人表皮生长因子对皮肤的保护作用

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【导读】皮肤细胞表达1O种以上的生长因子，它们以自分泌和旁分泌的方式对细胞自身和邻近细胞进行多种调节L1]。皮肤组织的基本细胞成员：表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等是表皮生长因子（ep...

皮肤细胞表达1O种以上的生长因子，它们以自分泌和旁分泌的方式对细胞自身和邻近细胞进行多种调节L1]。皮肤组织的基本细胞成员：表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等是表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）的靶细胞，提示：表皮组织、和皮肤血管的微循环系统都要受到EGF的调控。细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的分子组成、理化状态和代谢功能，也都要受到EGF直接或间接通过细胞进行的调节。ECM是细胞生存的微环境，也担负着细胞信号转导功能，直接关系到细胞增殖、生长和功能活动L2]。生长因子是基因表达的产物，反过来基因的表达活动又依赖于生长因子的调节，离开生长因子的调节，基因将难免陷于瘫痪。现代医学有可能利用基因技术进行整形美容，但仍要建立在基因复制和转录的基础上，依赖以EGF为主的生长因子的调节。EGF的发现，在医学美容理论和实践上标志着一个新的里程碑。现将EGF对皮肤的调控功能和保护作用做一概述。一、EGF是靶细胞的增殖因子（proliferativeFactor）正常细胞增殖依赖于细胞黏附和细胞分裂。后者是细胞周期性的活动过程（细胞周期G。一GzM），直接受细胞周期蛋白依赖激酶（cyclindependentkinases，Cdks）的控制。Cdks的活性决定于细胞周期蛋白（Cyclin）和CdksYZ剂（CKIS）二者的相对水平。Cyclin与Cdk结合成为有活性的复合物Cyclin／Cdk，而CKIS的INK4（包括P、）和Cip／kip（包括P。）两家族成员，又可分别与Cyklin／Cdk相结合，参与其活性调节。EGF细胞增殖功能是通过受体酪氨酸蛋白激酶（receptortyrosinekinase，RTK）信号途径，激活胞浆中分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）的亚族细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK），ERK移位人核，启动处于关闭状态的与细胞增殖、分化相关的基因（如延缓反应基因：CyeinD1、CycinE，Cdk2、Cdk4、Cdk6，E2F等）转录，使细胞周期由静息Go期进入起始的G期。G。期是决定细胞能否进入s期的关口，核内的成视网膜细胞瘤蛋白（retinoblastomaprotein，P）是限制G。期发展的关键性YZ物，转录因子EF则是推动G。期过渡到S期的关键因子口]。CyclinD1的表达及其与Cdk4／Cdk6结合后活化，使其底物P磷酸化而失活，导致原来与P结合的无活性的EF被释放而活化，促使EF依赖的基因（如CyclinA、Cdk2等）及DNA合成酶基因（如胸苷激酶等）表达[4]。胞浆中CyclinA表达增多，与Cdk2形成CyclinA／Cdk2复合物，使细胞周期由G1期进入S期，完成DNA的复制。由上可见，EGF对细胞周期起启动和推进作用，EGF激活ERK是细胞增殖的先决条件。
许多研究表明，整连蛋白（Integrin）介导细胞黏附，细胞黏附激活黏着斑激酶（focaladhesionkinase，FAK），FAK的N末端可与pIIntegrin胞浆尾部结合，因此，FAK是Integrin信号途径的重要成员，用EGF处理细胞可同时引起FAK和ERK的激活，FAK可通过多种机制促进ERK的活性，起到ERK增效剂的作用[5]。FAK还可降低胞浆中P21dp和P27的水平，从而允许G。期CyclinD。等的活化、P的磷酸化和G。中后期CyclinE／Cdk2的表达，保证细胞周期进入S期。
