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真空冷冻干燥设备简称冷干机，它是实现冻干艺术必备的装置。冻干工艺对冻干机的要求主要有：实用性、安全性、可靠性和先进性。设计和制造冻干机时需要考虑节能、环保、降低成本、维修容易、使用方便。生物制品和医药用冻干机所生产的产品价值很高，在冻干过程中一旦出现放障，造成的损失严重，因此要求冻干机有很好的可靠性。冻干过程的监控非常重要，为保证冻干产品的质量，测量和控制元件需要有较高的精度。

3.1冻干机的组成

冻干机的组成如图3-1所示，主要包括真空冷冻干燥箱（简称冻干箱）1，真空系统（包括2、7、8、21、23、24、25、26、27、28、34），制冷系统（包括3、5、6、9、14、16、17、18、19、32A、32B、33），加热系统（包括4、10、11、12、13、15、20、22、29、30、31），还有在图中没有画出来的液压系统，自动控制系统，气动系统，清洗系统和消毒灭菌系统、化霜系统取样系统、称重系统、水分在线测量系统、观察照相系统等几大部分组成。

1-冻干箱；2-真空规管；3-制冷循环管；4-加温油循环管；5-电避阀；6-膨张阀；7-ф200续阀；8-水汽凝结器；9-冷凝管；10-油箱；11-油泵；12-出油管；13-进油管；14-冷却水管；15-油温控制铂电阻；16-制冷压缩机；17-油分离器；18-出液阀；19-过滤器；20-加热器；21-ф50蝶阀；22-热风机；23-电磁真空阀；24-罗茨泵；25-旋转真空泵；26-电磁带放气截止阀；27-ф25隔膜阀；28-ф10隔膜阀；29-放油阀；30-放水阀；31-冷却水电磁阀；32A-手阀；32B-不锈钢针型阀；33-贮液器；34-化霜喷水管；A、B、C-制冷机组；D、E、F-真空泵组

3.2冻干机的分类

冻干机有许多种，根据不同分类方法，冻干机大致可以分成以下几大类：

3.2.1按冻干面积的大小分类

按冻干面积大小可以分成(㎡)0.1、0.2、0.3、0.5、1、3、5、10、15、20、25、30、50、75、100等多种。通常0.1～0.3㎡为小型实验用冻干机：0.5～5㎡为中型实验用冻干机；50㎡以上为大型冻干设备。

（1）实验用冻干机   实验用冻干机追求的性能指标是体积小、重量轻、功能多、性能稳定、测试系统准确度高、一机多用，能适应多种物料的冻干实验。小型实验室冻干机由一个带真空泵和小型冷阱的基本单元及一些附件组成，在带保温的冷阱圆筒体内有制冷管道，圆简体有一个透明的聚丙烯盖，圆简体做成真空密封并与真空泵相连，基本单元安装有真空仪表和温度仪表，并有控制开关、放水阀和放气阀等。

基本单元可与其他附件进行不同的组合，以适应不同产品的冻干，例如与带钟罩的多歧管组合可冻干盛放在烧瓶内的产品，与带压塞机构的板层和钟罩组合可冻干小瓶，与离心附件和钟罩组合可冻干安瓿等。图3-2给出的是4种不同结构的台式实验用冻干机示意图。图3-2中（a)和（b）为单腔结构，在无菌条件下，预冻和干燥均在冷凝腔中进行；(c)和(d)双腔结构，预冻在低温冰箱或旋冻器中进行，干燥在冷凝腔的上方干燥室内进行，下腔只用做捕水器。（a）和（c）结构适于盘装物料的干燥；(b)和(d)结构适合西林瓶装物料的干燥，并带有压盖机构；（c）和（d）结构还可以收在干燥室外部接装烧瓶，对旋冻在瓶内壁的物料进行干燥，这时烧瓶作为容器接在干燥箱外的歧管上，烧瓶中的物料靠室温加热，很难控制加热温度。

1-真空泵；2-冷凝腔；3-冷凝器；4-有机玻璃盖；5-有机玻璃干燥室；6-电加热搁板；7-真空测控器；8-化霜放水阀；9-机动中间阀；10-密封压盖装置；11-压力控制阀；12-微通气阀；13-橡胶阀；14-绝缘层

德国生产了一种可以观察和拍照冻结与干燥过程的实验用冻干机，如图3-3所示。

英国Biopharma科技有限公司推出了最新版的紧凑型冷冻干燥显微镜系统LYOSTAT 2，该显微镜系统允许用户通过一个RS232串口连接到PC机上，在观测上可以采用显微镜，或拥有PC用相机和影像撷取程式与制度，冻干系统采用的是液氨制冷，冷却速度较快，工作温度范围-196～+125℃，并且已经达到400倍的放大倍数，采用100Ω铂电阻传感器的温度监测/控制（德国工业标准A级0.1℃)，在显微镜的选择上采用的是奥林巴斯-51显微镜，能将实时图像、样品温度和箱内的压力显示在屏幕上，图3-4为LYOSTAT2整体图形。

国内东北大学过程装备与环境工程研究所张世伟等人研制的实验型冻干显微镜的组成如图3-5所示，整个显微观测仪器包括观测室、制冷系统、真空系统、计算机控制及测试记录系统等组成。该冻干显微镜（图3-6）能够实现对被观测物料的显微图像观察，载物托盘中央开设有速光小孔，可以使下部照射上来的透射光通过，用于对物料的透射显微观察。冻干显微镜能对物料进行宽量程的温度控制。在显微镜载物台上方，设置有冷冻和加热部件，包括上下两层加热制冷板状部件和一个气体喷嘴，均绝热地与载物台相连接。冷冻和加热部件的作用是对被观测物料施降温冻结。加热升温或为物料提供相变潜热，通过改变供热、制冷速率，反馈控制物料温度变化速率。控制与测试系统全部采用计算机数据传输与控制技术。整个仪器的操作可以全部实现自动控制。测试的温度、压力和图像数据可以全部在计算机上显示和存储。

1-真空（观测）室；2-显微镜；3-物镜镜头；4-被观测物料及容器；5-测温热电偶；6-载物托盘；7-温度数据处理器；8-显微镜载物台；9-支架；10-显微镜下光源；11-下层加热制冷板；12-上层加热制冷板；13-显微镜上光源；14-真空阀；15-真空泵；16-常规制冷机系统；17-卷绕式屏蔽机构；18-真空规管；19-CCD图像采集器；20-观测室门；21-压力（真空度）数据处理器；22-图像数据处理器；23-计算机控制与测试系统；24-板内制冷液通道；25-被观测物料及容器；26-显微镜载物台玻璃

(2)中型试验用冻干机    用于工艺研究的试验设备和中试型设备，应支持共晶点测试系统、冻干曲线记录软件、称重系统等工艺研究工具，是进行工程化条件探索、冻干质量控制探索的有力工具。

图3-7所示为中试或小批量生产用冻干机，适合于从实验室向大批量生产的过渡，做工艺研究用。这种冻干机多设计成整体式，采用积木块式结构，将所有部件安装轮轴，搬运方便。冻干机的性能与自动化的程度，可根据用户需要确定。图3-8所示的冻干机有手动和自动控制两套系统，可以按设定冻干曲线自动运行，并能记录和打印运行情况。搁板温度达-60℃，冷阱温度达-70℃，预冻和干燥都能在冻干机中完成。

1-过程材料；2-带搁板的干燥箱；3-控制部分；4-冷凝器；5-带有废气过滤器的真泵；6-冷凝器制冷的制冷机；7-搁板制冷的制冷机；8-盐水循环泵；9-换热器有些产品需要在冻干过程中取样分析化验，提供干燥过程中的各种信息。图3-8所示为一种对瓶装物料取样的机械手。为了在冻干过程中能准确地掌握产品的含水量，有些实验用冻干机设置了样品称重装置。典型结构如图3-9所示。

1-塞瓶工具；2-机械手臂；3-推瓶杆；4-球阀旋杆；5-出口通道；6-小瓶的出口容器；7-放气阀；8-真空阀；9-真空泵

1-带有可调搁板的真空室；2-带有探针的容器；3-搁板升降架；4-冷凝器；5-闸门；6-隔离室内的天平；7-为隔离室抽真空的真空泵；8-手套箱；9-Karl Fishcher测量系统；l0-控制压力的真空泵；11-控制器；12-调节的介质

图3-10为实验室工艺型冻干机，采用LSC操作面板，支持搁板加热，支持30个冻干程序，每个程序可15步控制。还可支持LC-1共晶点测试系统、LL-1冻干曲线记录软件、称重系统等工艺研究工具，是进行工程化条件探索、冻干质量控制探索的有力工具。LSC型冻干机支持冻干量4~24kg，不仅可满足实验室需求，还可提供小型中试研究。

3.4.6控制系统设计

冻干机的控制系统是控制工艺参数准确运行，保证冻干工艺过程按时完成的核心部分。常用的控制系统有手动控制、半自动控制、全自动控制、网络控制和智能控制等。前两种控制方式已经逐渐被淘汰，现阶段国内外生产的冻干机均已实现全自动控制、远程监控和智能控制。

控制系统一般由可编程控制器、人机界面设备、传感器、终端继电器、数模转换等模块组成，智能控制软件直观显示设备工艺流程、系统运行状态、报警点和操作情况等。

例如我国北京某科技发展公司生产的冻干机的控制系统可实现如下功能：

①按照管理权限调整冻干参数，把成熟安全的冻干工艺程序存储在控制系统中，客户只需对冻干工艺数据进行调整即可组成适合不同物料的冻干工艺；

②控制系统可实现自动对物料反复预冻、速冻和慢冻；

③手动或一键智能控制冻干全过程；

④系统显示可用中文、英文等多种语言界面，操作控制系统实现三级管理，密码时间可以定时失效重置；

⑤自动监控检测并记录储存冻干过程相关数据，每分钟存储记录一次数据（存储记录间隔时间可调)，具备USB数据存储器串口，系统可远程监控和检测维护，上位机控制；

⑥冻干全过程编程自动控制，审计溯源，可储存多个固定或自定义程序进行冻干工艺管理，储存程序≥100，每个程序步骤≥32；

⑦在运行过程中设备部件运行出现异常时系统即时报警并主动保护运行，具有真空失压，设备报警并自动运行保护物料功能，具有真空泵维护提示功能；

⑧实时显示设备部件及物料温度和真空度，自动生成冻干曲线；

⑨设备温度和真空度均采用PID控制；

⑩真空度和温度维护校准功能；

⑪冻干终点测试功能；

⑫手动或自动进行真空度调节。

实现上述功能可采用不同的控制方式，包括不同的硬件配置和不同的软件程序，但其基本结构是大体相同的，图3-29给出一种控制系统原理结构图。上位机采用几台智能控制仪表和可编程控制器(PLC)和应急手操控制台组成，上、下位机之间用工业RS-485总线连接。PLC本身具有独立的连锁保护和部分程控、定时功能，可配合手操台实现应急操作。

目前，国内冷冻干燥机的控制系统采用的硬件一般有以下几种：继电器控制，单片机控制，可编程控制器及工业计算机控制。

计算机控制系统的出现和发展是工业生产发展的需要，是工业自动化技术发展的趋势。它是以电子计算机为核心的测量和控制系统。整个计算机控制系统通常是由传感器、过程输入/输出设备、计算机以及执行机构等部分组成的。由系统对设备的各种工作状态进行实时数据采集、处理并对其实施控制，从而完成自动测控任务。

计算机控制系统的典型结构如图330所示。计算机控制系统分为操作指导控制系统、直接数字控制系统、监督计算机控制系统、分散控制系统，最常用的是直接数字控制系统，如图3-31所示。

直接数字控制(Direet Digital Contro,DDC)系统的构成如图3-31所示。计算机首先通过模拟量输人通道(A/D)和开关量输人通道(DI)实时采集数据，然后按照一定的控制规律进行计算，最后发出控制信息，并通过模拟量通道(D/A)和开关量输出通道(DO)直接控制生产过程。DDC系统属于计算机闭环控制系统，是计算机在工业生产过程中最普遍的一种应用形式。DDC系统中的计算机完成闭环控制，它不但能完全取代模拟调节器，实现多回路的控制调节，而且不需改变硬件，只通过改变程序就能实现各种复杂的控制。

