仪器网（yiqi.com）欢迎您！

真空冷冻干燥（简称冻干）是先将湿物料冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后通过抽真空将物料中的水分由固态直接升华为气态而排出物料之外的一种干燥方法。

真空冷冻干燥是一门古老的现代技术。说它古老是因为它的出现比较早，发展历史坎坷；说它现代是因为它在20世纪90年代开始，其应用进入了高科技领域；说它是现代技术是因为它从20世纪90年代开始，已加入现代高新技术领域的例列。人体各器官的保存和再植是现代医学研究的课题之一。营养保健食品是现代人们生活的追求。航天飞机用的超轻隔热陶瓷，是现代科学的热门话题之一。低温超导材料等纳米级超细微粉的制备等，都需要真空冷冻干燥技术与设备。

1.1 冻干技术在国际上的发展概况

真空冷冻干燥技术大约出现在1811年，当时用于生物体的脱水。1813年美国人W.H. 沃拉斯顿（Wollaston）发现水的饱和蒸气压与水的温度有关：在真空条件下，水容易汽化，水在汽化时将导致温度的降低。根据这一发现，沙克尔（Shackell）于1909 年试验用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清，取得较好的效果，使真空冷冻干燥技术得到了实际的应用。

使用冻干法制作生物标本的人是阿特曼（Altmann）。他于1890年采用冻干法干燥生物体的器官和组织，制成既能保持原来生物的组织结构，又能长期贮藏的生物标本，供人们在显微镜下观察，以便于学习和研究。1900年Shackell开始用冻干法干燥血清和细菌，经9年的努力，于1909年获得成功，并且在 American Journal Physiology上发表了他的冻干实验报告。这是冻干技术应用发表的论文。1911年，D.L.Harris和L.F.Shackell把狂犬病脑组织冻干；1912年，Carrel 最先提出采用冻干技术保存器官组织，供外科移植用的设想；1921年，H.F.Swift提出了保存菌株用的标准冻干方法。

第一台商业用冻干机的问世在1935年，W.J.Elser 等在冻干机上最先采用了低温冷阱，从而改变了用真空泵直接抽水蒸气的方法；首次在冻干机上采用主动加热的办法，使升华过程得到强化，干燥时间得到缩短，因而可用于生产。这时冻干产品扩展到药品，主要有培养基、荷尔蒙和维生素等。1940年冻干人血浆开始进入市场。1942年第二次世界大战期间，由于输血的需要，必须发展血液制品。同时，抗生素的需要量也急剧增加，促使冻干技术在医药工业中得到了迅速的发展。把冻干血浆、血清提供给临床使用的是美国宾州大学医学系的 E.W.Flosdorf 和S.Mudd。在1941年12月珍珠港事件爆发、美国参战之后的6个月，在纽约召开了 American Human Seium Association年会。基于因德军侵占使法国血库遭到破坏的事实，会上做出了冻干血浆紧急筹集的决议，促使美国红十字会实施这一计划，于1942年真空冷冻干燥技术应用在医药工业。1943年在英国和丹麦制成并开始使用大型食品冻干机。冷阱设在冻干箱内，是现在这种冻干设备的原型。1944年 Wyckoff 和Logcdin采用双管干冰阱，使捕水器温度降低，捕水效果更好，从而又开发出在外侧直接与多歧管连接的装置，成为现在歧管式冻干机的原型。用这种设备生产出冻干的盘尼西林和血浆。在日本，陆军军医中校内藤良一主持了所谓防疫研究。实际上是在冻干细菌，为细菌战做准备。在1939～1943 年间进行了免疫补体、血清、血浆、细菌、病毒等冻干研究，并于1943年将多歧管冻干机成功地改制成箱式冻干机。

冻干法加工和贮藏食品很早就被人类所利用。古代斯堪的纳维亚人（Vikings）利用北冰洋干爽寒冷的空气生产一种脆鱼（Klip-fish），南美的古印第安人利用自然条件冻干生产一种称为Chuno 的马铃薯淀粉。对食品进行冻干研究始于1930年，Flosdorf在实验室里进行了食品的冻干实验。1934年，英国人Kidd利用热泵原理冻干食品，并且申报了专利。世界上最原始的食品冻干设备于1943年出现在丹麦。对食品冻干的系统研究始于20世纪50年代。其中规模最大的是英国食品部于1950～1960年提出在苏格兰 Aberdeen 试验工厂进行的研究，研究成果中最为著名的是加速冻干法（AFD）。20世纪60～70年代，国外对食品冻干的研究非常活跃，仅1966年，美国就公布了36项食品冻干专利。1985 年日本有25家公司生产冻干食品，其销售额达1700亿日元。1992年日本冻干食品的年生产量为7000t。

冻干技术在材料科学中的应用是最近几十年的事情。从查到的资料看，发表文章的是Y.S.Kim 和F.R.Monforte，于1971年写出了用冻干法生产透光性氧化铝的文章。20世纪 90年代，随着纳米科技（NST）的迅速崛起，制备纳米级超细微粉的各种方法应运而生，冻干法也占得一席之地。

随着冻干技术应用的推广，对冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。1944年，弗洛斯道夫（Flosdorf）出版了世界上第一部有关冷冻干燥技术和理论的专著。1951年和1958年先后在伦敦召开了第一届和第二届以真空冷冻干燥为主题的专题讨论会。1963年，美国最先制定了GMP（Good Manu-factoring Practice）冻干药品的生产标准。1969年，世界各国纷纷制定GMP计划，国际贸易组织共同决定 GMP标准。

有关描述真空冷冻干燥数学模型的研究方面，许多人提出了各种各样的理论。提出和应用最广的模型是桑德尔（Sandll）和金（King）的冰界面均匀向后移动模型（The Uni-formly Retreating Ice Front Model），简称URIF模型，属于稳态模型。其主要思想是热量通过干燥层和冷冻层传导到升华界面，冰升华得以进行，产生的水蒸气通过多孔的干燥层，在真空室内扩散，最后被真空泵抽到捕水器内被捕集。随着升华的进行，冰界面向冻结层均匀地退却，在其后产生多孔的干燥层。这种模型描述液态和固态物料的冻干过程是有效的。但是，实际的于燥过程是非稳态的。为更接近于实际情况，1968年，D.Z.Dyre 和J.E.Sunderland 又提出了准稳态模型。第三种模型是利奇菲尔德（Litchfield）和利亚皮斯（Liapis）于1979年提出来的，称为解吸—升华模型。在该模型中，认为冷冻层的冰升华和干燥层的吸附水解吸是同时进行的。前两种模型对于占物料含水量中75%～90%的自由水的升华是比较准确的。还有一部分结合水，它们以物理吸附和化学吸附的方式存在着。虽然它们的比例较小，但把它们从物料中移出需要很长的时间。在冻干过程中，冻干物料的温度不断升高，在冰升华的同时，干燥曾所吸附的水也会同时解吸。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

授权生产企业：四环科仪科技发展河北有限责任公司

1.5 真空冷冻干燥技术的发展趋势

冻干加工成本虽然高，但产品的附加值也高。与其他高新技术一样，随着冻干技术的发展进步成本会有所降低，同时随着社会生活水平的提高，人们对高品质干燥产品需求越来越强烈，冻干产品在市场上的潜力巨大，冷冻干燥技术应用会越来越广泛。

1.5.1 冻干机的发展趋势

冻干机是实现真空冷冻干燥过程的主要设备，设计、制造冻干机涉及机械设计、机械制造、制冷、真空、液压、流体、电气、传热传质等诸多学科的知识。目前国内外冻干机的发展较快，设备功能已经比较完备，其发展趋势应该体现在三个方面。

发展连续式的冻干设备  连续式冻干设备可以实现大规模生产，在短时间内能生产出大量产品，对于药品、血液制品的生产来说非常重要，特别适合有疫情发生或备战情况下，满足市场需求。连续式冻干设备可以节省冻干过程的辅助时间，节省人力，节省电能，实现节能、降耗、降低产品的生产成本和销售价格。

进一步实现冻干设备的现代化  冻干设备的现代化，主要表现在程序化、自动化、可视化；安全性、可靠性、可以实现远程控制、故障诊断、设备维修。科研和实验用冻干机要求测试功能齐全，测试结果准确可信；生产用冻干机要求性能稳定，保证冻干产品质量。

完善冻干设备的优化设计  冻干设备优化的目的一是节省冻干机的制造成本，包括节省材料、加工工时、装配工时、维修方便；二是提高设备性能，包括冻干箱内制冷、加热搁板的温度均匀性，冻干箱和捕水器（冷阱）内空间真空度的均匀性，捕水器内冷凝管外表面结霜的均匀性；三是冻干机整体结构紧凑、占地面积合理、外表美观大方。

 1.5.2 冻干工艺的发展趋势

冻干工艺是很复杂的技术，不同物料的冻干工艺有很大区别，生物产品冻干主要要求保持产品的活性；药品冻干主要要求保证化学成分稳定和保持纯洁性;食品冻干主要要求营养成分基本不变，并获得良好的口感和品相；纳米材料冻干除了保持材料的原有特性之外，还要求纳米颗粒的均匀性。到目前为止，对于同一种物料，不同生产厂家采用的冻干工艺也不完全相同，生产成本也有区别，采用的冻干保护剂、添加剂、赋形剂等也不一样，生产的产品质量也有区别。最近冻干工艺的研究还呈现出以下几方面趋势。

