规模化连续流光化学的开发和实施
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一、背景介绍
LED光源的持续发展,促进了光化学在有机合成中的应用,但想实现>100 kg规模的光化学合成仍然存在一定困难,主要是因为传统釜内光的穿透性较差。连续流能够通过平推流或连续搅拌使得反应液能够更加接近高强度的光源,有效克服了传统反应釜的缺陷。
图1. [2 + 2]光化学环加成制备化合物2
近期,凯莱英的研究人员使用顺丁烯二酸酐(1)和乙烯进行[2 + 2]光化学环加成反应(图1),并对该工艺进行了优化放大,获得了很好的量产化结果。
二、 实验部分
首先研究人员对反应条件进行了优化,使用365 nm波长LED灯作为光源使用苯甲酮作为光敏剂,对反应溶剂进行了筛选(图2),由图中可以看出,结合转化率和选择性,丙酮是该反应的ZY溶剂。
图2. 不同溶剂对反应转化率和纯度的影响
然后对光敏剂用量进行了筛选(表1),为了平衡反应转化率和后处理重结晶效率,ZZ选择10 %摩尔当量的光敏剂用量。
表1.光敏剂用量对反应产能的影响
接着,研究人员对反应所用的管线内径、混合方式、LED光源功率等设备参数进行了研究(表2).
表2.装置设计对反应产能的影响
ZH为了达到500 g/天产能的要求,研究人员自主搭建了一套光化学反应装置(图3)。结合之前的实验数据设定了验证性运行的具体实验条件(表3)。该系统连续运行了51 h,间隔4 h取样进行转化率和收率的检测以验证工艺的稳定性,分离收率达到91 %,产能达到646 g/天(图4)。
图3. 500克/天产能工艺试运行的流程图
表3.验证性运行的实验条件
图4. 51小时验证性运行的取样结果
三、扩展实验
为了达到5 kg/天的目标产能,研究人员对现有装置进行了改造,并在设计过程中进行过程安全分析的考虑,通过引入PLC系统、加装气体报警传感器、加入压力传感器等措施对反应装置进行改进,以确保生产过程中的安全措施(图5)。
1. 生产装置由三个独立模块组成 (20.76 L持液体积,10 mm外径),光源由6个3 kw 的365 nm 波长LED面板组成(图6)。
图5. 生产装置改进流程图
图6.生产规模的光化学装置实物图
2. 研究人员使用上述装置进行工程运行以验证工艺,并对反应停留时间的边界条件进行了探索(图7),由图中可以看出,当反应停留时间小于2h时,原料剩余会大于5%,因此反应停留时间需控制在2h以上。
图7.工程运行的总结
表4. 示范运行的实验条件
随后研究人员又使用该装置进行了45 h的不间断的示范性运行(表4)。ZH,研究人员使用该装置连续不间断运行了1周,经过优化,反应停留时间由原来的2 h降低至1.9 h(图8),间隔6 h取样,确保原料剩余小于5 %,经过1周的稳定运行,获得了51.8 kg的化合物2,超过了5 kg/天的生产目标,经过多批次生产共获得大于250 kg的化合物2。
图8. 批量生产化合物2的结果
四、实验总结
● 作者通过对反应条件的筛选、实验参数调整及生产前详尽的过程安全评估,完成了顺丁烯二酸酐和乙烯的[2 + 2]光化学连续流环加成反应的放大生产,并实现了大于5 kg/天的生产目标。为后继开发者提供了思路和参考
● 连续流动化学为大家拓宽了光化学合成反应的领域,帮助大家跳出釜式反应的限制。光化学反应的工业化,进步空间还很大,相信更多的研究案例会出来。
**此外:
● 从文中可以看出,小试和放大的工艺条件并不相同,也就意味着使用自制的反应器可能存在着放大效应;
● 光化学反应液浓度较稀,自制反应器会受到产能的限制;
● 康宁反应器无放大效应,从实验室小试到工业化生产可以省去中间参数重新优化以及设备更改的时间和工作量,大大提GX率和质量。