计算机控制系统具有结构紧凑，功能强，维护简单，应变能力强和程序可移植等特点。这样的系统需要设计者有很好的编程能力。

除此之外，很多控制功能都是由计算机、单片机或PLC共同完成的。有的控制系统是由计算机作为上位机监视生产过程，单片机或PLC作为下位机采集数据、进行PID控制等。

无论采用哪种控制方式，冻干机控制系统的硬件均大同小异。图3-32是一种大型冻干机的硬件结构。从图中可以看出硬件组成都包括计算机、打印机、数据采集元件（包括真空计、温度传感器、变送器等)等。对于不同的控制系统，可选用不同规格、型号、容量和精度的硬件。

3.4.5加热系统的设计

加热系统是提供第一阶段升华干燥的升华潜热和第二阶段干燥蒸发热能量的装置。

被冻结的制品，不论其冻结体为大块、小块、颗粒、片状或其他任何形状，开始升华时总是在表面上进行的，这时升华的表面积就是冻结体的外表面。在升华进行过程中，水分逐渐逸出，留下不能升华的多孔固体状的基体，于是升华表面逐渐向内部退缩。在升华表面的外部形成已干层，内部为冻结层。冻结层内部的冰晶是不可能升华的，故升华表面是升华前沿。升华前沿所需供给的热能，相当于冰晶升华潜热。不论采用什么热源，也不论这些热量以什么样的方式传递，要达到水分升华的目的，这些热量最终必须不断地传递到升华表面上来。

供给升华热的热源应能保证传热速率满足冻结层表面既达到尽可能高的蒸气压，又不致使其熔化。

冷冻干燥中所采用的传热方式主要是传导和辐射。近年来在真空系统中也有采用循环压力法来实现强制对流传热的研究。在冻干机中，热量都是从搁板上传出来的，一般分直热式和间热式两种。直热式以电源为主；间热式用载热流体，热源有电、煤、天然气等。常用的辐射热源有近红外线、远红外线、微波等。

利用传导或辐射加热时，在被干燥的物料层中传热和传质的相对方向有所不同。从图3-26可见，辐射加热时被干燥物料的加热是通过外部辐射源向已干层表面照射来进行的。传到表面上的热量，以传导的方式通过已干层到达升华前沿，然后被正在升华的冰晶所吸收。升华出来的水蒸气通过已干层向外传递，达到外部空间。传热和传质的方向是相反的，内部冻结层的温度决定于传热和传质的平衡。一般辐射加热的特点是：随着干燥过程中升华表面向内退缩，已干层的厚度愈来愈厚，传热和传质阻力两者都同时增加，如图3-26(a)所示。图3-26(b)是接触加热时所发生的情况。在干燥进行中，热量通过冻结层的传导到达升华前沿，而升华了的水蒸气则透过已干层逸出到外部空间。因此，传热和传质的途径不一，而传递的方向是相同的。界面的温度也决定于传热和传质的平衡。随升华表面不断向内退缩，已干层就愈来愈厚，冻结层愈来愈薄，因而相应的传质阻力愈来愈大，传热的阻力愈来愈小。图3-26(c)是微波加热的情形。微波加热时热量是在整个物料层内部发生的，冻结层要发热，已干层也要加热。但由于这两层的介电常数和介质损耗不同，发生在冻干层内的热量要多得多。内部发生的热量被升华中的水吸收，故所供之热量不需传递，传质是在已干层内，方向是相反的。

把热量从热源传递到物料的升华前沿，热量必须经过已干层或冻结层，同时升华出的水蒸气也要通过已干层才能排到外部空间：在真空条件下，经过这样的物料层供送大量的升华潜热，阻力是很大的，同时，经过这样的物料层排除升华的水蒸气，阻力也是很大的。因此需采取多种方式提高传热和传质效率。

升华热的供应，原则上以在维持物品预定升华温度下，使升华表面即具有尽可能高的水蒸气饱和压力而又不致有冰晶融化现象为好。这时干燥速度最快.

(1)常用的加热板   间热式加热板的热量是由载热体从热源传递来的，加热板传递给制品所需的加热功率大致需要0.1W/g。载热体多用水、蒸汽、矿物油和有机溶剂等。有些间冷间热式冻干机上，常用R-11和三氯乙烯等作为冷和热的载体。

图3-27给出加热板热媒循环系统示意图。热媒在热交换器中加热，用循环泵将热媒送到冻干箱的搁板内对物料加热。为使冻干结束后物料能及时冷却，利用阀门控制冷却水，适时冷却水通入搁板内实现调控温度。

(2)加热技术的改进 通常在真空状态下传热主要靠辐射和传导，传热效率低。近来出现了调压升压法，其基本原理是降低真空度以增加对流传热的效能。据研究，在压强大于65Pa时，对流的效能就明显了。所以在保证产品质量的条件下，降低真空度以增加对流传热，使升华面上温度提高得快些，升华速度增加。

调节气压有多种方式，英国爱德华公司采用充入干燥无菌氮的方法；德国用真空泵间断运转法；日本用真空管道截面变化法。这些方法的共同特点是使冻干室气体压强处于不稳定状态，所以又叫改变真空度升华法和循环压力法。

改变料盘的形状，增加物料与料盘之间的传热面积也是改进传热方法的一种。图3-28中装制品容器上有伸出的薄壁，其目的就在于增加传热面积。

改变传热的另一种方法是从根本上改变加热方式，取消加热板。据资料报道，美国陆军Natick实验室采用微波热进行升华加工制作升华食品压缩的新工艺，可使能耗降低到常规工艺的50%。美国某公司在升华干燥牛肉时，使用915MHz微波加热装置，将干燥周期由22h减到2h。但介质加热（如微波加热）的方法一般不用于生物制品的冻干，以防止制品失去生命活力，降低制品质量。

(3)几种典型的供热方式   应用在食品工业真空冷冻干燥设备中的加热方法较多，大致可分为：辐射加热与吹冷空气相结合的方法，微波加热法；应用涂层输送带的辐射加热法；辐射和传导传热相串联的供热法；膨胀加热板的接触供热法等。

图3-28是辐射传热和传导传热相串联的供热装置示意图。这种传热方法的主要特点是辐射热先传给导热元件（物料容器壁），再传给被加热的物料。传导元件屏蔽直接来自辐射热能的热源。

水、有机物和高分子物质具有很强的吸收红外辐射的能力，食品冻干采用红外辐射加热方式是合适的。可以把高辐射红外线材料涂敷到加热板表面上。

在产品升华阶段要提供升华热，使产品中的水分不断从被冻结的冰晶中升华直到干燥完毕。升华分两个阶段：第一阶段是指大量水分从冰晶升华的过程，这时升华温度低于其晶点温度。第二阶段是结晶水的扩散过程，其温度高于共晶点温度。通常按第一阶段热负荷确定加热功率。

3.4.3真空系统设计

一个完整的真空系统包括真空容器、真空泵、真空仪表、真空阀门和真空管道。冻干箱和捕水器是冻干机真空系统的大容器，真空泵通过抽空阀抽捕水器，再通过主阀抽冻干箱；在真空泵头和冻干箱及捕水器上均装有真空测量装置，以便测量系统的真空。

冻干机对真空系统有如下要求：

1、容器耐压    冻干机的真空容器（冻干箱和捕水器）必须能抵抗大气的压力，带蒸汽灭菌的冻干箱和捕水器还需能承受蒸汽灭菌时的高压和高温。

2、抽空时间    在0.5h左右的时间使冻干箱抽空到10Pa。这是对真空泵抽空能力求，需根据冻干箱和捕水器容积的大小选择真空泵的排气量。

3、根限真空    冻干箱的最高真空应能达到0.5～10P。这是对容器直空度的要求，一般选用双级旋片式真空泵，或油封式旋转泵再加罗茨泵。

4、体干箱的漏率    冻干箱的漏率应能达到5X10²Pa•L/s。系统密封性的要求：要求设计先进，焊接可靠，加工精密，装配仔细，选用高性能的真空阀门和部件等，符合GMP的要求，真空系统中冻干箱和捕水器及关联的部件需使用不锈钢制造；密封材料要使用聚四氯乙烯、硅橡胶或医用橡胶；希望是洁净的抽空系统，不对冻干箱的产品产生任何污染。

对于冻干设备，真空系统设计计算的目的就是依据干燥室的实际需要，设计配置出能够满足冻干工艺要求的真空系统。计算的内容包括：按照干燥室所要求的极限真空、工作真空和气体负荷，确定选取主泵的类型和规格型号；依据气体连续性原理为主泵配置合适规格型号的前级泵；在初步设计出捕水器和连接管道、阀门等附件组成的系统具体结构之后，校核验算系统所能达到的极限真空度和工作真空度，以及达到某一指定压力所需要的抽气时间，是否满足设计要求，这其中又涉及气体在管路中的流动状态判别、管路的流导计算和有效抽速计算等内容。

目前冷冻真空干燥设备中常用的真空机组主要有罗茨泵机组、水环-大气真空泵机组等多种。从真空角度考虑，在设计抽气系统的具体结构时应满足如下基本要求：

1、为提高抽气系统的通导能力，系统中各元件间的管道应短而粗、少弯曲，主泵和真空室间的管道直径不应小于主泵吸气口的直径。

2、系统应本着串联可以提高极限真空度、并联可以提高抽气速率的原则，组合各泵间的抽气程序。

3、为了保证系统的密封性能，被抽系统的总漏气率须限制在允许漏气率范围之内，尽量提高设备的制造水平。

4、为了防止机械泵振动和返油，在机械泵人口处应设置缓振软管和放气阀，为节省能源、缩短工作周期，对大型真空系统应配置维持泵。

5、为实现系统的自动操作和安全运转，在抽气系统和水冷系统上应分别设置真空继电器和水压继电器，真空系统也可考虑选用微机程序控制。

6、真空系统建成后应便于测量和检漏，为迅速找到漏孔，应进行分段检漏，因此每个用阀门封闭的空间至少应设置一个测量点，以便于测量和检漏。真空计测量规管的位置应选在没有水套的位置上，而且应使规管直立，不要横放。

真空系统一般的设计计算程序为：

1、计算真空室内的总放气量；

2、确定真空室的有效抽气速率；

3、对复杂真空系统首先粗选主泵和粗配主泵的前级泵；

4、按要求配置阀门、捕集器、除尘器等相关元件；

5、绘制真空系统草图，确定真空系统各部位尺寸，为精算系统创造条件；

6、精算各真空泵，包括真空度和抽气时间的计算，确认是否满足给定的参数要求，如果达不到要求应重新选泵和配泵，直到满足已定的参数要求为止；

7、绘制真空系统装配图并拆出零件图；                                                                                                   

8、绘制施工图纸。

3.4.4制冷系统设计

制冷系统是冻干机上提供冷量的装置。冻干机上需冷量的地方主要是冻干箱和水汽凝结器。两者既可以用一套制冷系统，也可以用各自独立的两套制冷系统。通常，较大的冻干机都用两套各自独立的制冷系统，冻干箱上多用间冷式循环，水汽凝结器多用直冷式循环。

制冷系统所用制冷机的大小，按冻干箱耗冷量和水汽凝结器的耗冷量的计算值确定。制冷系统所用的制冷剂种类和制冷循环方式，应根据冻干物料所需的温度选择。

冻干箱只有在降温和保温两阶段需要冷量。降温阶段指搁板和被干燥的产品从室温降到冻结所需的最低温度的时间；保温阶段指搁板保持在上述最低温度下使产品冻牢所需的时间。由于后者的冷负荷远小于前者，在设计中可按前者的冷负荷选择制冷机。

降温时间的选定直接影响到制冷机大小的选配，所定的降温时间越短，需配制冷机的制冷能力越大。确定降温时间主要考虑以下几个因素：

1、应满足产品降温速率的要求。因降温速率对产品晶格的大小、活菌率、干燥速率等有直接影响。降温速度快，结晶细，干燥速率慢，细菌成活率高；反之则相反。在箱内搁板冻结时，所设计的冷冻干燥机必须首先满足产品冻干工艺的要求，才能生产优质产品。

2、冻干周期包括产品进箱、箱体降温、保温、升华、产品出箱等阶段，还有箱体清洗消毒、水汽凝结器化霜等辅助时间。因此降温时间也受整个冻干周期的限制。而冻干周期的确定应有利于组织生产。