冻干技术与其他技术联合  冻干技术与其他技术组合使用，是为了提高干燥效率，低加工成本。例如以高菜为试材，进行单一冷冻干燥和热风—真空冷冻联合干燥对比，究对产品品质和能耗的影响，结果表明，在产品无明显品质差异的前提下，先进行20h冷干燥再进行1h热风干燥的联合干燥工艺，比单一冷冻干燥工艺能耗降低约 30%。在保证品品质满足需求的前提下，热风、微波、超声、红外等技术与冷冻干燥技术联合使用，是缩短加工工期、降低加工成本的一个发展方向。

物料预处理技术不断创新  冷冻干燥技术工期长、能耗高，其很大一部分原因是冻结物料中的冰升华过程耗时长、能耗高，升华干燥阶段消耗的能量往往占总能耗的45%或看更多。所以在进行冻干前，对物料预处理，降低物料中含水量、增大蒸发表面积、减小蒸发阻力的技术都成为人们热衷的手段，预处理技术也不断创新。包括：将物料改型（粉碎、切片、穿孔等），从而增大蒸发面积并缩小干燥阶段水分子在已干层的迁移路程；高压脉冲电场预处理物料，将果蔬细胞可逆击穿，从而增加细胞膜通透性，减小传质阻力，在物料组织结构不会被破坏的前提下，提高水分子升华速度；将生物组织物料浸入高浓度溶液中，利用细胞膜的半透性进行渗透脱水预处理，以减少冻干时物料中的水分含量，缩短干燥间。实践中可以根据不同的物料和对干燥产品品质的需求，选择合适的预处理方法。

冻结和加热方式多样化  真空冷冻干燥技术主要由冻结物料和真空干燥（包括升华和解析干燥）两部分构成，前者需要通过制冷将物料冻结成固体，后者需要加热。冻干技术发展到今天，冻结方式早已不限于冻干箱内搁板制冷冻结和冷冻装置内制冷介质制冷冻结。根据物料的性质和冻干工艺对冻干速度的需求，还可以选择一些快速的冻结方式，如：喷雾冻结、液氮冻结、真空蒸发冻结等。同时加热方式也不限于冻干箱内下搁板传导加热的方式，上搁板辐射加热、微波和红外辐射加热等方式也常常被引入冻干技术中，更有循环压力法中的气体热交换加热方式。在实践中宜根据物料的性质、冻干工艺的要求以及冻干设备的性能，综合考虑选择合适的冻结方法和加热方式。

1.5.3 冻干理论研究的发展趋势

冷冻干燥过程包括冷冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，这三个阶段中每个阶段都包含复杂的传热传质过程。冻干理论研究实际上就是研究每个阶段的传热传质特性和控制、强化传热传质速率的方法。理论研究不仅可以指导工艺试验，优化冻干工艺，减少新产品的开发时间，而且还有助于提高产品质量，降低生产成本，改进冻干设备结构和性能。冻干过程传热传质理论研究发展趋势可以分为以下几个方面。

（1）由稳态向非稳态方向发展  冻干过程中，干燥箱中升华界面处的固气相变和冷凝器上的气固相变都是非稳态温度场和流场，冻干机内气体和水蒸气的流动也是非稳态流动。假定它们是稳态过程建立的模型与实际情况可能会有很大的差别，要想建立精确的冻干模型，就必须考虑这些非稳态因素的影响。从国外研究进展可以看出，冻干模型已经由一维稳态向多维非稳态形式转化，较传统的稳态模型精确。但是这些模型还是假设物料内部是处于平衡状态的。所以这些模型对于描述液态产品和均质的、尺寸单一的固态产品是比较精确的，对于细胞结构复杂，形状尺寸复杂的生物材料来说，还是不适用的。目前研究生物材料冻干过程保存细胞活性传热传质理论的人不多，邹惠芬等建立的角膜在冻干过程的传热传质模型是二维非稳态模型，也是假定角膜内部是均质的，有均一的热导率、密度和比热容，表面和界面温度保持不变，没有考虑角膜尺寸的变化。因此，以后的研究应该尽可能向多维非稳态方向发展，应该考虑到温度场和流场的非稳态特性和相变问题，应使模型更精确，更符合实际情况。

为解决这些问题，可将一些研究非稳态传热传质的先进理论引用到冻干过程的传热传质理论研究中来。比如：2003年Lin提出非平衡相变统一理论证明，传递到相变界面处的热量一部分作为相变潜热引起相变，一部分转变为水蒸气和干燥混合气体的动量和能量，在有些情况下，不用于相变的这部分热量显得非常重要。冻干过程中，升华界面和冷凝管上都有相变。要想建立准确的冻干模型，这些因素也应该考虑进去。另外，Bird等在20世纪60年代提出的直接模拟蒙特卡罗DSMC（direct simulation monte carlo）方法也是研究非稳态热质传递的一种方法，1998年Nance 等证明，该方法对于研究稀薄气体的流动传热问题是一种强有力的工具。2004年贺群武等用 DSMC方法在给定进出口压力边界条件下，计算研究了壁面温度与流体入口温度不同时，二维 Poiseume微通道内气体压力、温度和分子数密度分布规律。当壁面温度高于流体入口温度时，气体与壁面在通道进出口处均存在温差，但其发生机理不同；气体进入通道后压力迅速上升到达峰值，然后再沿程降低，沿程压力偏离线性分布最大值位于入口的x/L=0.05处；气体可压缩性与稀薄性均得到增强，但压力沿程分布非线性程度增加。冻干过程正是稀薄气体在各种通道内的流动传热问题，因此，可把DSMC法引用到冻干过程的研究中来，建立比较精确地描述冻干过程非稳态热质传递的模型。

（2）由宏观向介观方向发展 在宏观领域与微观领域之间，存在着一个近年来才引起人们较大兴趣的介观领域。在这个领域里出现了许多奇异的崭新的物理性能。介观领域的传热无法用宏观领域的热力学定律描述，也不能用微观领域的统计热力学描述。微尺度效应很快深入到科学技术的各个领域，冻干领域当然也不例外，再加上冻干物料种类的不断增加，如人体组织器官需要保存保持活性，有必要研究细胞间的热质传递，冻干法制备金属化合物纳米粉、药用粉针制剂、粉雾吸入剂等，有必要研究冻干过程中微尺度热质传递。

然而，目前已经建立的冻干模型大都是研究宏观参数及生物材料冻干过程中保持细胞活性传热传质模型的，还没有考虑生物材料细胞之间热质传递的复杂性以及生物细胞膜本身是半透膜这一特性，这很可能是保持细胞活性最关键的一个因素。不仅宏观参数会影响冻干过程的热质传递，产品的微观结构及微尺度下的超常传热传质也都有可能是影响冻干速率及冻干产品质量的重要因素。例如冻干生物材料（特别是要求保持生物细胞的活性时）冻结和干燥过程，生物体内已冻结层和未冻结层，已干层和未干层中的微尺度热质传递过程常常会涉及一系列复杂因素，如细胞液组分、溶液饱和度及DNA链长、蛋白质性能、细胞周期、细胞热耐受性、分子马达的热驱动、细胞膜的通透性等一系列化学和物理因素，这些因素都有可能影响细胞的活性。其中，最重要、也最易受到温度影响（损害）的部位是细胞膜，其典型厚度为10nm。细胞膜的功能是将细胞内、外环境分开，并调节细胞内外环境之间的物质运输。细胞的脂双层膜主要是一个半透膜，它含有离子通道及其他用以辅助细胞内外溶液输送的蛋白质。长期以来人们采用各种各样的途径，如低温扫描电镜、X射线衍射以及数学模拟等方法，对发生在细胞内外的传热传质进行了研究，但迄今对此机制的认识仍严重匮乏。目前重要的是，需要发展一定的工程方法来评价和检测细胞内物质和信息的传输过程，了解其传输机理，这样才有可能真正揭示冻干过程的传热传质机理，建立冻干过程微尺度生物传热传质模型，各种生物组织和器官的冻干就会比较容易。冻干产品在质量和数量上都将会有非常大的飞跃。

要研究冻干过程微尺度生物传热传质应该试图从以下几方面着手∶

     ①将先进的探索微观世界的透射电镜、扫描电镜和原子力显微镜应用到冻干过程监控中来；

     ②从细胞和分子水平上揭示热损伤和冻伤的物理机制；

     ③建立各类微尺度生物热参数的测量方法并实现其仪器化；

     ④建立微尺度生物传热传质模型；

     ⑤将上述微尺度传热传质模型与冻干过程的宏观热质传输模型结合，建立冻干过程（即低温低压条件下）微尺度传热传质模型。

（3）由常规向超常规方向发展  刘登瀛等已用试验验证了在一定加热条件下多孔材料内存在非Fourier导热效应、非Fick扩散效应的存在，提出了对多数干燥过程均应考虑非Fourie效应，在冻干过程的升华干燥阶段，已干层中的热质传递正是多孔介质内的热质传递过程，但就目前建立的冻干模型而言还没有考虑产品内部结构的影响，更没有考虑产品内部超常热质传递。对于结构比较复杂的生物材料来说，其内部细胞与细胞之间的热质传递本身是微尺度热质传递过程，再加上又是在低温低压下，很可能存在一些奇异的非Fourier效应、非 Fick 效应等。若用常规的热质传递规律建立这些物料冻干过程的传热传质模型，很可能会与实际情况相差太远。因此，有必要研究冻干过程超常传热传质，建立冻干过程的超常传热传质模型，这样冻干生物材料保持细胞活性的研究才有一定的理论基础。

