY UPC2与Xevo TQ-Absolute的结合，实现手性对映体的高效分离和高灵敏度检测，更好地解决了手性对映体生物样本分析的难题。

图1. 左：ACQUITY UPC2；右：Xevo TQ-Absolute。

UPC2-MS/MS特点介绍

01

UPC2与正相LC分离效率对比

UPC2将分析时间从正相分离耗时50 min缩短到10 min，提高了分离效率，满足生物样本分析高通量需求。

图2. 化合物GSK1322322及其3个手性代谢物的正相色谱图。

02

UPC2-MS/MS实现手性药物的高灵敏度分析

利用UPC2-MS/MS进行血浆中候选药物GSK1322322及其代谢物检测，线性范围5 - 5000 ng/mL，定量限5 ng/mL时信噪比和重现性满足生物样本分析要求。

图4. LLOQ 5 ng/mL色谱图（GSK1322322及其3个手性代谢物）。

03

UPC2-MS/MS测试手性药物生物分析方法的验证

UPC2-MS/MS测试血浆中候选药物GSK1322322及其代谢物的方法验证结果表明日内精密度(0.9% - 5.6%)、日间精密度(0.3 - 4.2%)、准确度(-7.4% - 1.8%)，结果良好。

实验表明UPC2-MS/MS可以作为生物样本中手性对映体定量研究的有效手段。

表1. UPC2-MS/MS测试GSK1322322及其手性代谢物的方法验证结果（左右滑动查看更多）。

总结

法规对涉及含手性中心药物申报，要求外消旋体、手性对映体均需要进行药理、毒理及药代动力学研究。建立高效、高灵敏度手性药物的生物分析方法对于相关研究非常重要，UPC2-MS/MS具有手性药物高效分离、高灵敏度检测能力，可满足DMPK高通量需求，加速手性药物研发进程。