3、箱体降温与水汽凝结器所需的制冷机容量应综合考虑，使之可以共用或相互备用，以提高机器的安全可靠性。

一般搁板温度比产品的共晶点温度低5一10℃。

降温阶段的耗冷量一般包括：

1、产品降温的冷负荷；                                                                                                                          

2、箱内零件降温的冷负荷；

3、载冷介质降温的冷负荷；

4、箱壁降温的冷负荷；

5、 通过箱壁传入的冷损；

6、开门冷损耗；

7、载冷介质循环泵所消耗的冷量；          

8、其他冷损耗。                                                                                                                                    

捕水器耗冷量的计算包括：

1、捕水器材料降温耗冷量；                                                    

2、保温层传热耗冷量；                                                                                                                          

3、水蒸气凝结耗冷量。                                                                                                                          

冻干设备上一般按制冷温度选制冷剂和制冷循环。一般单级压缩可制取-20～-40℃的低温，双级压缩可制取-40～-70℃的低温，复叠式制冷循环可得到-50～-80℃的低温。

3.3冻干机的主要性能指标

中国制药装备行业协会发布过《冷冻真空干燥机医药行业标准》。2001年国家机械工业联合会发布《真空冷冻干燥机机械行业标准（征求意见稿）》，在全国范围内推行JB/T10285-2001食品冷冻干燥机标准。至今尚无完善统一的国家标准，这里介绍几项主要性能指标。

①干燥箱空载极限压力：医药用冻干机为2~3Pa，食品用冻干机为5~15Pa。

②干燥箱空载抽空时间：从大气压抽到10Pa，医药用冻干机应小于等于0.5h，食品用冻干机应小于等于0.75h。

③干燥箱空载降温率：医药用冻干机从3Pa开始、食品用冻干机从10Pa开始观测，观测0.5h，其静态漏气率不大于0.025Pa•m³/s。

④干燥箱空载降温速率：搁板温度20℃士2℃降至-40℃的时间应不大于2h。

⑤捕水器降温速率：从20℃士2℃降至-50℃的时间应不大于1h。

⑥冻干箱内板层温差与板内温差：医药用冻干机板层温度应控制在士1.5℃，板内温差为士1℃，食品冻干机可适当放宽。

⑦捕水器捕水能力：应不小于10kg/㎡。

⑧冻干机噪声，声压级噪声小型冻干机应不大于83dB(A)，中型≤85dB(A)，大型≤90dB(A)。

⑨冻干机的控制系统应符合以下要求：应能显示各主要部件的工作状态，显示干燥箱内搁板和制品的温度和真空度，捕水器温度；应能进行参数设定、修改和实时显示；应能显示断水、断电、超温、超压报警。

⑩冻干机的安全性能：整机绝缘电阻应不小于1MΩ。

医药用冻干机还要有自动加塞功能，加塞抽样合格率应大于99%；蒸汽消毒灭菌的蒸汽气压为0.11MPa，温度为121℃，灭菌时间为20min；冻干箱内表面保证能全部洗清，无死角积液。

3.4冻干机的设计简介

3.4.1冻干箱的设计

冻干箱或称冻干仓、冻干室，它是冻干机的核心部件。医药用冻干机的物料冷冻和干燥都在冻干箱内完成；食品用冻干机的物料预冻后也在冻干箱内完成真空干燥。为完成上述功能，冻干箱内需要有加热和（或）制冷的搁板，需要有热或冷液体的导入，有电极引入部件，有观察窗等部件。还有些冻干机的捕水器也布置在冻干箱内。

冻干箱的设计包括冻干箱的箱体设计、箱门设计、搁板设计以及其他部件（观察窗、压盖装置、电极引入结构、真空规管接头)的设计。

冻干箱的箱体是严格要求密封的外压容器，如果是带有消毒灭菌功能的冻干机，箱体还必须能承受内压。箱体有圆筒形和长方盒形两种。圆筒形省料，容易加工，承受内、外压能力强，但有效空间利用率低，大型食品冻干机多采用这种形状的箱体，特别是捕水器设置在箱体内，解决了空间利用率低的缺点。方形箱体外形美观，有效空间利用率高，在长方形盒式箱体外边采用加强筋，能解决承压能力问题，医药用冻干机多采用这种形状的箱体。无论哪种形状，在箱体设计时都要进行强度和稳定性计算，防止箱体变形。

冻干箱内温度场、压力场的均匀性也很重要，设计冻干箱时需要研究如何保证温度场的均匀性；研究抽真空系统的开口位置，以保证压力场的均匀性。要做温度场、压力场和气体流场的数学模拟。

在冻干箱的箱门设计，医药用冻干箱的箱门与箱体应采用同种材料，表面粗糙度要求相同。箱体与箱门之间采用有转动和平动两个自由度的饺链连接，0形或唇形硅橡胶圈密封，硅橡胶圈应能耐一50~150℃的温度变化。箱门锁紧机构从老式设计的滑动机械装置逐渐过渡为全自动机械插销锁。

食品用冻干机的箱门结构种类较多，圆形箱门以椭圆形封头为好，直径小的箱门也可采用平板；方形箱门也应设计成外突结构，小尺寸平板结构需设计加强筋。大型冻干机箱体与箱门分成两体，箱门可设计成落地式和吊挂式各种结构。图3-21为两种落地式箱门结构，图(a)为两侧均可移动的箱门结构，装、卸料时将两侧箱门打开，用外部运送物料的吊车，将装有待干物料的托盘运送到干燥箱口，然后再把托盘插入干燥箱的搁板上，从干燥箱的另一侧顶出已干物料盘至吊车上运走；图(b)为箱体移动式（箱门与搁板组件固定不动），箱体靠电动拉开，物料从搁板两侧装卸，因搁板全部裸露在外，便于清洗，适合于少量，多品种多样化的物料干燥。

在冻干箱内要设置搁板。医药用冻干机的搁板上放置被冻干物料，搁板既是冷冻器又是加热器；有些食品用冻干机的搁板上放置被冻干物料，大部分食品冻干机搁板上不放物料，而只是用作为辐射加热的加热器。无论哪种冻干机，都要求搁板表面加工平整，温度分布均匀，结构设计合理，便于加工制造。

搁板设计的关键技术是搁板内流体流道的位置、尺寸和搁板强度等的计算；制造的关键技术是加工流道的沟槽、焊接工艺、保证平整不变形、保证密封性能的方法等，这些内容都需要认真研究。

医药用冻干机搁板结构要根据降温和加热方式而定，通常有四种形式：直冷直热式、间冷间热式、直冷间热式和间冷直热式。

现代大型食品冻干机的搁板多为轧制的铝型材，板内为长方形通道。为保证板面温度均匀，应使各流道内加热液体的流量一致。因此，在搁板端部焊接的集管中必须设置导流板，在导流板上打孔，通过改变导流板上的孔距来调节各流道中的流量，具体数据需要由实验决定。食品用冻干机多采用辐射加热，传热效率和温度均匀性与板面辐射率大小有关，一般对板面进行阳极氧化处理，使板面辐射率达0.9以上。搁板间距在80～120mm范围内。间距太大影响加热效率和均匀性；间距太小影响抽真空。

图3-22(a)为几种不同的搁板结构，上图为直冷直热式，中间为直冷间热式，下图为间冷间热式。搁板的加工工艺在不断改革，现在的搁板多用AIS316L不锈钢材料制造，采用特殊空心夹板，强度高、密封性好。板层在长期热胀冷缩的工作条件下，不变形，不善漏。其焊接工艺如图3-22(b)所示。搁板表面要求平整、光滑，符合GMP要求，表面平整度士1mm/m，粗糙度Ra<0.75μm，板层厚度20mm。搁板组件通过支架、滑轨安装在冻干箱内，由液压活塞带动做上下运动，便于清洗和进出料。最上一块搁板为温度补偿板，确保箱内制品的空间都处在相同的温度环境下。

为减少冻干箱的冷热损失，冻干箱外需要设计绝热结构。冻干箱壁外应有保温层和防潮层，最外侧是包皮。保温层厚度通过热计算确定。保温材料通常用聚氨酯泡沫塑料，现场发泡。

3.4.2捕水器的设计

捕水器又称水汽凝结器，是专抽水蒸气的低温冷凝泵。

捕水器的性能应该包括捕水速率(kg/h)，捕水能力(kg/㎡)，气体的流导能力(L/s)，功率消耗(kW/kg)，冷凝面上结冰或霜的均匀性，制造成本和运转费用等。这些性能与制冷温度、结构和安装位置等因素有关。

捕水器是真空容器，因此，要满足外压容器的强度要求，筒体多设计成圆筒形；若长径比满足表3-1的要求，则可不做计算，若超出了表3-1中的长径比规定，则要另做计算。

筒体和各连接部位的泄漏应满足真空密封的要求。通常与冻干箱的要求一样，静态漏气率应低于0.025Pa•m³/s。

捕水器是带气固相变的换热器。因此，要求换热效率高，用导热性能好的材料做冷凝表面，以减少换热损失。冰和霜都是热的不良导体，要求结冰层不能太厚，一般在5~10mm，以免因冰导热性能差而造成能源浪费。

捕水器是专抽水蒸气的冷凝泵，因此，要有足够的捕水面积，以保证实现冻干要求的捕水量。要有足够低的温度，以形成水蒸气从升华表面到冷凝表面间的压力差，两表面的温度差在10℃左右。这样，既能保证使水蒸汽从冻干箱流向捕水器的动力，造成水蒸气流动，又能使冻干箱内有合理的真空度，实现良好的传热传质过程。捕水器内要有足够的空间，以使水蒸气在其中流动速度减慢，增加与冷凝面的碰撞概率，提高捕水能力。大型捕水器要设置折流板，以防气体短路，水蒸气被真空泵抽走。冷凝表面之间应有足够距离，以保证不可凝气体的流导，便于抽真空。

冻干机上常用的捕水器可分为两大类，一类是管式换热器，另一类是板式换热器。图3-23是一种管式换热捕水器的典型结构。图3-24是其内部照片，图3-25为圆筒形板式捕水器结构。

A-连接到冻干箱的口径；B-由D移动的圆柱面孔；C-阀板和冷凝器之间的通道；D-阀板；E-冷冻蛇形管的凝结表面；F-冷冻机的人口和出口；G-连接到真空泵的管；H-水蒸气凝结器融霜期间的放水孔；pch和pco分别是干燥箱和冷凝器中的压力

1-由制冷剂直接冷却的冷凝器管；

2-由液氨直接蒸发冷却的板式蒸发器；

3-蘑菇阀的阀板

管式又可分为盘管（或螺旋管、去真空泵蛇管式）和壳管 （列管）式两种，前者主要用于小型冻干机，后者主要用于大型冻干机。板式又可分为平板和圆简形组合板两种，后者结构复杂，但冷凝效率高。无论是管式还是板式，按捕水器外壳放置方式又可以有立式和卧式两类，小型冻干机多采用立式捕水器，大型冻干机多采用卧式捕水器。按捕水器是否安放在冻干箱内，又可分成内置式和外置式。

3.2.2按冻干机的用途分类

按冻干机的用途可以分成食品用冻干机、药品用冻干机、实验用冻干机等。

(1)食品用冻干机   图3-11该系列冷冻干燥设备是集热力、真空、制冷、压力容器制造和自动控制技术等领域所积累的经验基础上，消化吸收了国际上同类设备领先技术而研制的。它采用了内置式交替工作的水汽捕集器、满液式循环供冷系统、按加速升华理论设计的加热和水汽捕集系统以及负压蒸汽融冰等先进技术。