● 康宁G3光化学反应器年通量可达1000吨,满足客户不同级别的产能需求。
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- 规模化连续流光化学的开发和实施
一、背景介绍
LED光源的持续发展,促进了光化学在有机合成中的应用,但想实现>100 kg规模的光化学合成仍然存在一定困难,主要是因为传统釜内光的穿透性较差。连续流能够通过平推流或连续搅拌使得反应液能够更加接近高强度的光源,有效克服了传统反应釜的缺陷。
图1. [2 + 2]光化学环加成制备化合物2
近期,凯莱英的研究人员使用顺丁烯二酸酐(1)和乙烯进行[2 + 2]光化学环加成反应(图1),并对该工艺进行了优化放大,获得了很好的量产化结果。
二、 实验部分
首先研究人员对反应条件进行了优化,使用365 nm波长LED灯作为光源使用苯甲酮作为光敏剂,对反应溶剂进行了筛选(图2),由图中可以看出,结合转化率和选择性,丙酮是该反应的ZY溶剂。
图2. 不同溶剂对反应转化率和纯度的影响
然后对光敏剂用量进行了筛选(表1),为了平衡反应转化率和后处理重结晶效率,ZZ选择10 %摩尔当量的光敏剂用量。
表1.光敏剂用量对反应产能的影响
接着,研究人员对反应所用的管线内径、混合方式、LED光源功率等设备参数进行了研究(表2).
表2.装置设计对反应产能的影响
ZH为了达到500 g/天产能的要求,研究人员自主搭建了一套光化学反应装置(图3)。结合之前的实验数据设定了验证性运行的具体实验条件(表3)。该系统连续运行了51 h,间隔4 h取样进行转化率和收率的检测以验证工艺的稳定性,分离收率达到91 %,产能达到646 g/天(图4)。
图3. 500克/天产能工艺试运行的流程图
表3.验证性运行的实验条件
图4. 51小时验证性运行的取样结果
三、扩展实验
为了达到5 kg/天的目标产能,研究人员对现有装置进行了改造,并在设计过程中进行过程安全分析的考虑,通过引入PLC系统、加装气体报警传感器、加入压力传感器等措施对反应装置进行改进,以确保生产过程中的安全措施(图5)。
1. 生产装置由三个独立模块组成 (20.76 L持液体积,10 mm外径),光源由6个3 kw 的365 nm 波长LED面板组成(图6)。
图5. 生产装置改进流程图
图6.生产规模的光化学装置实物图
2. 研究人员使用上述装置进行工程运行以验证工艺,并对反应停留时间的边界条件进行了探索(图7),由图中可以看出,当反应停留时间小于2h时,原料剩余会大于5%,因此反应停留时间需控制在2h以上。
图7.工程运行的总结
表4. 示范运行的实验条件
随后研究人员又使用该装置进行了45 h的不间断的示范性运行(表4)。ZH,研究人员使用该装置连续不间断运行了1周,经过优化,反应停留时间由原来的2 h降低至1.9 h(图8),间隔6 h取样,确保原料剩余小于5 %,经过1周的稳定运行,获得了51.8 kg的化合物2,超过了5 kg/天的生产目标,经过多批次生产共获得大于250 kg的化合物2。
图8. 批量生产化合物2的结果
四、实验总结
● 作者通过对反应条件的筛选、实验参数调整及生产前详尽的过程安全评估,完成了顺丁烯二酸酐和乙烯的[2 + 2]光化学连续流环加成反应的放大生产,并实现了大于5 kg/天的生产目标。为后继开发者提供了思路和参考
● 连续流动化学为大家拓宽了光化学合成反应的领域,帮助大家跳出釜式反应的限制。光化学反应的工业化,进步空间还很大,相信更多的研究案例会出来。
**此外:
● 从文中可以看出,小试和放大的工艺条件并不相同,也就意味着使用自制的反应器可能存在着放大效应;
● 光化学反应液浓度较稀,自制反应器会受到产能的限制;