（4）由分立向协同方向发展   冻干过程实际上是低温低压条件下传热传质耦合过程，是多种因素协同作用的结果。可是当前的研究者大都在研究某一因素，例如温度或压力对干燥过程的影响，或者研究它们的共同影响，却没有把各种因素协同起来研究，寻求最优的冻干工艺。过增元院士提出的传递过程强化和控制的新理论—场协同理论指出∶在任何传递过程中至少有一种物理场（强度量或强度量梯度）存在，另一方面，任何传递过程都不可能是孤立进行的，不论在体系内部还是在体系和外界之间，必同时伴有其他变化的发生。也是说一种场可能引起多种传递过程，反之多种场也可能引起同一种传递过程。例如，对流换热过程受温度场和质流场相互作用的影响，而在萃取分离过程中至少存在有化学势场、温度场、重力场和质流场之间的相互作用。因此，对于任何一个传递过程，无论在体系内还是体系外，都可以人为地安排若干种“场”来影响它。通过不同场之间的恰当配合和相互作用目的过程得到强化，称为"场协同"。冻干过程中至少存在有温度场、压力场、质流场之相互作用。1974年，Mellor 讨论了冻干过程中压力对热质传递的影响，认为压力的影是双重的，循环压力法可提高升华速率，这其实就是在用比较简单的方法寻求压力场、温子和质流场之间的协同，但没有建立描述这种过程的模型，无定量描述。利用场协同理论我压力场、温度场和质流场之间的更恰当的配合和相互作用，强化冻干过程中的热质传是。提高升华速率。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

授权生产企业：四环科仪科技发展河北有限责任公司

全国服务热线 :400-008-2009

1.3 真空冷冻干燥的基本工艺过程

真空冷冻干燥过程主要分为冷冻、升华干燥和解析干燥三个阶段。

真空冷冻干燥过程的第一步就是预冻结。预冻结是将物料中的自由水固化，使干燥后产品与干燥前有相同的形态，防止抽真空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化产生，减少因温度下降引起的物质可溶性降低和生命特性的变化。冻结过程关键的技术参数是冻结速率、冻结温度和冻结时间，这些参数不仅影响干燥过程所需时间、能耗，还影响到产品的质量。

升华干燥也称第一阶段干燥。是将冻结后的产品，通过抽真空使其冰晶直接升华成水蒸气逸出物料，从而使产品脱水干燥，升华干燥过程中还要不断加热，补充水蒸气所需的升华热。干燥是从物料外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的孔隙便成为升华水蒸气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了。

解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，在干燥物质的毛细管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的。当它们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明∶即使是单分子层吸附下的低含水量，也可成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析干燥的目的。由于吸附水的吸附能量高，如果不给它们提供足够高的能量，它们就不可能从吸附中解析出来。因此这个阶段产品的温度应足够高，只要控制在崩解温度以下即可。同时，为了使解析出来的水蒸气有足够高的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸汽压差，因此该阶段箱内必须是高真空。第二阶段干燥后，产品内残余水分的含量视产品种类和要求而定。目前终点判断方法有压力升高法、温度趋近法、称重法等。

1.4 真空冷冻干燥技术的特点

这里说的冷冻干燥技术的特点，是和普通干燥、真空干燥相比较而言的。冻干的特点可以用“高、低、贵、慢”四个字来概括。这里“高”是指干燥产品的品质高，质量好，“低”是指工艺温度低，“贵”是指工艺运行费用高，“慢”是指工艺运行时间长，处理量小，效率低。

首先分析一下冻干技术的优点，就是品质高、温度低这两点。其实品质高就是源自干燥温度低。通常说，冻干作业直接带来的优点有∶

物料中的蛋白质等热敏性物质不变性，生物物质不会失去生物活性。因此在生物组织、菌种保存、医药生产等领域得到广泛的应用。

挥发性成分损失很小。适合一些化学品，药品和食品的干燥。

没有变色变质、表面硬化干裂、溶质损失等现象，干燥产品质量佳、品相好。

冻干作业温度低，将物料冻结成固体带来的优点有∶

干燥产品能保持物料原有形状，疏松多孔，呈海绵状，具有良好的复水性能，适用于食品加工、湿文物修护、多孔材料制备和人工骨架以及生物标本的制作等。

干燥产品能保持物料原有成分的均匀分布，粉体产品颗粒细小，比表面积大，化学活性强，适于制备粉体材料、电极材料等。

以上我们说的是冻干技术的优点，下面分析冻干技术的缺点，就是“贵”和“慢”的问题。真空冷冻干燥的成本高是和其他干燥方式相比较而言，不仅比普通热风干燥、太阳能干等使用低成本热源的干燥形式“贵”，就是和常规的真空干燥相比也是更“贵”。以处理单脱水量来计算，冻干法是所有干燥技术中最“贵”最“慢”的。同时冷冻干燥的设备制造或采购的成本也高。“慢”是指工艺运行时间长，处理量小，效率低。冻干技术成本高、速度慢有这样几方面原因∶

首先是升华干燥阶段的能耗高，普通干燥（包括真空干燥）只需提供湿相成分的液—汽相变潜热，比如由水变为水蒸气的汽化潜热（约2500kJ/kg），而冻干过程却需要提供湿相分的固-汽相变潜热，就是由冰变成水蒸气的升华热（高于2800kJ/kg），这实际上包括了由冰变水的融化热和由水变水蒸气的汽化热。这一过程还包括物料固相成分的升温显热，其量值取决于固相成分的热特性和冻结温度。

同时，在真空条件下，把那么多的热量输送到物料的升华界面成本也是很高的。真空环境本身有绝热作用，在真空中的传热形式就非常受限。而更为困难的是要在小温差下传递热量，因为我们必须保证物料的冻结层部分不融化，已干层部分不过热，所以我们需要谨慎地控制供热过程，这样，“慢”就成了最明显的特征。

我们这么说，还是在“传热控制”条件下的结论，也就是我们认为整个升华过程中物料水分排出非常及时，不受水分在已干层中的传质过程约束。反之，如果物料的冻干是“传质过程”控制，就是升华出来的水蒸气在物料已干层中的输运很困难，那么我们还不敢尽力地供热，要防止物料中升华出来的水蒸气因为积存而重新凝结成液态水，导致已干层物料发生崩塌。所以冻干的升华过程普遍很慢。

与升华过程相对应的另一方面是冻结过程的能耗，这包括两个环节，首先是把常温物料冻结至湿相成分的共晶点温度以下，其次是把从物料中抽出的水蒸气凝结在冷凝器盘管上。前者的有用能耗包括湿相成分的降温显热、凝结相变潜热和固相成分的降温显热；后者的有用能耗则只有水蒸气的凝华潜热。这两个过程也需要较多的能耗。需要强调的是，制冷机组供应同样量值的冷量要比供热效率更低，尤其是冷凝器盘管，是整个系统的最低温度点，温度越低，制冷系数越小，能耗越高。冻干方法的这些缺点，决定了它早期主要用于不得不用、附加值高和有独特、效果的物料干燥上。一般而言，如果采用其他干燥方法能够满足产品的性能要求，就不必采用冻干工艺了。冷冻干燥技术要想持续发展，需要尽力解决“慢”和“贵”的问题。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

授权生产企业：四环科仪科技发展河北有限责任公司

1.2 冻干技术在国内的发展概况

新中国成立前，我国的冻干技术与设备都是进口的，既没有从事冻干技术研究的大专院校和科研院所，也没有冻干设计人员和制造工厂。1951年在上海由葛学煊工程师最先设计成功冻干机，并于1953年由上海合众、五昌机器厂和上海医疗器械厂分工制造，20世纪 50年代共生产10套。当时由于质量差，能耗大，没有发展起来。直到1972年以后，由上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药机厂等，仿制了国外一批手动的中、小型冻干机。1975年，华中工学院林秀诚、赵鹤皋和湖北省生物药品厂共同研制成功冻干面积为37.4m²的大型冻干机，这是我国自主研制的第一台能在冻干机内加塞的冻干机。据不完全统计，到1985年，我国虽然已生产大约350台冻干机，但其性能和功能仍不能满足市场要求。

我国冻干食品的发展起步较晚，20世纪 60年代后期才开始在北京、上海等地建起了一些试验性的冻干设备。1967 年，旅大冷冻食品厂制成一台日产500kg 的冻干装置。20世纪70年代中期上海梅林食品厂建立了年产300t 的冻干食品生产车间，但当时由于没有实行对外开放政策，冻干产品没有打入国际市场，最终因效益不佳而停产。进入20世纪80年代以后，冻干食品的生产在我国有了较大发展，青岛第二食品厂率先引进日本的冻干设备，成立大洋公司，生产冻干葱、姜片等产品，主要销往日本。紧接着，宁夏寒利冰食品有限公司引进丹麦 Atlas公司生产的冻干设备，相继生产出冻干蔬菜、水果、肉类及调味品等产品，产品主要用于出口创汇，取得了良好的经济效益。20世纪30年代，国内生物学家开始用盐水冷冻，吸水剂的办法，在蒸发皿内抽真空，东干菌种保存待用。20世纪50年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生产畜用干疫苗，武汉、兰州等地生产人用冻干疫苗。此时对保存菌、毒种和疫苗生产用的保护剂进行了大量的实验研究工作。对细菌、病毒的特性，生长条件和培养年龄，细菌浓度、病毒滴度等进行了研究。到20世纪60年代之后，研究工作已经深入到真空度、冻干速度、干燥度、残余水分、保存条件等对产品质量的影响。到20世纪80年代，我国的六大生物制品究所和很多药厂都能大批量地生产多种病毒和疫苗，为我国人民的健康与畜牧业的发展做出了贡献。