国产冻干设备中，只有ZDG160型冻干机给出了能耗指标：单位面积上最大热负荷1.5kW/㎡；单位脱水能耗：制冷系统1.2kW/kg,真空系统0.3kW/kg。

图3-12为大型冻干机的结构。该设备采用水蒸气喷射泵为真空抽气系统，可以直接抽出水蒸气。

1-物料盘；2-前级抽气机组；3-液压操作台；4-水蒸气喷射泵；5-门移动小车；6-门；7-加热板；8-门预紧装置；9-液压系统；10-干燥室；11-物料车

(2)医药用冻干机      医药用冷冻真空干燥必须符合GMP(Good Manufacturing Practice)的有关要求，其目的是要保证药品生产质量整批均匀一致，冻干设备还必须达到可以在线清洗(Cleaning in place,CIP)、在线灭菌(Sterilizing in place,SIP)的要求，其目的是保证药品清洁卫生，不染杂菌。对直接接触药品的设备材质和加工精度也有要求，一般要求采取304或316不锈钢；进入干燥系统的热空气须精密过滤，1m³空气中≥0.5μm的尘埃粒子不得超过3500个，活微生物数≤1；冻干箱内表面及搁板表面粗糙度Ra<0.75μm，冻干箱所有内角采用圆弧形，利于清洗，不准有死角积液，搁板表面平整度±1mm/m。药品冻干需要经过实验研究、中试生产、批量生产和大量生产几个过程。实验研究采用实验型冻干机，中试生产采用小型冻干机，批量生产从节能、省时等方面考虑，选用连续式生产的冻干机。冻干药品离不开冻干机，合理选用冻干机，可以在保证药品质量的前提下，达到即经济又实用的效果。

中国制药装备行业协会曾在2004年发布《冷冻真空干燥机》医药行业标准，并在2012年进行了修改。标准中规定：

①产品形式   冷凝器有立式或卧式，板层制冷应为间冷式，整机分手动和自动程序粒制，搁板分固定式或移动式，机内可用蒸汽灭菌或无灭菌装置，采用水冷冷却。

②基本参数    冻干箱内搁板总面积<12㎡，搁板间距<0.12m，搁板温度在-50~60℃范围内；冷凝器捕水能力≥10kg/㎡，空载最低温度≤-60℃。

③冻干机的工作条件    环境温度5~35℃，冷却水温度不高于20℃，相对湿度不大于80%，供电电源380V士5%或220V士10%，频率50Hz士2%，周围空气无导电尘埃及爆炸性气体和腐蚀性气体存在。

④灭菌系统工作条件   蒸汽表压力0.11MPa，温度121℃，保持20min。

⑤操作要求：a.空载运行时，搁板温度从室温降至一40℃时间不大于2h，冷凝器从室温降至-50℃时间不大于1.5h；搁板从-50℃升温至+60℃的时间不应大于3h，板层温差不超过士1.5℃；空载极限真空度高于5Pa；干燥箱内达到5Pa后，保压0.5h，静态漏气率不大于0.025Pa·m3/s。b.满载运行时，制品升华全过程中冷凝器温度≤一40℃，此时，干燥箱内的压力应≤30Pa。

⑥冻干机的其他要求   自动控制程序正确无误，准确执行设定的冻干曲线；自动加塞功能正常，不合格率≤0.3%；冻干机的水电、温度、真空度故障报警系统工作正常；冻干机安全可靠，绝缘电阻不小于1.0MΩ，电气设备必须经受频率为50Hz，正弦交流电压1500V，历时1min的耐压试验。

新标准还增加了保温材料的要求，无菌过滤器的要求，控制系统的权限设置，控制系统工艺参数的要求，在位清洗的要求，在位灭菌的要求和水汽捕集器的真空泄漏率。

生产型药用冻干机都有清洗系统(CIP)、消毒灭菌系统(SIP)，其原理分别如图3-13和图3-14所示。

1-干燥室；2-冷凝器；3-干燥室与冷凝器间的阀门；4-液压制动系统；5-硅油回路；6-冷却系统；7-真空系统；8-冷却水；9-废水；10-排气真空泵；11-CP液体进口；12-CIP液体容器

1-干燥箱；2-冷凝器；3-干燥箱冷凝器阀门；4-液力加塞系统；5-硅油回路；6-冷却系统；7-真空系统；8-冷却水；9-废水；10-排气；11-蒸汽进口

图3-15中，表示一个带有机玻璃门的圆柱形干燥箱和一个对药瓶加塞的液压系统。

3.2.3按冻干机的生产方式分类

按生产方式可以分成间歇式、周期式、连续式。

(1)间歇式冻干机   目前国内还很少有连续式冻干设备，仍然以周期（间歇）式为主，图3-16所示为丹麦生产的RAY系列间歇式冻干设备的布置情况，可作为间歇式冻干机整体设计时参考。

1-小车装料；2-冻结隧道；3-冻料贮存；4-控制室；5-机房；6-小车卸料

(2)连续式冻干机   为提高冻干产品的产量，节约能源，国外发展连续式冻干设备的速度快，医药和食品冻干领域都有应用。图3-17为隧道式连续冻干机，其结构简单，运转过程一目了然，难点是料车通过真空闸阀时容易产生振动，致使物料从料车上跌落，影响闸阀密封。

图3-18所示为一种连续生产的医药用冻干机，其冷凝器、制冷系统、真空系统安装在楼下机房内，其上一层楼是无菌室，分装料、进料和卸料室，冻干机内能自动压盖，实现无菌化、自动化生产，保证产品质量。

1-干燥室；2-观察窗；3-自动小门通道；4-全开大门；5-加塞装置；6-密封装置；7-加强筋和灭菌后的冷却水管；8-蝶阀；9-捕水器；10-加料装置；11-卸料装置；12-搁板

3.2.4按补水器的安放位置分类

按捕水器安放的位置可以分为在冻干箱内还是箱外两种结构。

(1)捕水器按放在箱外   捕水器放在箱外的典型结构如图3-19所示。为提高产量，有时将两个冻干箱和两个捕水器共用一套制冷和真空系统。为提高可靠性，有时冻干箱和捕水器分用两套制冷系统和两套真空系统，各有优缺点。

1-无菌室墙壁；2-真空计；3-冻干箱；4-搁板；5-蝶阀；6-除霜水进口；7-电磁放气阀；8-真空泵；9-排水口；10-水汽凝结器；11-制冷系统，12-加热系统

(2)捕水器放在箱内   图3-20为一台拥有20㎡冻干面积，液态氨冷冻的冻干机。其干燥箱和冷凝器在同一个真空室里，用阀板隔开，为水蒸气流动提供了最短的路径，冷凝器温度可达-100℃，搁板温度在-70～+50℃之间，用运输车装卸料。

1-运输车；2-托盘中的产品；3-无菌室；4-GIP系统；5-水出口；6-液环泵；7-用液氨冷却的盐水热交换器；8-用20℃水冷却热交换液体的热交换器；9-电加热热交换液体的热交换器；10-热交换流体循环；11-液氨人口；12-氨气出口；13-除霜用的水；14-罗茨真空泵；15-3个二机泵组；16-干燥箱；17-冷凝器；18-冷凝器的金属板；19-干燥箱与冷凝器间的水力操作阀

3.2.5其他分类方式

(1)按被冻干物料的冷冻方式可以分成：静态、动态、离心、滚动、旋转、喷雾、气流等；

(2)按采用的真空系统可以分成水环泵为主泵、旋片泵为主泵、水蒸气喷射泵为主泵等；

(3)按冻干箱内搁板上的加热方式可以分成传导加热、辐射加热；

(4)按加热用的工质可以分成采用蒸汽、油、水、氟利昂等；

(5)按被冻干物料冷冻地点可以分成冻干箱内还是冻干箱外。

真空冷冻干燥（简称冻干）是先将湿物料冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后通过抽真空将物料中的水分由固态直接升华为气态而排出物料之外的一种干燥方法。

真空冷冻干燥是一门古老的现代技术。说它古老是因为它的出现比较早，发展历史坎坷；说它现代是因为它在20世纪90年代开始，其应用进入了高科技领域；说它是现代技术是因为它从20世纪90年代开始，已加入现代高新技术领域的例列。人体各器官的保存和再植是现代医学研究的课题之一。营养保健食品是现代人们生活的追求。航天飞机用的超轻隔热陶瓷，是现代科学的热门话题之一。低温超导材料等纳米级超细微粉的制备等，都需要真空冷冻干燥技术与设备。

1.1 冻干技术在国际上的发展概况

真空冷冻干燥技术大约出现在1811年，当时用于生物体的脱水。1813年美国人W.H. 沃拉斯顿（Wollaston）发现水的饱和蒸气压与水的温度有关：在真空条件下，水容易汽化，水在汽化时将导致温度的降低。根据这一发现，沙克尔（Shackell）于1909 年试验用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清，取得较好的效果，使真空冷冻干燥技术得到了实际的应用。

使用冻干法制作生物标本的人是阿特曼（Altmann）。他于1890年采用冻干法干燥生物体的器官和组织，制成既能保持原来生物的组织结构，又能长期贮藏的生物标本，供人们在显微镜下观察，以便于学习和研究。1900年Shackell开始用冻干法干燥血清和细菌，经9年的努力，于1909年获得成功，并且在 American Journal Physiology上发表了他的冻干实验报告。这是冻干技术应用发表的论文。1911年，D.L.Harris和L.F.Shackell把狂犬病脑组织冻干；1912年，Carrel 最先提出采用冻干技术保存器官组织，供外科移植用的设想；1921年，H.F.Swift提出了保存菌株用的标准冻干方法。

第一台商业用冻干机的问世在1935年，W.J.Elser 等在冻干机上最先采用了低温冷阱，从而改变了用真空泵直接抽水蒸气的方法；首次在冻干机上采用主动加热的办法，使升华过程得到强化，干燥时间得到缩短，因而可用于生产。这时冻干产品扩展到药品，主要有培养基、荷尔蒙和维生素等。1940年冻干人血浆开始进入市场。1942年第二次世界大战期间，由于输血的需要，必须发展血液制品。同时，抗生素的需要量也急剧增加，促使冻干技术在医药工业中得到了迅速的发展。把冻干血浆、血清提供给临床使用的是美国宾州大学医学系的 E.W.Flosdorf 和S.Mudd。在1941年12月珍珠港事件爆发、美国参战之后的6个月，在纽约召开了 American Human Seium Association年会。基于因德军侵占使法国血库遭到破坏的事实，会上做出了冻干血浆紧急筹集的决议，促使美国红十字会实施这一计划，于1942年真空冷冻干燥技术应用在医药工业。1943年在英国和丹麦制成并开始使用大型食品冻干机。冷阱设在冻干箱内，是现在这种冻干设备的原型。1944年 Wyckoff 和Logcdin采用双管干冰阱，使捕水器温度降低，捕水效果更好，从而又开发出在外侧直接与多歧管连接的装置，成为现在歧管式冻干机的原型。用这种设备生产出冻干的盘尼西林和血浆。在日本，陆军军医中校内藤良一主持了所谓防疫研究。实际上是在冻干细菌，为细菌战做准备。在1939～1943 年间进行了免疫补体、血清、血浆、细菌、病毒等冻干研究，并于1943年将多歧管冻干机成功地改制成箱式冻干机。

冻干法加工和贮藏食品很早就被人类所利用。古代斯堪的纳维亚人（Vikings）利用北冰洋干爽寒冷的空气生产一种脆鱼（Klip-fish），南美的古印第安人利用自然条件冻干生产一种称为Chuno 的马铃薯淀粉。对食品进行冻干研究始于1930年，Flosdorf在实验室里进行了食品的冻干实验。1934年，英国人Kidd利用热泵原理冻干食品，并且申报了专利。世界上最原始的食品冻干设备于1943年出现在丹麦。对食品冻干的系统研究始于20世纪50年代。其中规模最大的是英国食品部于1950～1960年提出在苏格兰 Aberdeen 试验工厂进行的研究，研究成果中最为著名的是加速冻干法（AFD）。20世纪60～70年代，国外对食品冻干的研究非常活跃，仅1966年，美国就公布了36项食品冻干专利。1985 年日本有25家公司生产冻干食品，其销售额达1700亿日元。1992年日本冻干食品的年生产量为7000t。

冻干技术在材料科学中的应用是最近几十年的事情。从查到的资料看，发表文章的是Y.S.Kim 和F.R.Monforte，于1971年写出了用冻干法生产透光性氧化铝的文章。20世纪 90年代，随着纳米科技（NST）的迅速崛起，制备纳米级超细微粉的各种方法应运而生，冻干法也占得一席之地。