● 康宁反应器无放大效应,从实验室小试到工业化生产可以省去中间参数重新优化以及设备更改的时间和工作量,大大提GX率和质量。
● 康宁G3光化学反应器年通量可达1000吨,满足客户不同级别的产能需求。
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- 光化学反应仪应用领域:
光化学反应仪应用领域:
聚同电子的氙灯光源广泛应用于光解水制氢、光降解污染物、各类模拟日光可见光加速实验、各类模拟日光紫外波段加速实验等研究领域。氙灯光源可实现高能量密度、长时间连续照射。结合各种滤光片可实现多种的组合手段,实现窄波段的催化剂改进效果评价及宽带通总体催化效果评价。聚同氙灯光源产品可配合多种反应器(系统)可完成固、液、气相的在线及离线分析实验。
光化学反应仪氙灯的选购要点:
1、氙灯光源平行光源一般是灯泡通过光学器件处理,而在需要高能量的场合则采用椭球反映射镜。
2、氙灯光源在光化学中,可由平行光源与反映样品部分构成外照式辐照系(光以平行光束形式从反映系统由外而内的进行辐照)。
3、氙灯光源至于那些灯源可构成汇聚点光源,发散光源及平行光源则需具体情况具体讨论。
4、氙灯光源汇聚点光源通常用于单色仪分光,光纤导入或使用聚焦点的能量集中效应(如热效应)。
5、氙灯光源散光源通常是对灯源未做任何处理(光以球面波形式向整个空间发散),在光化学中,通常冷阱、反应器配合,光均匀的向反映物质辐射,构成所谓的内照式辐照系(整个体系中,光由内而外辐照)。
杭州聚同电子光化学反应仪操作说明
一、操作说明:
1、准备工作:连接电源。使用该仪器前先把八位反应器(或磁力搅拌器)放入主机箱内,石英反应管(或反应容器)内放入磁子。之后检查所需要使用的汞灯(氙灯)、反应器以及冷却水循环装置是否连接好。(如下图连接)
2、反应暗箱内设有八位反应器(或磁力搅拌器)和灯的电源接口,请按指示连接。
3、配备进口高压泵:配管尺寸较长,可平稳的进行长距离循环、冷却或恒温机外实验容器或建立第二恒温场。
4、高密度耐腐蚀材料:可循环纯水的循环泵、冷却盘管、吐出口、回流口的关键接口都采用不锈钢(SUS304)制造。
5、循环介质类型:硅油、水、盐水、纯酒精等实验室常用循环介质。
- 网络研讨会:自动微流体顺序和定量注入以及规模化解决方案
微流体自动化顺序注入解决方案可解决至少4种以上不同的液体介质向微流控芯片通道内注入。针对每一种液体介质,可以实现定量的体积注入,然后通过设置和保存参数,可以在智能界面软件上实现自动化的液体注入。微流体自动化注入使用微流体分配阀MUX Distribution12,通过OB1 MK3+压力真空控制器和流量传感器,可以实现不同的液体注入方案如液体的不同体积注入、生物试剂或化学样品的清洗、多样品收集、多个微流控芯片同时工作、多个微流体分配阀同时工作(并行工作,增大量产或提GX率)。通过SDK开发包(LabVIEW、C++、MATLAB和Python)可将这些不同的方案集成到您的实验系统中。
- CEL-PCRD50-2光化学反应仪(LED)
CEL-PCRD50-2光化学反应仪(LED),主要应用催化剂的筛选,提高光催化实验的效率,可以同时2位样品实验,实现了样品在不同波长不同条件下的分析,加快实验进程。实现了催化反应管控温、通气、真空、搅拌、选定各种波长等功能 。
CEL-PCRD50-2光化学反应仪(LED)主要用于研究气相或液相介质,固定或流动体系,光催化剂等条件下的光化学反应。具有提供分析反应产物,测定反应动力学,测定量子产率等功能,广泛应用光化学催化、化学合成、光催化降解、催化产氢、CO2光催化还原、光催化固氮、环境保护以及生命科学等研究领域。
产品优势