20世纪80年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发出新型高比面积钙钛矿型催化剂。我国是利用冻干技术制备纳米材料较早的国家之一。早在1988年租耀就在低温物理学报和硅酸盐通报上发表文章，讨论用冻干技术制备超细氧化物铁粉的方法。

在高等教育方面，华中科技大学于1983年由导师陈志远开始招收攻读冷冻干燥研究方的硕士研究生，1985年由博士生导师程尚模开始招收冻干方向的博士研究生，1988年发表了冻干过程传热传质研究的博士论文。随后，上海理工大学华泽钊、华南理工大学陈焕东北农业大学王成芝、东北大学徐成海、浙江大学、西安交大、中国医科大学等几十所校相继培养出硕士、博士研究生。1990 年由华中理工大学出版社出版了赵鹤皋、林秀诚著的高等学校适用教材《冷冻干燥技术》一书，在高校中率先为本科生开设了冻干课程。

目前在中国知网上能查到的题名中含有“冷冻干燥”或“冻干”词语的硕博论文有46多篇，关键词中有“冷冻干燥”"或“冻干”词语的硕博论文有730多篇。从20世纪末开始，每年都有一定数量的硕士、博士研究生开展冻干方面的研究或应用冻干技术，这些研究生为我们冻干领域输入了新鲜血液。他们攻读学位期间所积累的知识，对于冻干行业的普及宣传、应用推广、知识传承、技术发展都有重要意义和作用。

除了硕博论文以外，在中国知网上，以“冷冻干燥”为主题，进行跨库检索可以看出，文献数量从20世纪末期的每年几百篇发展到现在的每年四五千篇，文献数量越来越多。国内冻干技术研究队伍的构成非常庞杂，涉及不同地域、行业或专业领域、人员等，冻干技术应用的领域和范围在继续扩大。国家对冷冻干燥方面的学术研究给予了大力支持，从1997年至2020年，国家自然科学基金项目中，题目含有“冷冻干燥”词语的有38项，含有“冻干”词语的有62项。冻干领域的书籍，在赵鹤皋编著出版的《冷冻干燥技术》之后，又陆续出版了几部，主要有：无锡轻工大学高福成主编的“现代食品丛书”中的分册《冻干食品》；华中科技大学赵鹤皋等人主编、2005年出版的《冷冻干燥技术与设备》；上海理工大学华泽钊撰写的、2006年出版的《冷冻干燥新技术》；上海交通大学孙企达编著、2006 年出版的《冷冻干燥超细粉体技术及应用》；东北大学徐成海组织翻译的、2005出版的《冷冻干燥》；刘军、彭润玲等编著、2015年出版的《冷冻真空干燥》。此外，在一些干燥相关的书籍中，也有关于真空冷冻干燥的章节，例如徐成海组织编写的《真空干燥》《真空干燥技术》《真空低温技术与设备》，以及由中国化工学会化学工程专业委员会组织编写的《现代干燥技术》中，也有专门的章节介绍冻干技术。

国内专利的统计数据采用 ainpat 专利检索工具，统计的数据时间为从 1999～2020年，与冷冻干燥相关的发明专利共有1000多件。从数量上看，近些年中国“冻干”方面的专利申报比较火热，呈逐年上升的趋势，其中2018年单年新增与冻干相关的发明专利数量超过300项。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

授权生产企业：四环科仪科技发展河北有限责任公司

全国服务热线 :400-008-2009

4.1共晶点和熔融点温度的测量

溶液的导电是靠带电离子在溶液中定向移动来进行的。在溶液冻结过程中，离子的漂移率随温度的下降而逐渐降低，使电阻增大。只要还有液体存在，电流就可流动。但一旦全部冻结成固体，带电离子不能移动，电阻就会突然增大。根据电阻由小突然变大这一现象，就可测出溶液的共晶点。反之，当冻结物料的温度升高时，物料的电阻值会突然减小，这一过程可用于测定物料的熔融点温度。

4.1.1 简易自制测量装置

东北大学自制的共晶点和熔融点测试装置如图4-1所示。物料的制冷和加热在冻干机搁板上进行。不锈钢电极直径为2.5mm，长度为20mm。两电极间的距离为15mm，插入物料的深度l0mm，电极间需要夹紧装置，以避免电极与物料接触不良。测温热电偶的测量端位于两电极的中间部位。电极和热电偶装配后，将物料置于冷冻干燥机内的搁板上，降低搁板温度，冻结物料，测量物料的电阻与温度间的变化关系，用相应软件如Origin处理测得的数据，求出其一阶导数曲线，可找出电阻突变点，从而确定物料共晶点温度。升高搁板温度，测量物料升温过程电阻和温度的变化关系，用相应软件如Origin处理测得的数据，求出其一阶导数曲线，找出电阻突变点，确定物料的熔融点温度。

用上述自制测量装置测得降温过程中螺旋藻电阻R随温度T的变化如图4-2所示，为使电阻突变的点显得更明显，对图4-2求一阶导数，得图4-3，由图4-3可知，在-18℃左右电阻的变化最快，由此可知螺旋藻的共晶点温度在-18℃左右。

升温过程中螺旋藻的电阻R随温度T的变化如图4-4所示，图44一阶导数曲线如图4-5。由图4-5可知，在-19~-7℃左右电阻的变化最快，由此可知螺旋藻的熔融点温度在-19℃左右。

降温过程纳豆激酶溶液的电阻R与温度T之间的关系如图4-6所示，图4-6的一阶导数曲线如图4-7所示，分析图4-6和图4-7可知纳豆激酶溶液的共晶点温度在-23℃左右。

升温过程中纳豆激酶的电阻R随温度T的变化如图4-8所示，图4一8一阶导数曲线如图4-9所示，由图4-9可知，在-23~-15℃左右电阻的变化较大，由此可知纳豆激酶溶液的熔融点温度在-23℃左右。

降温过程鲜海参肉的电阻R与温度T之间的关系如图4-10所示，图4-10的一阶导数曲线如图4-11所示，由图4-11可知鲜海参肉在-30℃以后电阻增加非常快，分析图4-11，在-35℃以后，电阻值增量非常大，由此可知，鲜海参肉的共晶点在-35℃左右。

4.1.2一种典型液态物料共晶点测试仪

由四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司生产的液态物料的共晶点测试仪如图4-12所示，图4-13是共晶点测试仪测量探头工作示意图。

如图4-12和图4-13所示，该共晶点测试仪主要由以下几个部分构成。

1、开关  开关打到“开”位置，即开始正常工作，随着物料的冷冻或升温测试仪自动测量判断共晶点或熔融点；打到“关”位置，系统断电，设备停止运行。

2、LCD显示屏  LCD显示屏实时显示物料的当前温度以及共晶点和熔融点，其第一行显示的Tnow为温度探头测量得到的当前温度，第二行显示的为测量得到的共晶点和熔融点，其中Tj为共晶点，Tr为熔融点。

3、测量探头及支座  共晶点测试仪的温度探头采用加长的P1000温度探头，阻抗探头采用特殊定制的不锈钢探针。为了实现探头的固定以及确保其相对位置，探头支座采用聚四氟乙烯材料加工装配而成，探头测量高度可通过高度调节旋钮进行调节，以适应不同高度的西林瓶和物料液面。

4、探头接口  用于测量探头与测试仪主体连接，开始测量前，须确保探头插头与测试仪主体可靠对接。

其使用操作步骤为：

1、将待测试的物料装入西林瓶中，调节支架高度，使共晶点测试仪的探头能浸入物料液面下，再锁紧调节螺钉。

2、将测试仪探头、支架以及装有物料的西林瓶放入冻干机内，关闭冻干机门。

3、将共晶点测试仪的电源插头插入220V交流电源插座中。

4、打开电源开关，共晶点测试仪即自动进入共晶点、共熔点测定程序。此时开启冻干机进行相应冷冻与加热操作即可。

此共晶点测试仪的主要特点是，智能化自动判断物料共晶点和共熔点，采用两行式液晶显示屏，直接显示物料的共晶点和熔融点，能实时显示当前物料温度，仪器性能稳定、可靠，操作简单。

  2.2.3.4分形多孔介质中气体扩散方程

通常流体的扩散满足Fick定律，固相中的扩散也常常沿袭出流体扩散过程的处理方法。但分形多孔介质中非均匀孔隙的复杂性，若仍沿用传统方法描述，将与实际情况相差太大。

根据文献可知，若用ρ(r，t)表示扩散概率密度，在d维欧氏空间的一般扩散方程具有如下形式:

若用M(r，t)表示时刻t，在r + dr之间的球壳中的扩散概率，用N(r，t)表示总的径向概率，也表示单位时间流过的物质流量，即通量。则概率守恒的连续方程可写为：

在分形介质中:

根据Fick扩散定律，在d维欧氏空间中，物质流与概率流之间满足如下关系：

把式(2-100)中扩散系数D0用分形介质中的扩散系数代替！Ddf(r)，空间维数d用分形维数代替，从而给出了分形介质中质量流量与概率密度之间类似的关系式：

把式(2-98)和式(2-100a)代人式(2-97)中，可得分形介质中的扩散方程:

比较式(2-97)和式(2-101)，可以看出，分形介质中扩散方程和欧式空间扩散方程的区别在于，空间维数d用分形维数代替，扩散系数用分形多孔介质中的扩散系数，由于分形介质中的扩散系数不是常数，与扩散距离有关，扩散系数不能提到偏微分号外边。

把式(2-96)代人式(2-101)中，可得分形多孔介质中的扩散方程为:

 2.2.3.5冻干模型的建立

模拟螺旋藻在如图2-23所示的小盘中的冻干过程，在建立热质耦合平衡方程时做了如下假设：

① 升华界面厚度被认为是无穷小；

② 假设只有水蒸气和惰性气体两种混合物流过已干层；

③ 在升华界面处，水蒸气的分压和冰相平衡；

④ 在已干层中气相和固相处于热平衡状态，且分形对传热的影响忽略不计；

⑤ 冻结区被认为是均质的，热导率、密度、比热容均为常数，溶解气体忽略不计；

⑥ 物料尺寸的变化忽略不计。

下面所建的数学模型是在1998年Sheehan 建立的二维轴对称模型基础上建立的，只是水蒸气和惰性气体的质量流量根据分形多孔介质中的扩散方程进行修改，在修改的过程中将扩散系数改为分形多孔介质中的扩散系数,考虑到若将欧式空间的维数改为分形维数，方程的求解太困难，因为螺旋藻已干层分形维数为df= 1.7222，比较接近2， 所以仍沿用欧式空间的维数2，没做修改。

(1)主干燥阶段数学模型

   ①传质方程。已干层分形多孔介质中的传质连续方程如下：

其中

 ②传热方程。主干燥阶段已干层中热质耦合的能量平衡方程，其中传质相与分形指数有关：

冻结层中能量平衡方程：

(2)升华界面的轨迹   升华界面的移动根据升华界面处的热质耦合能量平衡的条件确定， 能量平衡条件为：

其中

(3)二次干燥阶段数学模型  传热能量平衡和传质连续方程：

结合水的移除用方程(2-115)表示：

 2.2.3.6初始条件和边界条件

(1)主干燥阶段初始条件和边界条件也就是方程(2-103)～方程(2-109)的初始条件和边界条件。

①初始条件。当t=0时，

②边界条件。当t>0时：

a.已干层（I区）的温度：

q1为来自已干层顶部的热量

q3为来自瓶壁的热，通过下式确定：

b.冻结层（Ⅱ区）的温度：

q2为来自搁板的热量:

c.已干层中水蒸气和惰性气体的分压(I区)：

(2)二次干燥阶段初始条件和边界条件 也就是式(2-60)～式(2-63)的初始条件和边界条件。

①初始条件。式(2-112)～式(2-115) 的初始条件是主干燥阶段结束时的条件，即t=tz=z(t,r)=L时表示移动界面消失时的条件，通常情况也代表二次阶段的开始。

②边界条件。当t≥tz=z(t,r)=L时,

q1为来自已干层顶部的热量：

q2为来自搁板的热量：

热流q3为来自瓶壁的热，通过下式确定:

已干层中水蒸气和性气体的分压:

 2.2.3微纳尺度冻干过程的传热传质

以往的研究大都是研究宏观参数，如压力、温度和物料的宏观尺寸等对冻干过程热传递的影响，物料微观结构的影响忽略不计或被简化，因此，只是对于均质的液态物料和结构单一固态物料比较适用。对于一般生物材料,冻干过程已干层多孔介质实际上不是均匀的，而是具有分形的特点。然而分形多孔介质中的扩散已不再满足欧式空间的Fick定律，扩散速率较欧式空间减慢了，扩散系数不是常数，与扩散距离还有关。已干层分形特征如何确定，以及怎么影响冻干过程热质传递，都是有待研究的问题。

从考虑生物材料的微观结构出发，根据已干层的显微照片分析生物材料已干层多孔介质的分形特性，确定已干层多孔介质的分形维数和谱维数，推导分形多孔介质中气体扩散方程，然后在1998年Sheehan和Liapis提出的非稳态轴对称模型的基础上建立了考虑了已干层的分形特点的生物材料冻干过程热质传递的模型，即惰性气体和水蒸气在已干层中的连续方程采用的是分形多孔介质中的扩散方程，扩散系数随已干层厚度的增加呈指数下降。为了验证模型的正确性，以螺旋藻为研究对象，用Jacquin等的方法根据螺旋藻已干层的显微照片确定螺旋藻已干层分形维数，用张东晖等人的方法求分形多孔介质的谱维数。模型的求解借助Matlab和Fluent软件，模拟了螺旋藻的冻干过程。

  2.2.3.1分型多孔介质中气体扩散方程的推导

通常流体的扩散满足Fick定律，固相中的扩散也常常沿袭流体扩散过程的处理方法。如果气体的分子直径自由程远大于微孔直径，则分子对孔壁的碰撞要比分子之间的相互碰撞频繁得多。其微孔内的扩散阻力主要来自分子对孔壁的碰撞，这就是克努森扩散，传统的冻干模型已干层中水蒸气和惰性气体的扩散都是按传统的欧氏空间的克努森扩散处理的，但对于生物材料已干层中的孔隙一般都具有分形的特征，使气体在其中的扩散也具有分形的特点，下面从确定已干层分形特征入手，来推导已干层分形多孔介质中的气体扩散方程。

  2.2.3.2已干层多孔介质结构特性

生物材料冻干过程已干层多孔介质的结构特性是影响冻干过程传热传质的很重要的一个因素。当孔隙具有分形特点时, 多孔介质中的热质传递不仅与为孔隙率有关, 还与孔隙的大小和排列有关，与孔隙的分形维数和谱维数有关。

（1）孔隙率的确定  与计算机所产生的图像不同，实验图噪声比较大，不便于直接利用软件对图像进行数字处理。在分析图像之前，需要恰当地处理图像，目的就是减少噪声，使图像主要信息表达更加清楚。利用 Matlab 图像处理把彩色图像转换为黑白图像（二值图)时，要给出黑与白的分界值， 即像素的颜色阈值，低于阈值的像素定义为白色，代表孔隙，否则为黑色，代表固体物料。转化工具为Mat-lab的im2bw命令。

图2-18为螺旋藻已干层显微照片，当颜色阈值取0.35时，图2-18对应的二值图如图2-19所示，考虑到在显微镜下观测螺旋藻已干层结构时有一定的厚度，固体物料有重叠，为了使处理的图像更接近实际结构，这里阈值取偏小值0.35。在Matlab中二值图是用1和0的逻辑矩阵存储的，0为黑, 1为白，且很容易对矩阵进行各种运算。通过统计矩 0和1的数可得螺旋藻已干层孔隙率为0.83。

 (2)分形维数的确定   多孔介质孔隙分形维数的计算用常规的盒子法，即用等分的正方形网格覆盖所读人的图像，网格单元的尺度为r。然后检测每个网格单元中0和1的值，统计标记为1的单元数N(r)。N(r)和1/r分别取成对数后，在以lnN(r)为Y轴坐标，以In(l/r)为X轴的坐标上产生一个点，从两个像素开始，以一个像素为步长逐步增加，对应每一个r值，重复上述过程，得到一系列这样的点，再根据这些点拟合成一直线，其斜率即为分形维数。为了减小计算量，取图2-18—小部分进行计算,选中的小图对应的二值图2-19所示。按这种方法计算的图2-20的所示多孔介质的分形维数的结果见图2-21,图中离散点用上述方法得到, 计算中,覆盖网格分别取5X5～14X14。回归直线方程为

相关系数为0.99628，其斜率即孔隙分形维数df= l. 722。

(3)谱维数的确定 Anderson等通过分形网格的模拟，得到时间t内，物质粒子所访问过的不同格子数Din(t)与谱维数d存在下述关系：

 根据此式，就可以计算得到分形结构的谱维数d。具体过程为从分形结构中某一孔隙格子处发出一个物质粒子，物质粒子在分形结构中的孔隙中各自随机行走，计算时采用近似的蚂蚁行走模型。如果行走到的格子以前没有访问过，那么就在独立访问过的格子数总和中加1[Din(t)=Din(t)+1]; 如果行走到的格子以前访问过，那么就在访问过的格子数总和中加 1(Null=Null+1)；如果行走碰到分形结构的边界，那么行走终止，再在上面初始处发出一个物质粒子，由于是随机行走，此粒子的行走轨迹与刚才是不同的，最后对某时刻Din(t)求平均值，得到一组[Din(t),t]对应值，取对数坐标，可以看到两者是直线关系，由式(2-91)可知，直线的斜率就是d/2。谱维数与孔隙分形维数有很大关联，孔隙分形维数越小，意味着分形结构中孔隙的比例少，相同时间内，粒子行走越狭窄，重复过的弯路越多，其所经过的不同格子数越少，那么谱维数也就相应小一些。对于孔隙分形维数相同的分形结构，如果孔隙分布排列不一样，两者之间的谱维数值一定也会有差别。

从图2-20分形多孔介质中孔隙部分任取一点，依次发出1000个物质粒子，覆盖网格重40x40,由上面的测定方法统计计算的结果见图2-22中的离散点，回归直线方程为：