随着冻干技术应用的推广，对冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。1944年，弗洛斯道夫（Flosdorf）出版了世界上第一部有关冷冻干燥技术和理论的专著。1951年和1958年先后在伦敦召开了第一届和第二届以真空冷冻干燥为主题的专题讨论会。1963年，美国最先制定了GMP（Good Manu-factoring Practice）冻干药品的生产标准。1969年，世界各国纷纷制定GMP计划，国际贸易组织共同决定 GMP标准。

有关描述真空冷冻干燥数学模型的研究方面，许多人提出了各种各样的理论。提出和应用最广的模型是桑德尔（Sandll）和金（King）的冰界面均匀向后移动模型（The Uni-formly Retreating Ice Front Model），简称URIF模型，属于稳态模型。其主要思想是热量通过干燥层和冷冻层传导到升华界面，冰升华得以进行，产生的水蒸气通过多孔的干燥层，在真空室内扩散，最后被真空泵抽到捕水器内被捕集。随着升华的进行，冰界面向冻结层均匀地退却，在其后产生多孔的干燥层。这种模型描述液态和固态物料的冻干过程是有效的。但是，实际的于燥过程是非稳态的。为更接近于实际情况，1968年，D.Z.Dyre 和J.E.Sunderland 又提出了准稳态模型。第三种模型是利奇菲尔德（Litchfield）和利亚皮斯（Liapis）于1979年提出来的，称为解吸—升华模型。在该模型中，认为冷冻层的冰升华和干燥层的吸附水解吸是同时进行的。前两种模型对于占物料含水量中75%～90%的自由水的升华是比较准确的。还有一部分结合水，它们以物理吸附和化学吸附的方式存在着。虽然它们的比例较小，但把它们从物料中移出需要很长的时间。在冻干过程中，冻干物料的温度不断升高，在冰升华的同时，干燥曾所吸附的水也会同时解吸。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

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4.1共晶点和熔融点温度的测量

溶液的导电是靠带电离子在溶液中定向移动来进行的。在溶液冻结过程中，离子的漂移率随温度的下降而逐渐降低，使电阻增大。只要还有液体存在，电流就可流动。但一旦全部冻结成固体，带电离子不能移动，电阻就会突然增大。根据电阻由小突然变大这一现象，就可测出溶液的共晶点。反之，当冻结物料的温度升高时，物料的电阻值会突然减小，这一过程可用于测定物料的熔融点温度。

4.1.1 简易自制测量装置

东北大学自制的共晶点和熔融点测试装置如图4-1所示。物料的制冷和加热在冻干机搁板上进行。不锈钢电极直径为2.5mm，长度为20mm。两电极间的距离为15mm，插入物料的深度l0mm，电极间需要夹紧装置，以避免电极与物料接触不良。测温热电偶的测量端位于两电极的中间部位。电极和热电偶装配后，将物料置于冷冻干燥机内的搁板上，降低搁板温度，冻结物料，测量物料的电阻与温度间的变化关系，用相应软件如Origin处理测得的数据，求出其一阶导数曲线，可找出电阻突变点，从而确定物料共晶点温度。升高搁板温度，测量物料升温过程电阻和温度的变化关系，用相应软件如Origin处理测得的数据，求出其一阶导数曲线，找出电阻突变点，确定物料的熔融点温度。

用上述自制测量装置测得降温过程中螺旋藻电阻R随温度T的变化如图4-2所示，为使电阻突变的点显得更明显，对图4-2求一阶导数，得图4-3，由图4-3可知，在-18℃左右电阻的变化最快，由此可知螺旋藻的共晶点温度在-18℃左右。

升温过程中螺旋藻的电阻R随温度T的变化如图4-4所示，图44一阶导数曲线如图4-5。由图4-5可知，在-19~-7℃左右电阻的变化最快，由此可知螺旋藻的熔融点温度在-19℃左右。

降温过程纳豆激酶溶液的电阻R与温度T之间的关系如图4-6所示，图4-6的一阶导数曲线如图4-7所示，分析图4-6和图4-7可知纳豆激酶溶液的共晶点温度在-23℃左右。

升温过程中纳豆激酶的电阻R随温度T的变化如图4-8所示，图4一8一阶导数曲线如图4-9所示，由图4-9可知，在-23~-15℃左右电阻的变化较大，由此可知纳豆激酶溶液的熔融点温度在-23℃左右。

降温过程鲜海参肉的电阻R与温度T之间的关系如图4-10所示，图4-10的一阶导数曲线如图4-11所示，由图4-11可知鲜海参肉在-30℃以后电阻增加非常快，分析图4-11，在-35℃以后，电阻值增量非常大，由此可知，鲜海参肉的共晶点在-35℃左右。

4.1.2一种典型液态物料共晶点测试仪

由四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司生产的液态物料的共晶点测试仪如图4-12所示，图4-13是共晶点测试仪测量探头工作示意图。

如图4-12和图4-13所示，该共晶点测试仪主要由以下几个部分构成。

1、开关  开关打到“开”位置，即开始正常工作，随着物料的冷冻或升温测试仪自动测量判断共晶点或熔融点；打到“关”位置，系统断电，设备停止运行。

2、LCD显示屏  LCD显示屏实时显示物料的当前温度以及共晶点和熔融点，其第一行显示的Tnow为温度探头测量得到的当前温度，第二行显示的为测量得到的共晶点和熔融点，其中Tj为共晶点，Tr为熔融点。

3、测量探头及支座  共晶点测试仪的温度探头采用加长的P1000温度探头，阻抗探头采用特殊定制的不锈钢探针。为了实现探头的固定以及确保其相对位置，探头支座采用聚四氟乙烯材料加工装配而成，探头测量高度可通过高度调节旋钮进行调节，以适应不同高度的西林瓶和物料液面。

4、探头接口  用于测量探头与测试仪主体连接，开始测量前，须确保探头插头与测试仪主体可靠对接。

其使用操作步骤为：

1、将待测试的物料装入西林瓶中，调节支架高度，使共晶点测试仪的探头能浸入物料液面下，再锁紧调节螺钉。

2、将测试仪探头、支架以及装有物料的西林瓶放入冻干机内，关闭冻干机门。

3、将共晶点测试仪的电源插头插入220V交流电源插座中。

4、打开电源开关，共晶点测试仪即自动进入共晶点、共熔点测定程序。此时开启冻干机进行相应冷冻与加热操作即可。

此共晶点测试仪的主要特点是，智能化自动判断物料共晶点和共熔点，采用两行式液晶显示屏，直接显示物料的共晶点和熔融点，能实时显示当前物料温度，仪器性能稳定、可靠，操作简单。

1.5 真空冷冻干燥技术的发展趋势

冻干加工成本虽然高，但产品的附加值也高。与其他高新技术一样，随着冻干技术的发展进步成本会有所降低，同时随着社会生活水平的提高，人们对高品质干燥产品需求越来越强烈，冻干产品在市场上的潜力巨大，冷冻干燥技术应用会越来越广泛。

1.5.1 冻干机的发展趋势

冻干机是实现真空冷冻干燥过程的主要设备，设计、制造冻干机涉及机械设计、机械制造、制冷、真空、液压、流体、电气、传热传质等诸多学科的知识。目前国内外冻干机的发展较快，设备功能已经比较完备，其发展趋势应该体现在三个方面。

发展连续式的冻干设备  连续式冻干设备可以实现大规模生产，在短时间内能生产出大量产品，对于药品、血液制品的生产来说非常重要，特别适合有疫情发生或备战情况下，满足市场需求。连续式冻干设备可以节省冻干过程的辅助时间，节省人力，节省电能，实现节能、降耗、降低产品的生产成本和销售价格。

进一步实现冻干设备的现代化  冻干设备的现代化，主要表现在程序化、自动化、可视化；安全性、可靠性、可以实现远程控制、故障诊断、设备维修。科研和实验用冻干机要求测试功能齐全，测试结果准确可信；生产用冻干机要求性能稳定，保证冻干产品质量。

完善冻干设备的优化设计  冻干设备优化的目的一是节省冻干机的制造成本，包括节省材料、加工工时、装配工时、维修方便；二是提高设备性能，包括冻干箱内制冷、加热搁板的温度均匀性，冻干箱和捕水器（冷阱）内空间真空度的均匀性，捕水器内冷凝管外表面结霜的均匀性；三是冻干机整体结构紧凑、占地面积合理、外表美观大方。

 1.5.2 冻干工艺的发展趋势

冻干工艺是很复杂的技术，不同物料的冻干工艺有很大区别，生物产品冻干主要要求保持产品的活性；药品冻干主要要求保证化学成分稳定和保持纯洁性;食品冻干主要要求营养成分基本不变，并获得良好的口感和品相；纳米材料冻干除了保持材料的原有特性之外，还要求纳米颗粒的均匀性。到目前为止，对于同一种物料，不同生产厂家采用的冻干工艺也不完全相同，生产成本也有区别，采用的冻干保护剂、添加剂、赋形剂等也不一样，生产的产品质量也有区别。最近冻干工艺的研究还呈现出以下几方面趋势。

冻干技术与其他技术联合  冻干技术与其他技术组合使用，是为了提高干燥效率，低加工成本。例如以高菜为试材，进行单一冷冻干燥和热风—真空冷冻联合干燥对比，究对产品品质和能耗的影响，结果表明，在产品无明显品质差异的前提下，先进行20h冷干燥再进行1h热风干燥的联合干燥工艺，比单一冷冻干燥工艺能耗降低约 30%。在保证品品质满足需求的前提下，热风、微波、超声、红外等技术与冷冻干燥技术联合使用，是缩短加工工期、降低加工成本的一个发展方向。

物料预处理技术不断创新  冷冻干燥技术工期长、能耗高，其很大一部分原因是冻结物料中的冰升华过程耗时长、能耗高，升华干燥阶段消耗的能量往往占总能耗的45%或看更多。所以在进行冻干前，对物料预处理，降低物料中含水量、增大蒸发表面积、减小蒸发阻力的技术都成为人们热衷的手段，预处理技术也不断创新。包括：将物料改型（粉碎、切片、穿孔等），从而增大蒸发面积并缩小干燥阶段水分子在已干层的迁移路程；高压脉冲电场预处理物料，将果蔬细胞可逆击穿，从而增加细胞膜通透性，减小传质阻力，在物料组织结构不会被破坏的前提下，提高水分子升华速度；将生物组织物料浸入高浓度溶液中，利用细胞膜的半透性进行渗透脱水预处理，以减少冻干时物料中的水分含量，缩短干燥间。实践中可以根据不同的物料和对干燥产品品质的需求，选择合适的预处理方法。

冻结和加热方式多样化  真空冷冻干燥技术主要由冻结物料和真空干燥（包括升华和解析干燥）两部分构成，前者需要通过制冷将物料冻结成固体，后者需要加热。冻干技术发展到今天，冻结方式早已不限于冻干箱内搁板制冷冻结和冷冻装置内制冷介质制冷冻结。根据物料的性质和冻干工艺对冻干速度的需求，还可以选择一些快速的冻结方式，如：喷雾冻结、液氮冻结、真空蒸发冻结等。同时加热方式也不限于冻干箱内下搁板传导加热的方式，上搁板辐射加热、微波和红外辐射加热等方式也常常被引入冻干技术中，更有循环压力法中的气体热交换加热方式。在实践中宜根据物料的性质、冻干工艺的要求以及冻干设备的性能，综合考虑选择合适的冻结方法和加热方式。

1.5.3 冻干理论研究的发展趋势

冷冻干燥过程包括冷冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，这三个阶段中每个阶段都包含复杂的传热传质过程。冻干理论研究实际上就是研究每个阶段的传热传质特性和控制、强化传热传质速率的方法。理论研究不仅可以指导工艺试验，优化冻干工艺，减少新产品的开发时间，而且还有助于提高产品质量，降低生产成本，改进冻干设备结构和性能。冻干过程传热传质理论研究发展趋势可以分为以下几个方面。