1)采用侧面照射,增加照射面积,是底照照射面积的10倍;
2)2位分别独立数控,搅拌、光强、多波长、通气、抽真空;
3)可任意匹配波长;可选波长365nm,395nm,405nm,420nm,455nm,470nm,500nm,520nm,590nm,620nm,660nm,740nm,810nm,850nm,940nm,白光LED;
4)实现2位反应仪的同时搅拌,更好的混合反应物;
5)采用模块化设计,可以根据需要波段,仅更换PCRS25模块即可实现多波段照射;
6)LED光源无需水冷,无需滤光片,光照均匀。
项目
参数
功能
2位光化学反应仪:分别独立数控,搅拌,光强可调,多波长选择,通气;PCRS25光化学反应仪灯箱实现在线热插拔更换波段。
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标配:双位白光LED:选配365nm,395nm,405nm,420nm,455nm,470nm,500nm,520nm,590nm,620nm,660nm,740nm,810nm,850nm,940nm
控制模式
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总输入功率
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LED功耗
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照射方式
2位独立LED侧面照射,照射面积100mm*20mm(50ml);
选配100mm*30mm(100ml)
可放置样品量
2位50ml石英反应管+控温冷井(选配100ml)
标配
主机系统一套,CEL-PCRS25光化学反应仪灯箱2套,石英反应管2套、PEEK专用接头及管路2套
波段选择说明:客户可以根据实验需求选择波段和数量,合计标配2个;也可根据需求选配增加多个波段。
- CEL-LAB200E7平行光化学反应仪
CEL-LAB200E7平行光化学反应仪,是一款真正意义上的平行反应仪,是将LED光源置于10位反应器中心,LED光源旋转,实现对任一反应器同等光功率密度下的照射。反应器具备控温、进气、出气、实时取样、磁力搅拌等功能,可以同时10个样品平行实验。
平行光化学反应仪可应用到光催化剂的筛选,提高光催化的效率,实现了平行样品的分析。主要用于研究气相或液相介质,固定或流动体系,紫外光、单色光、可见光或模拟太阳光光照,恒温,同一光强等条件下的光化学反应。具有提供分析反应产物,测定反应动力学,测定量子产率等功能,广泛应用光化学催化、化学合成、环境保护以及生命科学等研究领域。
CEL-LAB200E7 平行光化学反应仪优势特点
反应器标配石英反应管具备控温、进气、出气、实时取样、磁力搅拌等功能;
LED光源可以围绕轴心自旋转,实现均匀平行照射;
LED光源可以在线热插拔更换不同波长的光源;
实现了从365nm-940nm可选的14个单色波长和可见光白光;
LED光源功率30W—200W连续可调,实现宽范围功率变化;
LED光源系统光功率、旋转、磁力搅拌分别独立控制。
技术参数:
CEL-CLED200R旋转LED灯总成
365nm,395nm,405nm,420nm,455nm,470nm,500nm,520nm,590nm,620nm,660nm,850nm,940nm,白光,模拟日光
HX105恒温循环水机(0-95℃,可调)
- 【安全和放大】基于连续流的钯催化烯烃氧化裂解
背景介绍
醛和酮作为现代有机合成中重要的中间体,使得碳碳双键的氧化裂解反应变的非常重要。传统反应主要通过臭氧、高化合价态的氧化剂以及过氧化物等来实现烯烃的氧化裂解,这些方法的缺陷在于其原子经济性较差,且需要在反应结束后进行除去。