直线斜率为0.67405，从而可得孔隙的谱维数d=1.348。

 2.2.3.3分型多孔介质中的扩散系数

扩散系数的实质是单位时间粒子所传输的空间，在普通扩散过程中，随机行走的平均平方距离与时间成正比的关系：

式中，<r2(t)>为随机行走的平均平方距离。在分形多孔介质中，由张东晖等人的研究可知，平均平方距离和时间存在指数关系，

α被称为与分形布朗运动相关联的行走维数，Orbach等发现

由此也可看到：谱维数是分形介质静态结构和动态特性的一个中间桥梁。

在处理具有分形特征介质的扩散系数时，一般都是在普通的扩散系数上加上分形特征的修正，由张东晖等人的模拟结果可知，分形多孔介质中的扩散系数已不是常数，而是随径向距离的增大而呈指数下降：

式中，D。为欧氏空间的扩散系数；Ddf为分形结构中的扩散系数；r为扩散的距离；θ为分形指数，与多孔介质分形维数df和谱维数d有关，由张东晖等人的推导可知θ=2(df-d)/d。这实际表明：在分形结构中随着扩散径向距离的增大，扩散变得越来越困难，这是由于分形结构孔隙分布的不均匀性造成的。

2.2.2多孔介质的冻干理论

1979年利亚皮斯(Liapis))和利奇菲尔德(Litchfield）等提出了冷冻干燥过程的升华-解析模型。该模型的思想是把已干层当做多孔介质，利用多孔介质内热质传递理论建立已干层内的热质传递模型。该模型的特点是：简化条件相对来说比较少，能较好地模拟冻干过程，与实际情况比较接近，但求解较困难，所需物性参数较多。近年来有不少学者在此基础又做了进一步改进，多数是为了提高药品的质量和干燥速率而建的模型。 2.2.2.1一维升华-解析模型一维升华-解析模型 (1979 年 Liapis 和 Litchfield 提出的)，在主干燥过程传热传质的物理模型如图2-12所示。已干区(I)和冻结区(II)非稳态能量传热平衡方程为：

传质连续方程为：

式中，Nt为总的质量流,kg/(m2•s) ；Cpg为气体的比热容，J/(kg•K)；ρIe为已干层的有效密度，kg/m3; cpIe为已干层有效比热容，J/(kg·K)；csw为结合水浓度，kg水/kg固体；ρI为已干层密度，kg/m3 ；ε为已干层的孔隙率(无量纲)；Mw为水蒸气分子量，kg/mol；Rg为理想气体常数，J/(mol·K)；pw为水蒸气分压，Pa；Nw为水蒸气质量流，kg/(m2·s)；Min为惰性气体分子量，kg/mol； Nin为惰性气体质量流，kg/(m2•s)；pin为惰性气体分压，Pa；κg为解析过程的内部传质系数，s-1； H(t)为t时刻移动冰界面的尺寸，m；△Hv为结合水解吸潜热，J/kg。

该模型适合于可简化成平板状的物料，例如牛奶的冻干。

2.2.2.2二维轴对称升华-解析模型

二维轴对称解析升华模型( 1997 年Mascarenhas等人提出的) ，在主干燥过程传热传质的物理模型如图2-12所示。

已干区(I)和冻结区(Ⅱ)非稳态传热能量平衡方程为：

传质连续方程为：

式中,κIe 为已干层有效热导率，W/ (K•m)；kⅡ为冻结层热导率，W/(K•m)；Cpw为水蒸气的质量浓度，kg/m3；cpin 为惰性气体的质量浓度，kg/m3；c*sw为结合水平衡浓度，kg水/kg固体；Ntx为x方向总的质量流，kg/(m2•s)；Nty为y方向总的质量流，kg/(m2·s)；其余符号同前。

图中 2-13 中 qⅠ、qⅡ和qⅢ为来自不同方向的热流,W/m2。

2.2.2.3多维动态模型实际为二维轴对称模型(1998年Shee- han和Liapis提出的)，干燥过程传热传质物理模型可简化成如图2-14所示。主干燥阶段在已干层和冻结层中传热能量平衡方程为:

传质连续方程为：

二次干燥阶段传热传质平衡方程为:

式中，H(t, r)为半径为r时的H(t); Z为移动冰界面到达z处的值；Nt,z为z方向总的质量流，kg/(m2· s)；Nw,r和Nw，z分别为r和z方向水蒸气的质量流，kg/(m2· s)；Nin，r和Nin,z分为r和z方向惰性气体的质量流，kg/ (m2·s)；其余符号同前。

上述模型只是对于单个小瓶来说，如果对排列在搁板上的多个小瓶来说，可以认为对小瓶的供热是排列位置的函数，同样可以使用。该模型的优点是能提供小瓶中已干层中结合水的浓度和温度的的浓度和温度的动力学行为的定量分布。

2.2.2.4考虑瓶塞和

考虑瓶塞和室壁温度影响的二维轴对称非稳态模型的物理模型如图2-15所示。数学模型与1998年Sheehan和Laps提出的多维动态模型相同，即与式（2-75)～式(2-82)相同，只是确定边界条件qⅠ、9Ⅱ、9Ⅲ时考虑了瓶塞和干燥室壁温度的影响。

2.2.2.5考虑平底弯曲影响的二维轴对称非稳态模型

2005年Suling Zhai等提出的考虑平底弯曲影响的二维轴对称非稳态模型的物理模型如图2-16所示。主干燥阶段传热能量平衡方程为

传质连续方程为

式中，ρg为玻璃瓶的密度，kg/m3,cpg为玻璃瓶的比热容，J/(kg·K)；Tg为玻璃瓶的温度，K；kg为玻璃瓶的热导率，W/(K·m),ρice为冰的密度，kg/m3,cpice为冰的比热容，J/(kg·K)，Tice为冰的温度，K；kice为冰的热导率，W/(K·m)；Mw为水蒸气分子量，kg/mol；Rg为理想气体常数，J/(mol·K)；ps和pc分别表示升华界面和冷凝器表面标准水蒸气压力，Pa；p为千燥室的内总压力，Pa；Nwt为水蒸气总的质量流，kg(m2·s)；k1和k2分别为体扩散和自扩散常数；h1和h2分别为扩散和对流传质系数，m/s。

图2-16中,Cgap为玻璃瓶底的弯曲孔隙的高度，mm。

2.2.2.6微波冻干一维圆柱坐标下的双升华面模型

图2-17为简化的具有电介质核圆柱多孔介质微波冷冻干燥的双升华界面模型的一维圆柱坐标物理模型。对具有电介质核的多孔介质微波冷冻干燥过程，物料将被内外同时加热，因而可能产生2个升华界面。一方面，物料外层的冰吸收微波能而升华，形成第一升华界面；另一方面，由于电介质核较冰的损耗系数大，微波能主要被其吸收并传导至物料层使冰升华, 从而形成第二升华界面。因此, 多孔介质内部将出现2个干区、冰区和电介质核4 个区域 (见图2-17)。

已干区传热能量平衡方程:

传质连续方程：

冻结区传热能量平衡方程：

传质连续方程：

式中,λ为热导率，W/(m•K)；I升华源强度，(kg·m3)/s；△Hs为升华潜热，J /kg；q为微波能吸收强度，J/(s·m3)，S为饱和度；其余符号同前。

  2.1.3微尺度冻结过程的传热传质

通常情况研究物料的冷冻过程(非抽真空自冻结) ，仅考虑热的传递，不考虑质的扩散。但实际上，对于生物材料来说，冰界面逼近细胞时，随着细胞外溶液中水分的凝固，细胞外溶液中溶质( 例如盐溶液中的NaCl)的浓度增加，使得细胞内外溶液通过細胞膜的滲透不平衡，从而引起细胞内外质的扩散，所以生物材料的冷冻过程，实际上是冰界面和细胞之间的耦合传热传质过程。

低温贮藏是当前有效的保存生物活性的方法，研究冷冻过程热质传递机理的人较多，已深人到微尺度领域。这些人关心的是冷冻过程对生物的活性造成的影响，冷冻对细胞和生命体的破坏作用机理是非常复杂的，目前尚无统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。

①机械损伤效应。机械损伤效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械力量引起的。一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞死亡；冰晶小对细胞膜的损伤也小。冰晶是纯水物质，故生物细胞冷冻过程中，细胞内外的冰晶形成首先是从纯水开始，冰晶的生长逐步造成电解质的派缩。期间经历了纯水结冰、细胞质中盐浓度不断增高、胞内pH 值和离子强度改变、潜在的不利化学反应发生率提高的交化过程。在冷冻过程中，不希望形成大的冰晶，对细胞膜系统造成的机械损伤是直接损伤膜结构，从而影响细胞的生理、代谢功能的正常发挥。

②溶质损伤效应。溶质损伤效应是由于水的冻结使细胞间隙内的液体逐渐浓缩，从而使电解质的浓度显著增加。细胞内的蛋白质对电解质极为敏感，尤其是在高浓度的电解质存在时，会引起蛋白质变性，丧失其功能，增加了细胞死亡的可能性。此外，细胞内电解质浓度增加还会导致细胞脱水死亡。间隙液体浓度越高，引起细胞的破坏就越严重。溶质损伤效应在冷冻的某一温度范围内最为明显。这个温度范围在水的冰点和该溶液的全部固化温度之间，若能以较高的速度越过这一温度范圃，溶质损伤效应所产生的不良后果就能大大减弱。

另外，冷冻时，细胞内外形成冰晶的大小程度还会影响干燥的速率和干燥后产品的溶解速率。大的冰晶有利于千燥升华，小的冰晶则不然。但大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快。冰晶越小，干燥后越能反映产品的原来结构。也就是说，避免体积过大的冰晶形成，是防止细胞损伤的关键所在。