（1）由稳态向非稳态方向发展  冻干过程中，干燥箱中升华界面处的固气相变和冷凝器上的气固相变都是非稳态温度场和流场，冻干机内气体和水蒸气的流动也是非稳态流动。假定它们是稳态过程建立的模型与实际情况可能会有很大的差别，要想建立精确的冻干模型，就必须考虑这些非稳态因素的影响。从国外研究进展可以看出，冻干模型已经由一维稳态向多维非稳态形式转化，较传统的稳态模型精确。但是这些模型还是假设物料内部是处于平衡状态的。所以这些模型对于描述液态产品和均质的、尺寸单一的固态产品是比较精确的，对于细胞结构复杂，形状尺寸复杂的生物材料来说，还是不适用的。目前研究生物材料冻干过程保存细胞活性传热传质理论的人不多，邹惠芬等建立的角膜在冻干过程的传热传质模型是二维非稳态模型，也是假定角膜内部是均质的，有均一的热导率、密度和比热容，表面和界面温度保持不变，没有考虑角膜尺寸的变化。因此，以后的研究应该尽可能向多维非稳态方向发展，应该考虑到温度场和流场的非稳态特性和相变问题，应使模型更精确，更符合实际情况。

为解决这些问题，可将一些研究非稳态传热传质的先进理论引用到冻干过程的传热传质理论研究中来。比如：2003年Lin提出非平衡相变统一理论证明，传递到相变界面处的热量一部分作为相变潜热引起相变，一部分转变为水蒸气和干燥混合气体的动量和能量，在有些情况下，不用于相变的这部分热量显得非常重要。冻干过程中，升华界面和冷凝管上都有相变。要想建立准确的冻干模型，这些因素也应该考虑进去。另外，Bird等在20世纪60年代提出的直接模拟蒙特卡罗DSMC（direct simulation monte carlo）方法也是研究非稳态热质传递的一种方法，1998年Nance 等证明，该方法对于研究稀薄气体的流动传热问题是一种强有力的工具。2004年贺群武等用 DSMC方法在给定进出口压力边界条件下，计算研究了壁面温度与流体入口温度不同时，二维 Poiseume微通道内气体压力、温度和分子数密度分布规律。当壁面温度高于流体入口温度时，气体与壁面在通道进出口处均存在温差，但其发生机理不同；气体进入通道后压力迅速上升到达峰值，然后再沿程降低，沿程压力偏离线性分布最大值位于入口的x/L=0.05处；气体可压缩性与稀薄性均得到增强，但压力沿程分布非线性程度增加。冻干过程正是稀薄气体在各种通道内的流动传热问题，因此，可把DSMC法引用到冻干过程的研究中来，建立比较精确地描述冻干过程非稳态热质传递的模型。

（2）由宏观向介观方向发展 在宏观领域与微观领域之间，存在着一个近年来才引起人们较大兴趣的介观领域。在这个领域里出现了许多奇异的崭新的物理性能。介观领域的传热无法用宏观领域的热力学定律描述，也不能用微观领域的统计热力学描述。微尺度效应很快深入到科学技术的各个领域，冻干领域当然也不例外，再加上冻干物料种类的不断增加，如人体组织器官需要保存保持活性，有必要研究细胞间的热质传递，冻干法制备金属化合物纳米粉、药用粉针制剂、粉雾吸入剂等，有必要研究冻干过程中微尺度热质传递。

然而，目前已经建立的冻干模型大都是研究宏观参数及生物材料冻干过程中保持细胞活性传热传质模型的，还没有考虑生物材料细胞之间热质传递的复杂性以及生物细胞膜本身是半透膜这一特性，这很可能是保持细胞活性最关键的一个因素。不仅宏观参数会影响冻干过程的热质传递，产品的微观结构及微尺度下的超常传热传质也都有可能是影响冻干速率及冻干产品质量的重要因素。例如冻干生物材料（特别是要求保持生物细胞的活性时）冻结和干燥过程，生物体内已冻结层和未冻结层，已干层和未干层中的微尺度热质传递过程常常会涉及一系列复杂因素，如细胞液组分、溶液饱和度及DNA链长、蛋白质性能、细胞周期、细胞热耐受性、分子马达的热驱动、细胞膜的通透性等一系列化学和物理因素，这些因素都有可能影响细胞的活性。其中，最重要、也最易受到温度影响（损害）的部位是细胞膜，其典型厚度为10nm。细胞膜的功能是将细胞内、外环境分开，并调节细胞内外环境之间的物质运输。细胞的脂双层膜主要是一个半透膜，它含有离子通道及其他用以辅助细胞内外溶液输送的蛋白质。长期以来人们采用各种各样的途径，如低温扫描电镜、X射线衍射以及数学模拟等方法，对发生在细胞内外的传热传质进行了研究，但迄今对此机制的认识仍严重匮乏。目前重要的是，需要发展一定的工程方法来评价和检测细胞内物质和信息的传输过程，了解其传输机理，这样才有可能真正揭示冻干过程的传热传质机理，建立冻干过程微尺度生物传热传质模型，各种生物组织和器官的冻干就会比较容易。冻干产品在质量和数量上都将会有非常大的飞跃。

要研究冻干过程微尺度生物传热传质应该试图从以下几方面着手∶

     ①将先进的探索微观世界的透射电镜、扫描电镜和原子力显微镜应用到冻干过程监控中来；

     ②从细胞和分子水平上揭示热损伤和冻伤的物理机制；

     ③建立各类微尺度生物热参数的测量方法并实现其仪器化；

     ④建立微尺度生物传热传质模型；

     ⑤将上述微尺度传热传质模型与冻干过程的宏观热质传输模型结合，建立冻干过程（即低温低压条件下）微尺度传热传质模型。

（3）由常规向超常规方向发展  刘登瀛等已用试验验证了在一定加热条件下多孔材料内存在非Fourier导热效应、非Fick扩散效应的存在，提出了对多数干燥过程均应考虑非Fourie效应，在冻干过程的升华干燥阶段，已干层中的热质传递正是多孔介质内的热质传递过程，但就目前建立的冻干模型而言还没有考虑产品内部结构的影响，更没有考虑产品内部超常热质传递。对于结构比较复杂的生物材料来说，其内部细胞与细胞之间的热质传递本身是微尺度热质传递过程，再加上又是在低温低压下，很可能存在一些奇异的非Fourier效应、非 Fick 效应等。若用常规的热质传递规律建立这些物料冻干过程的传热传质模型，很可能会与实际情况相差太远。因此，有必要研究冻干过程超常传热传质，建立冻干过程的超常传热传质模型，这样冻干生物材料保持细胞活性的研究才有一定的理论基础。

（4）由分立向协同方向发展   冻干过程实际上是低温低压条件下传热传质耦合过程，是多种因素协同作用的结果。可是当前的研究者大都在研究某一因素，例如温度或压力对干燥过程的影响，或者研究它们的共同影响，却没有把各种因素协同起来研究，寻求最优的冻干工艺。过增元院士提出的传递过程强化和控制的新理论—场协同理论指出∶在任何传递过程中至少有一种物理场（强度量或强度量梯度）存在，另一方面，任何传递过程都不可能是孤立进行的，不论在体系内部还是在体系和外界之间，必同时伴有其他变化的发生。也是说一种场可能引起多种传递过程，反之多种场也可能引起同一种传递过程。例如，对流换热过程受温度场和质流场相互作用的影响，而在萃取分离过程中至少存在有化学势场、温度场、重力场和质流场之间的相互作用。因此，对于任何一个传递过程，无论在体系内还是体系外，都可以人为地安排若干种“场”来影响它。通过不同场之间的恰当配合和相互作用目的过程得到强化，称为"场协同"。冻干过程中至少存在有温度场、压力场、质流场之相互作用。1974年，Mellor 讨论了冻干过程中压力对热质传递的影响，认为压力的影是双重的，循环压力法可提高升华速率，这其实就是在用比较简单的方法寻求压力场、温子和质流场之间的协同，但没有建立描述这种过程的模型，无定量描述。利用场协同理论我压力场、温度场和质流场之间的更恰当的配合和相互作用，强化冻干过程中的热质传是。提高升华速率。

四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有 限公司技术研发和管理负责人担任，是为客户提供专业真空冷冻干燥设备及解 决方案的服务供应商。我们秉承“以客户为中心，追求最高的客户满意度”的 服务理念，个性服务、创新设计、高效处理、可靠保障，可根据用户需求提供 和设计单个或多个符合 GMP 相关标准的冻干设备配套系统，如负压和无菌隔 离器、自动进出料及外置 CIP 等系统。 我们以共赢发展为本，技术服务为根，在臻于完善中与众不同，在持续发 展中追求卓越。

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1.3 真空冷冻干燥的基本工艺过程

真空冷冻干燥过程主要分为冷冻、升华干燥和解析干燥三个阶段。

真空冷冻干燥过程的第一步就是预冻结。预冻结是将物料中的自由水固化，使干燥后产品与干燥前有相同的形态，防止抽真空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化产生，减少因温度下降引起的物质可溶性降低和生命特性的变化。冻结过程关键的技术参数是冻结速率、冻结温度和冻结时间，这些参数不仅影响干燥过程所需时间、能耗，还影响到产品的质量。

升华干燥也称第一阶段干燥。是将冻结后的产品，通过抽真空使其冰晶直接升华成水蒸气逸出物料，从而使产品脱水干燥，升华干燥过程中还要不断加热，补充水蒸气所需的升华热。干燥是从物料外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的孔隙便成为升华水蒸气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了。

解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，在干燥物质的毛细管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的。当它们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验证明∶即使是单分子层吸附下的低含水量，也可成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析干燥的目的。由于吸附水的吸附能量高，如果不给它们提供足够高的能量，它们就不可能从吸附中解析出来。因此这个阶段产品的温度应足够高，只要控制在崩解温度以下即可。同时，为了使解析出来的水蒸气有足够高的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸汽压差，因此该阶段箱内必须是高真空。第二阶段干燥后，产品内残余水分的含量视产品种类和要求而定。目前终点判断方法有压力升高法、温度趋近法、称重法等。

1.4 真空冷冻干燥技术的特点

这里说的冷冻干燥技术的特点，是和普通干燥、真空干燥相比较而言的。冻干的特点可以用“高、低、贵、慢”四个字来概括。这里“高”是指干燥产品的品质高，质量好，“低”是指工艺温度低，“贵”是指工艺运行费用高，“慢”是指工艺运行时间长，处理量小，效率低。

首先分析一下冻干技术的优点，就是品质高、温度低这两点。其实品质高就是源自干燥温度低。通常说，冻干作业直接带来的优点有∶

物料中的蛋白质等热敏性物质不变性，生物物质不会失去生物活性。因此在生物组织、菌种保存、医药生产等领域得到广泛的应用。

挥发性成分损失很小。适合一些化学品，药品和食品的干燥。

没有变色变质、表面硬化干裂、溶质损失等现象，干燥产品质量佳、品相好。

冻干作业温度低，将物料冻结成固体带来的优点有∶

干燥产品能保持物料原有形状，疏松多孔，呈海绵状，具有良好的复水性能，适用于食品加工、湿文物修护、多孔材料制备和人工骨架以及生物标本的制作等。

干燥产品能保持物料原有成分的均匀分布，粉体产品颗粒细小，比表面积大，化学活性强，适于制备粉体材料、电极材料等。

以上我们说的是冻干技术的优点，下面分析冻干技术的缺点，就是“贵”和“慢”的问题。真空冷冻干燥的成本高是和其他干燥方式相比较而言，不仅比普通热风干燥、太阳能干等使用低成本热源的干燥形式“贵”，就是和常规的真空干燥相比也是更“贵”。以处理单脱水量来计算，冻干法是所有干燥技术中最“贵”最“慢”的。同时冷冻干燥的设备制造或采购的成本也高。“慢”是指工艺运行时间长，处理量小，效率低。冻干技术成本高、速度慢有这样几方面原因∶

首先是升华干燥阶段的能耗高，普通干燥（包括真空干燥）只需提供湿相成分的液—汽相变潜热，比如由水变为水蒸气的汽化潜热（约2500kJ/kg），而冻干过程却需要提供湿相分的固-汽相变潜热，就是由冰变成水蒸气的升华热（高于2800kJ/kg），这实际上包括了由冰变水的融化热和由水变水蒸气的汽化热。这一过程还包括物料固相成分的升温显热，其量值取决于固相成分的热特性和冻结温度。

同时，在真空条件下，把那么多的热量输送到物料的升华界面成本也是很高的。真空环境本身有绝热作用，在真空中的传热形式就非常受限。而更为困难的是要在小温差下传递热量，因为我们必须保证物料的冻结层部分不融化，已干层部分不过热，所以我们需要谨慎地控制供热过程，这样，“慢”就成了最明显的特征。