新近研究发现，EGF诱发表皮干细胞增多，沿基底层排列成层，在颗粒层和棘层聚集成团（干细胞岛）[6]。这提示EGF激活干细胞促进表皮细胞增殖不仅发生在基底层，还可在表皮的多层面上发生，从而能迅速增加表皮细胞数量及表皮层厚度，增强其屏障功能。也加快表皮更新，使表皮细胞个体年龄年轻化，兼收护肤美容效果，使皮肤“青春常在”成为可能。关于干细胞层和干细胞岛从何而来?有学者主张EGF使颗粒细胞棘细胞发生逆转化，但是至少不能排除来自基底层原位于细胞的不对称分裂（asymmetrydivision）。近年已认识到干细胞的再生和分化对适应生理需求有很高的灵活性，这取决于细胞外信号刺激、细胞间相互作用和细胞内分裂相关的蛋白及调控基因表达的核因子等多种反馈控制[7]。表皮干细胞的显著特征是p整连蛋白的高表达，这是维持其干细胞增殖分化特性所必需。EGF诱导表皮干细胞增多，表明EGF可促进口蛋白的表达，从而能利用p。integrin来增强ERK的活性水平，调节表皮细胞和其他类型细胞的分化。Slack提出单能性（uni-potency）干细胞和多能性（multipotency）干细胞的概念[8]。EGF作为局部信号刺激，可激活休眠状态的多能性干细胞，它类似胚胎细胞，可产生多种类型的细胞，因此，EGF对皮肤器官再造和控制皮肤老化具有重要作用。二、EGF与成纤维细胞生长因子．FGF）（FibroblastgrowthfactorEGF与FGF共同调节成纤维细胞表达多种ECM成分，包括非纤维状的蛋白聚糖（proteoglycan，PG）、透明质酸、黏附分子和纤维状的胶原蛋白和弹性蛋白，它们对维持皮肤细胞内环境稳定起决定性作用。ECM中的蛋白聚糖可构成大型PG聚合体，与细胞因子及多种活性物质结合，起着细胞因子和活性物质贮藏器的作用。透明质酸分子结合大量PG单体，构成庞大的分子聚合物，不仅吸附大量水分，增大ECM体积，使皮肤丰满无皱纹。同时，可容纳大量阳离子如Na、k、Ca等，参与维持细胞水盐代谢平衡及酸碱平衡。小型PG可修饰胶原分子、调节胶原形成。胶原蛋白的杆状螺旋分子结构，抗张强度大，使皮肤富有张力与弹性『9]。透明质酸促进Ⅲ型胶原的合成，有利于避免皮肤发生菲薄透明、脆弱、皮下血管显露以及维持Ⅲ型／I、Ⅱ型胶原的正常比值，限制创面愈合后瘢痕形成。三、EGF促进皮肤毛细血管网及小血管形成这关系到创面肉芽组织形成及减轻老年血管退化。另一方面，EGF通过受体酪氨酸激酶（RTK）激活磷脂酶C（PLC）启动肌醇磷脂信使系统，生成前列腺素E，其扩张血管、增加皮肤血流量，改善皮肤微循环的作用，具有不容忽视的生理意义：（1）避免皮肤温度的调节能力和抗寒能力下降；（2）避免ECM氧分压过低，胶原酶丧失活性，导致皮肤张力和弹性缺乏；（3）避免营养状态不良，代谢产物淤积所带来的一切不良后果。（4）避免辅酶Q（CoQ）脱离呼吸链发生自动氧化、黄嘌呤氧化酶形成，增加细胞活性氧（ROS）的生成。也避免超氧化物岐化酶S0D、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）等活性降低，对自由基清除能力削弱，加重自由基在皮肤的蓄积，导致细胞衰老凋亡或癌变。四、EGF与细胞存活
离体培养的表皮细胞在无血清的培养液中必须加入EGF，在缺少EGF的情况下，细胞不能分裂，生长不旺盛，成活率很低，胞浆蛋白裂解，出现凋亡小体，细胞枯萎死亡。
EGF促进细胞存活是通过（ERK）激活核糖体S6激酶（ribosomals6kinase，RSK）活化后易位入核，激活转录因子CREB，与DNA的顺式作用元件结合，启动存活相关基因Bcl-2转录的结果『1。五、EGF与表皮细胞凋亡（apoptosis）：细胞凋亡是近年来被重视，并逐渐认识到是极其复杂的生命过程，对皮肤具有重要保护意义。调亡的发生曾有核途径和线粒体途径之说，实际上两种途径不可分割。
凋亡过程的直接执行者是胞浆的半胱氨酸天门冬酶（easpase）[“]，线粒体是决定凋亡的整合机构『1，生长因子起着凋亡调节的作用。