综上所述，冷冻对生物细胞的致死损伤，无论是机械性的，还是溶质性的损伤效应，最为常见的是导致膜系统直接损伤。从机理讲，膜系统的损伤取决于膜融合和从液晶相向凝胶相转变的严重程度。通常膜融合的结果导致异形混合物的出现，膜的相变直接造成膜的透性增加。无论哪种损伤形式均使细胞内的物质和细胞外水溶性物质无控制地进行双向交换，这是细胞营养代谢中最忌讳的物质交换方式。但这种形式又是生物细胞冷冻时最易发生的。

动力学上，冰晶首先在细胞外形成，冰界面逼近细胞时，溶质（例如盐溶液中的 Nacl）残留在未冻结的细胞外溶液中。细胞外溶液中盐分的增加使得通过细胞膜的渗透不平衡。细胞通常情况通过以下两种方式之一克服其不平衡：①细胞内水分被运输到细胞外溶液申；②形成胞内冰，从而调节细胞内的渗透压。主要机理取决于冷却速度。在慢速冷却时，水有充足的时间溢出细胞，造成细胞严重脱水，阻止了冰晶的形成。另外，慢速冷冻过程引起的过渡收缩在快速复温或复水过程中会引起细胞结构的损伤。在快速冷却时，水分没有充足的时间逃离细胞，从而水分被捕集在细胞内。减小细胞膜的通透性和降低温度使水分子的迁移率降低可使捕集加重。在温度降低时，细胞内液过冷，捕集的水分冻结，从而形成胞内冰 。胞内冰对细胞器官和细胞膜产生不可逆物理化学破坏。因此存在一个可使细胞存活的最优冷却速度，确定最优速率对于低温贮藏和冻干保存非常关键。

下面是2003年 Mao等人考感细胞和冰界面之问的耦合传热传质、膜的传输特性和凝固界面的移动过程的储况下，建立的红细胞冷冻过程冰界面与细胞之间相互作用的数学模型。物理模型如图 2-6所示。

细胞内外的组分和温度场的扩散方程为：

式中,c(NaCl)为盐溶液的浓度；T为温度；t为时间；α和D分别为热扩散系数和质扩散系数；下标1和s分别代表液相和固相。

温度和浓度场的耦合在冰-溶液界面处通过边界条件确定。在此处由相图将边界处的温度和成分联系起来。相图是由经验公式确定的，考虑毛細管的影响后界面温度为：

式中，c为盐的浓度，下标Li表示固体侧的；Tm为冰的熔点；κ为界面的曲率；L为熔化潜热；θ为界面与水平方向之间的角度。所采用的模拟晶体生长的模型考虑了表面张力的各向异性，例ysl(θ)=У0[115εcos（mθ］,其中ε为各向异性度；m为对称度；r0为冰水界面的表面张力。公式(2-46)中包含的常数bi(i=1～4) 来自组分的浓度和温度之间的液相关系曲线。此研究中采用一阶浓度依赖关系，即式(2-46)中右边液相曲线是线性的。在冰-溶液界面处传热传质平衡方程为

式中，p为分配系数；VN为冰界面沿法线方向的移动速度；n为法线方向；k1为液体热导率；ks固体热导率。液相的热导率k1与水溶液中盐的浓度有关，且随着盐溶解的增加而减小。液相热导率随浓度场的变化可认为在浓度c(NaCl)=0和初始浓度c(NaCl)=c0之间呈线性变化而求得。

細胞膜是区分细胞内外的边界，细胞内外两侧组分的平衡方程为：

式中，下标e和i分别为细胞外介质和内介质。

来自细胞的水流量根据渗透性由Darcy定律给出：

式中，Lp为细胞膜对水的半透性，由压力确定，细胞膜允许水通过，但不允许盐通过。细胞膜对水的半透性Lp随温度的降低而减小，温度依赖关系符合阿伦尼乌斯(Aerhe-nius)形成：

式中，Tg为参考温度；Lpg为温度为Tg时细胞膜对水的半透性；Ea为活化能：R为普适气体常数。

式(2-44)、式(2-45)给出了红细胞冷冻过程中组分和热传输的微尺度模型。溶液中固相和液相区的溶质和温度场利用相变界面处组分和热平衡确定，即式(247)和式(248)。相图由式(2-46)确定，用来联系界面温度和组分浓度。计算中界面的厚度忽略不计，认为是无限薄的，物料特性的跃变，如质扩散系数、热扩散系数、溶质的分割系数都被准确地结合在一体。这种计算水溶液凝固方法耦合了单个细胞周围的传热传质。红细胞的物理模型是由半透膜包围的盐溶液组成。刚开始，整个细胞静止在等压盐溶液中，由公式(2-51)可知，水通过细胞膜的流量由膜的通透性和浓度差控制。通过膜的渗透量由文献[17]中sharp-interface方法获得。细胞内外的热质传递主要取决于固液边界和细胞膜处的边界条件。

用式(2-51)可确定水通过细胞膜的传输速率，假定细胞内外溶液的组分混合均匀，细胞外液与冰界面平衡，则细胞外盐浓度的计算可用液体模型[基于式(2-46)]：c(NaCl)e=(T-b0)/b1,细胞内的浓度由公式c(NaCl)i=c0V0/V

给出，其中c0和V0分别为等压条件下盐的浓度和细胞的体积。每一瞬时细胞的体积可通过求解微分方程(2-52)确定：

利用上述模型可确定以不同速率和温度冷冻红细胞过程细胞内外的温度场合浓度场，以及细胞的体积与冰界面之间的相互作用关系。

真空冷冻干燥设备简称冷干机，它是实现冻干艺术必备的装置。冻干工艺对冻干机的要求主要有：实用性、安全性、可靠性和先进性。设计和制造冻干机时需要考虑节能、环保、降低成本、维修容易、使用方便。生物制品和医药用冻干机所生产的产品价值很高，在冻干过程中一旦出现放障，造成的损失严重，因此要求冻干机有很好的可靠性。冻干过程的监控非常重要，为保证冻干产品的质量，测量和控制元件需要有较高的精度。

3.1冻干机的组成

冻干机的组成如图3-1所示，主要包括真空冷冻干燥箱（简称冻干箱）1，真空系统（包括2、7、8、21、23、24、25、26、27、28、34），制冷系统（包括3、5、6、9、14、16、17、18、19、32A、32B、33），加热系统（包括4、10、11、12、13、15、20、22、29、30、31），还有在图中没有画出来的液压系统，自动控制系统，气动系统，清洗系统和消毒灭菌系统、化霜系统取样系统、称重系统、水分在线测量系统、观察照相系统等几大部分组成。

1-冻干箱；2-真空规管；3-制冷循环管；4-加温油循环管；5-电避阀；6-膨张阀；7-ф200续阀；8-水汽凝结器；9-冷凝管；10-油箱；11-油泵；12-出油管；13-进油管；14-冷却水管；15-油温控制铂电阻；16-制冷压缩机；17-油分离器；18-出液阀；19-过滤器；20-加热器；21-ф50蝶阀；22-热风机；23-电磁真空阀；24-罗茨泵；25-旋转真空泵；26-电磁带放气截止阀；27-ф25隔膜阀；28-ф10隔膜阀；29-放油阀；30-放水阀；31-冷却水电磁阀；32A-手阀；32B-不锈钢针型阀；33-贮液器；34-化霜喷水管；A、B、C-制冷机组；D、E、F-真空泵组

3.2冻干机的分类

冻干机有许多种，根据不同分类方法，冻干机大致可以分成以下几大类：

3.2.1按冻干面积的大小分类

按冻干面积大小可以分成(㎡)0.1、0.2、0.3、0.5、1、3、5、10、15、20、25、30、50、75、100等多种。通常0.1～0.3㎡为小型实验用冻干机：0.5～5㎡为中型实验用冻干机；50㎡以上为大型冻干设备。

（1）实验用冻干机   实验用冻干机追求的性能指标是体积小、重量轻、功能多、性能稳定、测试系统准确度高、一机多用，能适应多种物料的冻干实验。小型实验室冻干机由一个带真空泵和小型冷阱的基本单元及一些附件组成，在带保温的冷阱圆筒体内有制冷管道，圆简体有一个透明的聚丙烯盖，圆简体做成真空密封并与真空泵相连，基本单元安装有真空仪表和温度仪表，并有控制开关、放水阀和放气阀等。

基本单元可与其他附件进行不同的组合，以适应不同产品的冻干，例如与带钟罩的多歧管组合可冻干盛放在烧瓶内的产品，与带压塞机构的板层和钟罩组合可冻干小瓶，与离心附件和钟罩组合可冻干安瓿等。图3-2给出的是4种不同结构的台式实验用冻干机示意图。图3-2中（a)和（b）为单腔结构，在无菌条件下，预冻和干燥均在冷凝腔中进行；(c)和(d)双腔结构，预冻在低温冰箱或旋冻器中进行，干燥在冷凝腔的上方干燥室内进行，下腔只用做捕水器。（a）和（c）结构适于盘装物料的干燥；(b)和(d)结构适合西林瓶装物料的干燥，并带有压盖机构；（c）和（d）结构还可以收在干燥室外部接装烧瓶，对旋冻在瓶内壁的物料进行干燥，这时烧瓶作为容器接在干燥箱外的歧管上，烧瓶中的物料靠室温加热，很难控制加热温度。