我们这么说，还是在“传热控制”条件下的结论，也就是我们认为整个升华过程中物料水分排出非常及时，不受水分在已干层中的传质过程约束。反之，如果物料的冻干是“传质过程”控制，就是升华出来的水蒸气在物料已干层中的输运很困难，那么我们还不敢尽力地供热，要防止物料中升华出来的水蒸气因为积存而重新凝结成液态水，导致已干层物料发生崩塌。所以冻干的升华过程普遍很慢。

与升华过程相对应的另一方面是冻结过程的能耗，这包括两个环节，首先是把常温物料冻结至湿相成分的共晶点温度以下，其次是把从物料中抽出的水蒸气凝结在冷凝器盘管上。前者的有用能耗包括湿相成分的降温显热、凝结相变潜热和固相成分的降温显热；后者的有用能耗则只有水蒸气的凝华潜热。这两个过程也需要较多的能耗。需要强调的是，制冷机组供应同样量值的冷量要比供热效率更低，尤其是冷凝器盘管，是整个系统的最低温度点，温度越低，制冷系数越小，能耗越高。冻干方法的这些缺点，决定了它早期主要用于不得不用、附加值高和有独特、效果的物料干燥上。一般而言，如果采用其他干燥方法能够满足产品的性能要求，就不必采用冻干工艺了。冷冻干燥技术要想持续发展，需要尽力解决“慢”和“贵”的问题。

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1.2 冻干技术在国内的发展概况

新中国成立前，我国的冻干技术与设备都是进口的，既没有从事冻干技术研究的大专院校和科研院所，也没有冻干设计人员和制造工厂。1951年在上海由葛学煊工程师最先设计成功冻干机，并于1953年由上海合众、五昌机器厂和上海医疗器械厂分工制造，20世纪 50年代共生产10套。当时由于质量差，能耗大，没有发展起来。直到1972年以后，由上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药机厂等，仿制了国外一批手动的中、小型冻干机。1975年，华中工学院林秀诚、赵鹤皋和湖北省生物药品厂共同研制成功冻干面积为37.4m²的大型冻干机，这是我国自主研制的第一台能在冻干机内加塞的冻干机。据不完全统计，到1985年，我国虽然已生产大约350台冻干机，但其性能和功能仍不能满足市场要求。

我国冻干食品的发展起步较晚，20世纪 60年代后期才开始在北京、上海等地建起了一些试验性的冻干设备。1967 年，旅大冷冻食品厂制成一台日产500kg 的冻干装置。20世纪70年代中期上海梅林食品厂建立了年产300t 的冻干食品生产车间，但当时由于没有实行对外开放政策，冻干产品没有打入国际市场，最终因效益不佳而停产。进入20世纪80年代以后，冻干食品的生产在我国有了较大发展，青岛第二食品厂率先引进日本的冻干设备，成立大洋公司，生产冻干葱、姜片等产品，主要销往日本。紧接着，宁夏寒利冰食品有限公司引进丹麦 Atlas公司生产的冻干设备，相继生产出冻干蔬菜、水果、肉类及调味品等产品，产品主要用于出口创汇，取得了良好的经济效益。20世纪30年代，国内生物学家开始用盐水冷冻，吸水剂的办法，在蒸发皿内抽真空，东干菌种保存待用。20世纪50年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生产畜用干疫苗，武汉、兰州等地生产人用冻干疫苗。此时对保存菌、毒种和疫苗生产用的保护剂进行了大量的实验研究工作。对细菌、病毒的特性，生长条件和培养年龄，细菌浓度、病毒滴度等进行了研究。到20世纪60年代之后，研究工作已经深入到真空度、冻干速度、干燥度、残余水分、保存条件等对产品质量的影响。到20世纪80年代，我国的六大生物制品究所和很多药厂都能大批量地生产多种病毒和疫苗，为我国人民的健康与畜牧业的发展做出了贡献。

20世纪80年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发出新型高比面积钙钛矿型催化剂。我国是利用冻干技术制备纳米材料较早的国家之一。早在1988年租耀就在低温物理学报和硅酸盐通报上发表文章，讨论用冻干技术制备超细氧化物铁粉的方法。

在高等教育方面，华中科技大学于1983年由导师陈志远开始招收攻读冷冻干燥研究方的硕士研究生，1985年由博士生导师程尚模开始招收冻干方向的博士研究生，1988年发表了冻干过程传热传质研究的博士论文。随后，上海理工大学华泽钊、华南理工大学陈焕东北农业大学王成芝、东北大学徐成海、浙江大学、西安交大、中国医科大学等几十所校相继培养出硕士、博士研究生。1990 年由华中理工大学出版社出版了赵鹤皋、林秀诚著的高等学校适用教材《冷冻干燥技术》一书，在高校中率先为本科生开设了冻干课程。

目前在中国知网上能查到的题名中含有“冷冻干燥”或“冻干”词语的硕博论文有46多篇，关键词中有“冷冻干燥”"或“冻干”词语的硕博论文有730多篇。从20世纪末开始，每年都有一定数量的硕士、博士研究生开展冻干方面的研究或应用冻干技术，这些研究生为我们冻干领域输入了新鲜血液。他们攻读学位期间所积累的知识，对于冻干行业的普及宣传、应用推广、知识传承、技术发展都有重要意义和作用。

除了硕博论文以外，在中国知网上，以“冷冻干燥”为主题，进行跨库检索可以看出，文献数量从20世纪末期的每年几百篇发展到现在的每年四五千篇，文献数量越来越多。国内冻干技术研究队伍的构成非常庞杂，涉及不同地域、行业或专业领域、人员等，冻干技术应用的领域和范围在继续扩大。国家对冷冻干燥方面的学术研究给予了大力支持，从1997年至2020年，国家自然科学基金项目中，题目含有“冷冻干燥”词语的有38项，含有“冻干”词语的有62项。冻干领域的书籍，在赵鹤皋编著出版的《冷冻干燥技术》之后，又陆续出版了几部，主要有：无锡轻工大学高福成主编的“现代食品丛书”中的分册《冻干食品》；华中科技大学赵鹤皋等人主编、2005年出版的《冷冻干燥技术与设备》；上海理工大学华泽钊撰写的、2006年出版的《冷冻干燥新技术》；上海交通大学孙企达编著、2006 年出版的《冷冻干燥超细粉体技术及应用》；东北大学徐成海组织翻译的、2005出版的《冷冻干燥》；刘军、彭润玲等编著、2015年出版的《冷冻真空干燥》。此外，在一些干燥相关的书籍中，也有关于真空冷冻干燥的章节，例如徐成海组织编写的《真空干燥》《真空干燥技术》《真空低温技术与设备》，以及由中国化工学会化学工程专业委员会组织编写的《现代干燥技术》中，也有专门的章节介绍冻干技术。

国内专利的统计数据采用 ainpat 专利检索工具，统计的数据时间为从 1999～2020年，与冷冻干燥相关的发明专利共有1000多件。从数量上看，近些年中国“冻干”方面的专利申报比较火热，呈逐年上升的趋势，其中2018年单年新增与冻干相关的发明专利数量超过300项。

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  2.2.3.4分形多孔介质中气体扩散方程

通常流体的扩散满足Fick定律，固相中的扩散也常常沿袭出流体扩散过程的处理方法。但分形多孔介质中非均匀孔隙的复杂性，若仍沿用传统方法描述，将与实际情况相差太大。

根据文献可知，若用ρ(r，t)表示扩散概率密度，在d维欧氏空间的一般扩散方程具有如下形式:

若用M(r，t)表示时刻t，在r + dr之间的球壳中的扩散概率，用N(r，t)表示总的径向概率，也表示单位时间流过的物质流量，即通量。则概率守恒的连续方程可写为：

在分形介质中:

根据Fick扩散定律，在d维欧氏空间中，物质流与概率流之间满足如下关系：

把式(2-100)中扩散系数D0用分形介质中的扩散系数代替！Ddf(r)，空间维数d用分形维数代替，从而给出了分形介质中质量流量与概率密度之间类似的关系式：

把式(2-98)和式(2-100a)代人式(2-97)中，可得分形介质中的扩散方程:

比较式(2-97)和式(2-101)，可以看出，分形介质中扩散方程和欧式空间扩散方程的区别在于，空间维数d用分形维数代替，扩散系数用分形多孔介质中的扩散系数，由于分形介质中的扩散系数不是常数，与扩散距离有关，扩散系数不能提到偏微分号外边。

把式(2-96)代人式(2-101)中，可得分形多孔介质中的扩散方程为:

 2.2.3.5冻干模型的建立

模拟螺旋藻在如图2-23所示的小盘中的冻干过程，在建立热质耦合平衡方程时做了如下假设：

① 升华界面厚度被认为是无穷小；

② 假设只有水蒸气和惰性气体两种混合物流过已干层；

③ 在升华界面处，水蒸气的分压和冰相平衡；

④ 在已干层中气相和固相处于热平衡状态，且分形对传热的影响忽略不计；

⑤ 冻结区被认为是均质的，热导率、密度、比热容均为常数，溶解气体忽略不计；

⑥ 物料尺寸的变化忽略不计。

下面所建的数学模型是在1998年Sheehan 建立的二维轴对称模型基础上建立的，只是水蒸气和惰性气体的质量流量根据分形多孔介质中的扩散方程进行修改，在修改的过程中将扩散系数改为分形多孔介质中的扩散系数,考虑到若将欧式空间的维数改为分形维数，方程的求解太困难，因为螺旋藻已干层分形维数为df= 1.7222，比较接近2， 所以仍沿用欧式空间的维数2，没做修改。

(1)主干燥阶段数学模型

   ①传质方程。已干层分形多孔介质中的传质连续方程如下：

其中

 ②传热方程。主干燥阶段已干层中热质耦合的能量平衡方程，其中传质相与分形指数有关：

冻结层中能量平衡方程：

(2)升华界面的轨迹   升华界面的移动根据升华界面处的热质耦合能量平衡的条件确定， 能量平衡条件为：

其中

(3)二次干燥阶段数学模型  传热能量平衡和传质连续方程：

结合水的移除用方程(2-115)表示：

 2.2.3.6初始条件和边界条件

(1)主干燥阶段初始条件和边界条件也就是方程(2-103)～方程(2-109)的初始条件和边界条件。

①初始条件。当t=0时，

②边界条件。当t>0时：

a.已干层（I区）的温度：

q1为来自已干层顶部的热量

q3为来自瓶壁的热，通过下式确定：

b.冻结层（Ⅱ区）的温度：

q2为来自搁板的热量:

c.已干层中水蒸气和惰性气体的分压(I区)：

(2)二次干燥阶段初始条件和边界条件 也就是式(2-60)～式(2-63)的初始条件和边界条件。

①初始条件。式(2-112)～式(2-115) 的初始条件是主干燥阶段结束时的条件，即t=tz=z(t,r)=L时表示移动界面消失时的条件，通常情况也代表二次阶段的开始。

②边界条件。当t≥tz=z(t,r)=L时,

q1为来自已干层顶部的热量：

q2为来自搁板的热量：

热流q3为来自瓶壁的热，通过下式确定:

已干层中水蒸气和性气体的分压:

 2.2.3微纳尺度冻干过程的传热传质

以往的研究大都是研究宏观参数，如压力、温度和物料的宏观尺寸等对冻干过程热传递的影响，物料微观结构的影响忽略不计或被简化，因此，只是对于均质的液态物料和结构单一固态物料比较适用。对于一般生物材料,冻干过程已干层多孔介质实际上不是均匀的，而是具有分形的特点。然而分形多孔介质中的扩散已不再满足欧式空间的Fick定律，扩散速率较欧式空间减慢了，扩散系数不是常数，与扩散距离还有关。已干层分形特征如何确定，以及怎么影响冻干过程热质传递，都是有待研究的问题。