氧气由于其便宜、来源丰富、无毒、易于去除等特点,使得许多工艺开始使用氧气来替代之前的氧化剂。然而,氧气的活性和选择性均比较低下,许多工艺仍然需要使用高负载量的催化剂、高压条件或对环境不友好的溶剂。
钯催化的氧气氧化反应在有机合成中具有广泛的用途和广阔的应用前景(图1)。
图1.釜式条件下钯催化烯烃直接氧化成羰基化合物
氧气的缺点在于与有机溶剂混合后容易形成爆炸混合物,工业上通常使用氮气稀释氧气来避免可燃性有机溶剂的燃烧。而连续流反应器证实了即使在高温高压条件下,使用可燃性溶剂和纯氧进行反应,安全操作也能够得到保证。
图2. 使用氧气进行钯催化烯烃裂解的连续流装置图
连续流实验
奥地利格拉茨大学连续流技术专家C. Oliver Kappe教授等人使用自制的连续流反应器(图2)完成了一个可放大的钯催化烯烃氧化裂解的工艺。
表1.苯乙烯氧化反应中溶剂和温度的筛选
图3.催化剂用量对反应转化率和选择性的影响
作者使用苯乙烯氧化裂解生成苯甲醛作为模板反应来进行研究(表1),对温度、溶剂、催化剂用量(图3)等条件进行了筛选。
·通过对连续流工艺进行条件的强化,使反应时间从釜式工艺的24 h缩短至25 min;
·催化剂用量也由釜式工艺的2 mol%降至0.1 mol%;
·PEG400/ PhMe混合溶剂能够在反应过程中提供良好的溶解度;
·PEG400能够使活泼的钯催化剂在反应过程中保持稳定;
·反应液浓度也由釜式条件的0.33 M增加到1.0 M。
底物拓展及稳定性试验
接下来,作者对上述连续流工艺的应用范围进行了拓展(表2)。通过对不同种类的烯烃进行研究,证实了该工艺对大部分烯烃具有良好的普适性。
表2. 连续流条件下钯催化烯烃氧化裂解应用范围探索
同时,作者还对表2中第1个条件进行了20 min的稳定性运行,获得了81 %的原料转化率和72 %的产物含量,并在20 min内通过液相间隔取样11次对反应转化率和选择性进行了监测,证实了该连续流工艺的稳定性(图4)。
图4. 长期稳定性测试
总结:
1.作者证实了连续流反应器能够实现钯催化烯烃氧化裂解成羰基化合物;
2.低负载量的催化剂 (0.1 mol%)能够在25 min停留时间内对不同类型的烯烃氧化且获得良好的转化率和收率;
3.该连续流工艺的主要优势在于能够保证强化条件下纯氧参与反应的安全性和可放大性。
参考文献:ChemCatChem DOI: 10.1002 /cctc. 201700671
康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器:
·为客户提供研发平台整体方案;
·协助客户进行工艺筛选和工艺开发;
·提供连续流微反应技术培训及售后服务;
·为客户进行研发工艺论证,提供工业化可行性方案;
·为客户定制工业化整体方案并加以实施;
·为教育系统提供教学设备教师培训,提供合作交流机会;
·为园区化工企业提供连续流技术培训;
·协助园区进行本质安全教育。
康宁与世界Zlingxian科技持续公司密切合作,打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。
康宁反应器技术有着10年的工业化业绩,积累了大量工艺开发及工程放大经验,可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照,更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。
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研究背景:
可见光催化具有绿色、低碳、可持续的特点,是21世纪非常具有挑战和应用前景的发展方向之一,但常规的釜式工艺由于反应容器体积和反应介质的影响,极大地限制了其工业化应用。
微反应器技术因其优异的传质和传热效率,持液体积小,安全性高等优势,使得这种新型技术的应用越来越广泛。将光催化和微反应器技术结合起来,从而获得一种可持续化,易工业化放大的新型光化学合成技术。
α-官能化的β酮酸酯是一类非常重要的分子结构单元,尤其是手性α-位羟基化的β-酮酸酯类结构广泛存在于具有生物活性的天然化合物、药物中间体中。
尽管诸多文献报道了用于合成此类化合物的多种策略,但是Z直接的制备方法是采用不对称催化β-酮酸酯的羟基化。目前已有文献报道的方法普遍存在一些阻碍其广泛应用的问题,主要是催化剂活性低、选择性不高、实验条件苛刻、不适于放大反应。
工艺研究:
大连理工大学化工学院精细化工国家ZD实验室的研究团队 ,选取了1-茚酮-2-甲酸金刚酯类衍生物(β酮酸酯类)作为底物,通过Corning AFR光化学反应器进行了可见光催化氧化的相关研究,同时也与传统的釜式工艺进行了对比。
为了使得对比的效果更明显,更有说服力,作者首先进行了釜式条件下的的工艺筛选,如图1所示:
图1. 釜式条件下的的工艺筛选
可以看到,当使用催化体系PTC-6+Ps时,釜式条件,常温下,红光照射反应30分钟,转化率为97%,ee%值为80%;延长反应时间至8小时,可得Z优结果,转化率97%,ee%值可得90%。
在确定了Z优反应条件后,作者又在该釜式工艺下进行了底物的拓展研究,结果如图2所示。
图2. 釜式工艺下底物的拓展研究
当底物(1a,1c,1d)苯环上为吸电子基团(Cl,Br,F)时,ee%值(84-90%)均比较优异;当底物(1e,1f,1g)苯环上有供电子基团(CH3,OCH3)时,ee%值(78-80%)均降低。此外,空间位阻(1h,1i)的增大也会降低产物的ee%值(77%)。
在确定了溶剂,催化剂,光敏剂体系等条件后,作者将其在Corning AFR的光化学反应器(图3上部分:流程图)上进行了对比试验。
图3. Corning AFR的光化学反应器初步对比实验
将底物,催化剂,光敏剂溶于甲苯中配制成有机相;将磷酸氢二钾溶于水中配制成水相;所得有机相和水相通过进料泵进入反应器;氧气则通过钢瓶和质量流量控制器进入反应器。同时对反应参数也进行了筛选。
图4. 连续流工艺优化
结果如图4所示,有机相流速1.5ml/min,水相流速1.5ml/min,氧气流速10ml/min,背压3bar,在0℃下,白光照射54秒,即可获得97%的转化率,且ee%值可达85%。
可以看出,使用Corning AFR光学反应器,将反应时间从斧式工艺下的8小时缩短至仅需54秒。这是基于反应器优越的传质,传热效率以及优异的光利用率,能大大强化反应速率。
此外,作者也在Corning AFR上对反应底物进行了拓展,结果如图3所示,可以看到相比于釜式工艺,在大大缩短反应时间(54秒 vs 8小时)的前提下,依然获得了基本等同的反应效果。这也是归功于AFR优异的传质传热。
实验总结:
总体来讲,Corning AFR光化学反应器相比于传统的釜式反应器,能大大强化反应,加快反应速度,极大地缩短了反应时间。
此外连续流反应与间歇反应模式相比具有光照均匀,可连续化等优势,尤其适合可见光催化放大反应,有效解决间歇模式下光催化放大反应透光度降低和不均匀的问题。
参考文献:
Org. Biomol. Chem., 2019, DOI: 10.1039 /C9OB01379B.
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- 大势所趋,连续流技术助力制药未来!