1-真空泵；2-冷凝腔；3-冷凝器；4-有机玻璃盖；5-有机玻璃干燥室；6-电加热搁板；7-真空测控器；8-化霜放水阀；9-机动中间阀；10-密封压盖装置；11-压力控制阀；12-微通气阀；13-橡胶阀；14-绝缘层

德国生产了一种可以观察和拍照冻结与干燥过程的实验用冻干机，如图3-3所示。

英国Biopharma科技有限公司推出了最新版的紧凑型冷冻干燥显微镜系统LYOSTAT 2，该显微镜系统允许用户通过一个RS232串口连接到PC机上，在观测上可以采用显微镜，或拥有PC用相机和影像撷取程式与制度，冻干系统采用的是液氨制冷，冷却速度较快，工作温度范围-196～+125℃，并且已经达到400倍的放大倍数，采用100Ω铂电阻传感器的温度监测/控制（德国工业标准A级0.1℃)，在显微镜的选择上采用的是奥林巴斯-51显微镜，能将实时图像、样品温度和箱内的压力显示在屏幕上，图3-4为LYOSTAT2整体图形。

国内东北大学过程装备与环境工程研究所张世伟等人研制的实验型冻干显微镜的组成如图3-5所示，整个显微观测仪器包括观测室、制冷系统、真空系统、计算机控制及测试记录系统等组成。该冻干显微镜（图3-6）能够实现对被观测物料的显微图像观察，载物托盘中央开设有速光小孔，可以使下部照射上来的透射光通过，用于对物料的透射显微观察。冻干显微镜能对物料进行宽量程的温度控制。在显微镜载物台上方，设置有冷冻和加热部件，包括上下两层加热制冷板状部件和一个气体喷嘴，均绝热地与载物台相连接。冷冻和加热部件的作用是对被观测物料施降温冻结。加热升温或为物料提供相变潜热，通过改变供热、制冷速率，反馈控制物料温度变化速率。控制与测试系统全部采用计算机数据传输与控制技术。整个仪器的操作可以全部实现自动控制。测试的温度、压力和图像数据可以全部在计算机上显示和存储。

1-真空（观测）室；2-显微镜；3-物镜镜头；4-被观测物料及容器；5-测温热电偶；6-载物托盘；7-温度数据处理器；8-显微镜载物台；9-支架；10-显微镜下光源；11-下层加热制冷板；12-上层加热制冷板；13-显微镜上光源；14-真空阀；15-真空泵；16-常规制冷机系统；17-卷绕式屏蔽机构；18-真空规管；19-CCD图像采集器；20-观测室门；21-压力（真空度）数据处理器；22-图像数据处理器；23-计算机控制与测试系统；24-板内制冷液通道；25-被观测物料及容器；26-显微镜载物台玻璃

(2)中型试验用冻干机    用于工艺研究的试验设备和中试型设备，应支持共晶点测试系统、冻干曲线记录软件、称重系统等工艺研究工具，是进行工程化条件探索、冻干质量控制探索的有力工具。

图3-7所示为中试或小批量生产用冻干机，适合于从实验室向大批量生产的过渡，做工艺研究用。这种冻干机多设计成整体式，采用积木块式结构，将所有部件安装轮轴，搬运方便。冻干机的性能与自动化的程度，可根据用户需要确定。图3-8所示的冻干机有手动和自动控制两套系统，可以按设定冻干曲线自动运行，并能记录和打印运行情况。搁板温度达-60℃，冷阱温度达-70℃，预冻和干燥都能在冻干机中完成。

1-过程材料；2-带搁板的干燥箱；3-控制部分；4-冷凝器；5-带有废气过滤器的真泵；6-冷凝器制冷的制冷机；7-搁板制冷的制冷机；8-盐水循环泵；9-换热器有些产品需要在冻干过程中取样分析化验，提供干燥过程中的各种信息。图3-8所示为一种对瓶装物料取样的机械手。为了在冻干过程中能准确地掌握产品的含水量，有些实验用冻干机设置了样品称重装置。典型结构如图3-9所示。

1-塞瓶工具；2-机械手臂；3-推瓶杆；4-球阀旋杆；5-出口通道；6-小瓶的出口容器；7-放气阀；8-真空阀；9-真空泵

1-带有可调搁板的真空室；2-带有探针的容器；3-搁板升降架；4-冷凝器；5-闸门；6-隔离室内的天平；7-为隔离室抽真空的真空泵；8-手套箱；9-Karl Fishcher测量系统；l0-控制压力的真空泵；11-控制器；12-调节的介质

图3-10为实验室工艺型冻干机，采用LSC操作面板，支持搁板加热，支持30个冻干程序，每个程序可15步控制。还可支持LC-1共晶点测试系统、LL-1冻干曲线记录软件、称重系统等工艺研究工具，是进行工程化条件探索、冻干质量控制探索的有力工具。LSC型冻干机支持冻干量4~24kg，不仅可满足实验室需求，还可提供小型中试研究。

      药品产业的产品质量直接关系到病人的生命健康，如何快速生产出质量合格，药效高的药品是对于制药企业的要求，现代制药过程中使用冷冻干燥技术实现对药品的干燥和提纯，以其精确度和高效性而被企业所青睐，下文进行具体的分析。

冷冻干燥技术基本原理研究

       冷冻干燥的主要目的是通过升华的方式直接取出药品中的水分，因为液态水会对药品的质量造成很大的影响，尤其是一些颗粒药物，有液态水的存在会对药效产生很大的干扰。利用冷冻干燥技术直接将成品中的水分去除十分便捷，更不会对药物本身的质量产生影响，是制药过程中使用较为广泛的技术。

      如果压力超过了610.5Pa的时候，从固态冰开始，水等压加热升温的结果都是历经液态之后才会进入气态。

       当压力小于610.5Pa的时候，固态冰加热升温的结果就是从固态直接变成气态。

       针对上述情况，我们可以先将物料进行冷冻处理，之后在真空环境中对其进行加热，使固态并直接以水蒸气的形式散发出来，以达到干燥的目的。

药品冷冻干燥技术及其技术优势分析

       所谓的冷冻干燥工艺的原理就是对已经过简单干燥工艺的药液进行低温处理，让药液内部的水分结冰，然后将冻结的药液放置于真空条件下热处理，因此使得药液中结冰的水直接升华为气体排出，至此药液变成最干燥状态。对于药品进行冻干，通过其操作过程不难发现对于药品的成分控制极具优势，通过控制压力和温度来制作不同成分的药品，由于数控的精确性保证了药品的质量，在制药中被广泛使用。

采用此方法具有以下几个方面的特征:

       可以克服采用最终灭菌方法生产的无菌液体注射剂的不稳定问题，冻干药品具有极好的药物稳定性;

药品的最终状态是固体粉末，这样使药品有效的避免被水溶解;

       降低有些药品在热处理过程的敏感度;

       冻干药品在医护人员使用时，由于环境温度增高，更加易溶解;

       冻干药品在优良的制造工艺特点下很难受到外界微粒的感染。

       在进行药品冻干这项工作前﹐应该将药液依照一定的分量均匀放置在适当容器中，而容器的首要选泽即玻璃瓶亦或是安瓿，确保表面不同时厚度薄，之后搁置于冻干箱开始作业。冻干工艺过程大致可以分为预冻结、一次干燥和二次干燥，大约需要15到24h才能冻干产品，同时干燥时间容易受到多方因素的影响，比如每个瓶子的装量以及瓶子的形状、规格等。预冻也就是冷冻制品冷冻的过程。预冻不但可以保证物质性质，还可使冻后产品仍有正常的结构。分析干燥情况可以看出，其直接和冻结相互关联，而冻结则是由于受到一定的脱水气速度灯箱，影响到冻干产品质量。

       在相关的冻干中，第一步进行液体冷冻，在此基础上，根据质量要求标准，将其溶液进行分离处理，主要包括溶质、冰晶两部分。

       第二步是将需要进行冷冻处理的物品装入特定的容器中，为了提升工作效率选用容积较大的容器，也就是制品的表面更大一些，厚度降低些。

       因为通过冷藏而形成的冰晶在形状、尺寸、分布等问题都会对干燥制品的活性、构造、颜色以及溶解性等层面产生影响，所以，采用何种程序、制品的结晶状态和速度的快慢会直接影响到其整体的质量。冻结共组结束之后，务必要达到标准要求后方能进入升华环节，通常情况下，一次干燥是以搁板、产品温度以及内部压力之间的固有联系为特征的。对药品的冷冻需要依靠隔板来传递温度,隔板上的温度就是药品的温度，在记性降温的过程中，对于温度的检测主要对象就是隔板，精确温度才能保证药品干燥的程度，关系到最终药品的质量。关键点还在于内部的压力，对于压力的控制也应该保证精确。

        四环福瑞科仪科技发展北京有限公司制造的LGJ-20G/30G/40G系列制药冻干机，作为直接与药品生产接触的设备，制药装备制造具有十分严格的生产工艺标准与规范，较其他设备的自动化升级更具难度，该系列冻干机整机通过CE认证。控制软件系统为 LINUX 系统，冻干过程均有可编程程序自动控制，可实时切换为人工操作，实现冻干过程全程参数控制， 在运行过程中系统自动监控检测并记录储存相关数据，可通过标配远程系统进行监控和检测维护，支持大数据和智慧实验室建设，选配数字密码签名，审计追踪。