从考虑生物材料的微观结构出发，根据已干层的显微照片分析生物材料已干层多孔介质的分形特性，确定已干层多孔介质的分形维数和谱维数，推导分形多孔介质中气体扩散方程，然后在1998年Sheehan和Liapis提出的非稳态轴对称模型的基础上建立了考虑了已干层的分形特点的生物材料冻干过程热质传递的模型，即惰性气体和水蒸气在已干层中的连续方程采用的是分形多孔介质中的扩散方程，扩散系数随已干层厚度的增加呈指数下降。为了验证模型的正确性，以螺旋藻为研究对象，用Jacquin等的方法根据螺旋藻已干层的显微照片确定螺旋藻已干层分形维数，用张东晖等人的方法求分形多孔介质的谱维数。模型的求解借助Matlab和Fluent软件，模拟了螺旋藻的冻干过程。

  2.2.3.1分型多孔介质中气体扩散方程的推导

通常流体的扩散满足Fick定律，固相中的扩散也常常沿袭流体扩散过程的处理方法。如果气体的分子直径自由程远大于微孔直径，则分子对孔壁的碰撞要比分子之间的相互碰撞频繁得多。其微孔内的扩散阻力主要来自分子对孔壁的碰撞，这就是克努森扩散，传统的冻干模型已干层中水蒸气和惰性气体的扩散都是按传统的欧氏空间的克努森扩散处理的，但对于生物材料已干层中的孔隙一般都具有分形的特征，使气体在其中的扩散也具有分形的特点，下面从确定已干层分形特征入手，来推导已干层分形多孔介质中的气体扩散方程。

  2.2.3.2已干层多孔介质结构特性

生物材料冻干过程已干层多孔介质的结构特性是影响冻干过程传热传质的很重要的一个因素。当孔隙具有分形特点时, 多孔介质中的热质传递不仅与为孔隙率有关, 还与孔隙的大小和排列有关，与孔隙的分形维数和谱维数有关。

（1）孔隙率的确定  与计算机所产生的图像不同，实验图噪声比较大，不便于直接利用软件对图像进行数字处理。在分析图像之前，需要恰当地处理图像，目的就是减少噪声，使图像主要信息表达更加清楚。利用 Matlab 图像处理把彩色图像转换为黑白图像（二值图)时，要给出黑与白的分界值， 即像素的颜色阈值，低于阈值的像素定义为白色，代表孔隙，否则为黑色，代表固体物料。转化工具为Mat-lab的im2bw命令。

图2-18为螺旋藻已干层显微照片，当颜色阈值取0.35时，图2-18对应的二值图如图2-19所示，考虑到在显微镜下观测螺旋藻已干层结构时有一定的厚度，固体物料有重叠，为了使处理的图像更接近实际结构，这里阈值取偏小值0.35。在Matlab中二值图是用1和0的逻辑矩阵存储的，0为黑, 1为白，且很容易对矩阵进行各种运算。通过统计矩 0和1的数可得螺旋藻已干层孔隙率为0.83。

 (2)分形维数的确定   多孔介质孔隙分形维数的计算用常规的盒子法，即用等分的正方形网格覆盖所读人的图像，网格单元的尺度为r。然后检测每个网格单元中0和1的值，统计标记为1的单元数N(r)。N(r)和1/r分别取成对数后，在以lnN(r)为Y轴坐标，以In(l/r)为X轴的坐标上产生一个点，从两个像素开始，以一个像素为步长逐步增加，对应每一个r值，重复上述过程，得到一系列这样的点，再根据这些点拟合成一直线，其斜率即为分形维数。为了减小计算量，取图2-18—小部分进行计算,选中的小图对应的二值图2-19所示。按这种方法计算的图2-20的所示多孔介质的分形维数的结果见图2-21,图中离散点用上述方法得到, 计算中,覆盖网格分别取5X5～14X14。回归直线方程为

相关系数为0.99628，其斜率即孔隙分形维数df= l. 722。

(3)谱维数的确定 Anderson等通过分形网格的模拟，得到时间t内，物质粒子所访问过的不同格子数Din(t)与谱维数d存在下述关系：

 根据此式，就可以计算得到分形结构的谱维数d。具体过程为从分形结构中某一孔隙格子处发出一个物质粒子，物质粒子在分形结构中的孔隙中各自随机行走，计算时采用近似的蚂蚁行走模型。如果行走到的格子以前没有访问过，那么就在独立访问过的格子数总和中加1[Din(t)=Din(t)+1]; 如果行走到的格子以前访问过，那么就在访问过的格子数总和中加 1(Null=Null+1)；如果行走碰到分形结构的边界，那么行走终止，再在上面初始处发出一个物质粒子，由于是随机行走，此粒子的行走轨迹与刚才是不同的，最后对某时刻Din(t)求平均值，得到一组[Din(t),t]对应值，取对数坐标，可以看到两者是直线关系，由式(2-91)可知，直线的斜率就是d/2。谱维数与孔隙分形维数有很大关联，孔隙分形维数越小，意味着分形结构中孔隙的比例少，相同时间内，粒子行走越狭窄，重复过的弯路越多，其所经过的不同格子数越少，那么谱维数也就相应小一些。对于孔隙分形维数相同的分形结构，如果孔隙分布排列不一样，两者之间的谱维数值一定也会有差别。

从图2-20分形多孔介质中孔隙部分任取一点，依次发出1000个物质粒子，覆盖网格重40x40,由上面的测定方法统计计算的结果见图2-22中的离散点，回归直线方程为：

直线斜率为0.67405，从而可得孔隙的谱维数d=1.348。

 2.2.3.3分型多孔介质中的扩散系数

扩散系数的实质是单位时间粒子所传输的空间，在普通扩散过程中，随机行走的平均平方距离与时间成正比的关系：

式中，<r2(t)>为随机行走的平均平方距离。在分形多孔介质中，由张东晖等人的研究可知，平均平方距离和时间存在指数关系，

α被称为与分形布朗运动相关联的行走维数，Orbach等发现

由此也可看到：谱维数是分形介质静态结构和动态特性的一个中间桥梁。

在处理具有分形特征介质的扩散系数时，一般都是在普通的扩散系数上加上分形特征的修正，由张东晖等人的模拟结果可知，分形多孔介质中的扩散系数已不是常数，而是随径向距离的增大而呈指数下降：

式中，D。为欧氏空间的扩散系数；Ddf为分形结构中的扩散系数；r为扩散的距离；θ为分形指数，与多孔介质分形维数df和谱维数d有关，由张东晖等人的推导可知θ=2(df-d)/d。这实际表明：在分形结构中随着扩散径向距离的增大，扩散变得越来越困难，这是由于分形结构孔隙分布的不均匀性造成的。

2.2.2多孔介质的冻干理论

1979年利亚皮斯(Liapis))和利奇菲尔德(Litchfield）等提出了冷冻干燥过程的升华-解析模型。该模型的思想是把已干层当做多孔介质，利用多孔介质内热质传递理论建立已干层内的热质传递模型。该模型的特点是：简化条件相对来说比较少，能较好地模拟冻干过程，与实际情况比较接近，但求解较困难，所需物性参数较多。近年来有不少学者在此基础又做了进一步改进，多数是为了提高药品的质量和干燥速率而建的模型。 2.2.2.1一维升华-解析模型一维升华-解析模型 (1979 年 Liapis 和 Litchfield 提出的)，在主干燥过程传热传质的物理模型如图2-12所示。已干区(I)和冻结区(II)非稳态能量传热平衡方程为：

传质连续方程为：

式中，Nt为总的质量流,kg/(m2•s) ；Cpg为气体的比热容，J/(kg•K)；ρIe为已干层的有效密度，kg/m3; cpIe为已干层有效比热容，J/(kg·K)；csw为结合水浓度，kg水/kg固体；ρI为已干层密度，kg/m3 ；ε为已干层的孔隙率(无量纲)；Mw为水蒸气分子量，kg/mol；Rg为理想气体常数，J/(mol·K)；pw为水蒸气分压，Pa；Nw为水蒸气质量流，kg/(m2·s)；Min为惰性气体分子量，kg/mol； Nin为惰性气体质量流，kg/(m2•s)；pin为惰性气体分压，Pa；κg为解析过程的内部传质系数，s-1； H(t)为t时刻移动冰界面的尺寸，m；△Hv为结合水解吸潜热，J/kg。

该模型适合于可简化成平板状的物料，例如牛奶的冻干。

2.2.2.2二维轴对称升华-解析模型

二维轴对称解析升华模型( 1997 年Mascarenhas等人提出的) ，在主干燥过程传热传质的物理模型如图2-12所示。

已干区(I)和冻结区(Ⅱ)非稳态传热能量平衡方程为：

传质连续方程为：

式中,κIe 为已干层有效热导率，W/ (K•m)；kⅡ为冻结层热导率，W/(K•m)；Cpw为水蒸气的质量浓度，kg/m3；cpin 为惰性气体的质量浓度，kg/m3；c*sw为结合水平衡浓度，kg水/kg固体；Ntx为x方向总的质量流，kg/(m2•s)；Nty为y方向总的质量流，kg/(m2·s)；其余符号同前。

图中 2-13 中 qⅠ、qⅡ和qⅢ为来自不同方向的热流,W/m2。

2.2.2.3多维动态模型实际为二维轴对称模型(1998年Shee- han和Liapis提出的)，干燥过程传热传质物理模型可简化成如图2-14所示。主干燥阶段在已干层和冻结层中传热能量平衡方程为:

传质连续方程为：

二次干燥阶段传热传质平衡方程为:

式中，H(t, r)为半径为r时的H(t); Z为移动冰界面到达z处的值；Nt,z为z方向总的质量流，kg/(m2· s)；Nw,r和Nw，z分别为r和z方向水蒸气的质量流，kg/(m2· s)；Nin，r和Nin,z分为r和z方向惰性气体的质量流，kg/ (m2·s)；其余符号同前。

上述模型只是对于单个小瓶来说，如果对排列在搁板上的多个小瓶来说，可以认为对小瓶的供热是排列位置的函数，同样可以使用。该模型的优点是能提供小瓶中已干层中结合水的浓度和温度的的浓度和温度的动力学行为的定量分布。

2.2.2.4考虑瓶塞和

考虑瓶塞和室壁温度影响的二维轴对称非稳态模型的物理模型如图2-15所示。数学模型与1998年Sheehan和Laps提出的多维动态模型相同，即与式（2-75)～式(2-82)相同，只是确定边界条件qⅠ、9Ⅱ、9Ⅲ时考虑了瓶塞和干燥室壁温度的影响。

2.2.2.5考虑平底弯曲影响的二维轴对称非稳态模型

2005年Suling Zhai等提出的考虑平底弯曲影响的二维轴对称非稳态模型的物理模型如图2-16所示。主干燥阶段传热能量平衡方程为

传质连续方程为

式中，ρg为玻璃瓶的密度，kg/m3,cpg为玻璃瓶的比热容，J/(kg·K)；Tg为玻璃瓶的温度，K；kg为玻璃瓶的热导率，W/(K·m),ρice为冰的密度，kg/m3,cpice为冰的比热容，J/(kg·K)，Tice为冰的温度，K；kice为冰的热导率，W/(K·m)；Mw为水蒸气分子量，kg/mol；Rg为理想气体常数，J/(mol·K)；ps和pc分别表示升华界面和冷凝器表面标准水蒸气压力，Pa；p为千燥室的内总压力，Pa；Nwt为水蒸气总的质量流，kg(m2·s)；k1和k2分别为体扩散和自扩散常数；h1和h2分别为扩散和对流传质系数，m/s。

图2-16中,Cgap为玻璃瓶底的弯曲孔隙的高度，mm。

2.2.2.6微波冻干一维圆柱坐标下的双升华面模型

图2-17为简化的具有电介质核圆柱多孔介质微波冷冻干燥的双升华界面模型的一维圆柱坐标物理模型。对具有电介质核的多孔介质微波冷冻干燥过程，物料将被内外同时加热，因而可能产生2个升华界面。一方面，物料外层的冰吸收微波能而升华，形成第一升华界面；另一方面，由于电介质核较冰的损耗系数大，微波能主要被其吸收并传导至物料层使冰升华, 从而形成第二升华界面。因此, 多孔介质内部将出现2个干区、冰区和电介质核4 个区域 (见图2-17)。

已干区传热能量平衡方程:

传质连续方程：

冻结区传热能量平衡方程：

传质连续方程：

式中,λ为热导率，W/(m•K)；I升华源强度，(kg·m3)/s；△Hs为升华潜热，J /kg；q为微波能吸收强度，J/(s·m3)，S为饱和度；其余符号同前。