Caspase是一组对天门冬氨酸特异性的半胱氨酸水解酶家族，可裂解细胞内多种功能蛋白。其中Caspase-3（CPP32），Caspase-6和Caspase-7催化活性Z活跃。无活性的Caspase酶原的活化都是由于分子的天门冬氨酸位点的裂解，这又正是其底物被水解的位点，提示Caspse可通过自家催化而活化，形成Caspase活化的级联放大反应。
近年发现体内外多种因素具有凋亡信号作用，如：活性氧（Ros）、细胞毒、皮质激素、药、射线、低温、营养饥饿、生长因子缺乏、a肿瘤坏死因子（TNF-a），7干扰素（IFM-）'）以及细胞内多种凋亡蛋白如P53、细胞色素C、Cmyc等都直接或间接作用于CPP32而诱发细胞凋亡。CPP32裂解核酸酶的YZ亚单位，使之产生催化活性，可切断核小体的基因组DNA，变成DNA碎片；裂解DNA修复酶-ADP核糖聚合酶，使细胞丧失修复DNA能力，大大增强对凋亡的敏感性。
B细胞淋巴瘤／白血病基因（Bcelllymphoma／leukemia-2，Bcl一2）家族可区分为抗凋亡和促凋亡两类，两类在细胞中的表达水平，相互通信和相互作用，决定细胞对凋亡的反应。抗凋亡蛋白Bel一2定位于线粒体外膜，它的抗凋亡作用是通过控制线粒体渗透传递小孔（permeabilitytransitionpore，PTP）的开放，从而限制凋亡蛋白细胞色素C的释放及其对胞浆Caspase的活化[1。
EGF通过ERK途径促进Bcl一2的表达，阻止细胞调亡。离体实验的培养液中移去EGF，凋亡信号可通过SAPK／JNK、P38两种信号途径诱发细胞凋亡。用CPP32YZ剂ZVAD、ROS清除剂或提供EGF，则对因移去EGF而发生的细胞凋亡有效的YZ。
不难理解，向皮肤提供外源性EGF，借以增强MAPK／ERK途径活性，抵制应激诱导的凋亡信号分子的活化，可保护皮肤，避免应激损伤。六、EGF抗衰老作用皮肤细胞衰老是皮肤疾病发病的基础，因此抗衰老既是美容的根本问题，也是皮肤保健的关键。随年龄增长，基底细胞分裂能力逐渐降低，而细胞凋亡则随年龄增长而增加。细胞培养试验可以观察到：（1）由于基因反复的转录、细胞多次分裂，染色体端粒变短，许多功能性结构域丧失，DNA减少，DNA甲基化程度降低，使它的稳定性变小，这些因素致使DNA复制的保真性降低，差错率增大。（2）细胞自分泌和旁分泌的生长因子减少，受体表达和信号传递活性下降，导致细胞机能状态衰退和存活能力减弱。（3）ERK活化性水平降低，以致cyclin和cdk呈现低表达。另一方面，细胞丧失对P21（cipJ）下调的能力，P21pl呈现高表达[15_。导致转录因子E2F不能被激活，细胞周期停滞，细胞更新能力减弱，皮肤呈现衰老表型。
补偿外源性EGF，目的在于恢复衰老细胞EGF的正常生理水平，阻遏细胞衰老的进程：（1）上调细胞cyclin／cdk的表达，YZP21”的表达，解除对cdk的YZ，使细胞恢复DNA合成及基因表达能力；（2）细胞保持适当的EGF水平，可限制凋亡信号途径的活性，使皮肤细胞降低对各种凋亡因素的反应性。（3）EGF促进血管新生，YZ老年皮肤血管退化，增加皮肤血流量。
由上可知，基因是细胞衰老的重要环节，而EGF从多方面限制了衰老进程。
人体皮肤随年龄增长，皮肤生长因子水平降低，作用减弱，另一方面，皮肤对生长因子缺乏更为敏感，导致对外源性EGF的需求和依赖随年龄增长而相应地增大。七、EGF对皮肤癌的YZ作用

EGF对癌细胞的生长和增殖呈双相影响，低浓度（1rigm1）EGF使癌细胞产生分裂反应，高浓度（100ng／m1）可通过激活蛋白激酶C（PKC）和信号转导及转录活化蛋白（STAT），诱导CdkYZ剂P21”表达，从而阻止鳞状上皮癌细胞的增殖16．17]。EGF抑癌作用可视为EGF对皮肤的另一重要保护作用。

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2004-09-02 09:23:08

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