药聚兰州,圆梦未来
2020年9月19日,由兰州市人民政府、绿色催化专家智库、兰州高新区管委会、科技部火炬ZX高技术产业开发ZX联合主办的第三届兰州自主创新论坛顺利召开。
康宁反应器技术总裁兼总经理姜毅博士应邀参加会议并作了ZT报告。
Part.1大会简介
大咖云集,聚焦医药
本次论坛作为第五届兰州科技成果博览会的重要组成部分,由北京大学深圳研究生院常务副院长、北京大学化学与分子工程学院院长、绿色催化专家智库专家杨震主持。来自全国医药企业、高校院所、投资机构,以及行业专家、企业精英等参加了本次会议。
论坛聚焦“流动化学”和“生物医药”两个ZD行业领域。
Part.2 ZT研讨
连续流技术大放异彩
9月19日上午大会举行了流动化学技术ZT研讨会。国家绿色化学首席科学家、绿色催化专家智库理事长何鸣元院士,绿色催化专家智库、兰州大学校长严纯华院士及38位智库专家作为嘉宾出席。
嘉宾合影
何鸣元院士表示,生物制药、流动化学的交互作用显著,微通道连续反应技术依靠多特的优势成为化工和医药行业研究开发的热点,连续流工艺制造已成为特种化学品和药品生产制造的新模式。采用本质安全研发和生产平台,提升药物研发和量产,加快绿色医药创新合成,促进绿色医药产业发展将成必然趋势。
姜毅博士作了题为《微通道连续反应技术提质降本、实现药品安全生产》的报告。
姜毅博士 报告
姜博士报告中指出,安全和绿色已成为世界化工和医药行业发展的新趋势,采用本质安全的研发和生产平台,可以帮助制药企业提升药物研发和量产的竞争力,更好地适应“后COVID-19时代”的生物医药产业氛围和可持续发展。
姜博士也分享了微通道连续制造推动力背后的故事,康宁反应器如何帮助药企、CRO、CDMO企业认识行业发展的重要节点以及如何抓住这个黄金时机,采用本质安全研发和生产平台,提升药物研发和量产的竞争力,更好地适应“后COVID-19时代”的生物医药产业氛围和可持续发展。
报告现场
Part.3应用实例
参观安卓幸流动化学工程技术平台
大会前一天9月18日,何鸣元院士参观考察了甘肃安卓幸制药有限公司的连续流动化学工程技术平台并参加关键手性中间体联合实验室揭牌仪式。
姜毅博士陪同何院士参观实验室,并向参观者详细介绍康宁流动化学一体化药物创新平台解决方案如何帮助客户实现本质安全的研发生产一体化目标的。
参观现场
Part.4 会议扩展
康宁微通道反应器技术制药应用优势
为什么连续流技术成为制药技术的热点,被众多专家力推?
后疫情时代医药细分领域将进一步细化。生物医药迎来重大发展机遇,医药产业具有高投入、高风险、高回报、研发周期长的特点。因此,如何加快研发临床筛选,并迅速地、保质地、安全地进入量产,实现快速交付,正在成为行业LX们日益关注的焦点。
解决上述行业痛点康宁连续流反应器技术具有无可比拟的优势,这些优势源与以下几个方面:
具有研发结果和商业量产的无缝放大和质量一致性,康宁反应器近百套工业化项目验证项目无需中试、无放大效应。
高度的材料稳定性。康宁反应器设备材料耐腐蚀性强、导热性强具有超低热膨胀系数耐冷热冲击,并且材料具有高度的均一性和稳定性,可以满足医药行业有关稳定性和清洁卫生的要求。
康宁反应器本质安全设计和压力容器制造质量标准在获得重要认证。
康宁反应器独特的心型通道ZL设计可以确保物料连续相在反应器中的停留时间分布不受到分散相的影响,无返混,无滞留。用户可以建立各工段停留时间和分布特征,物料收集模型等确保质量一致性和可追溯性。
可以解决不少传统工艺感到困难的危化品生产,确保生产的安全性和市场的实时交付。
项目周期:1-6月 项目交付:4-6月
减少反应阶段的数量并提高处理速度,加快正反应过程既可以提高质量和产量,同时减少原料的数量,减少占地面积节省运营成本(以GSK案例说明)
康宁反应器技术
康宁生产和销售系列微通道反应器;
● 为客户提供研发平台整体方案,协助客户进行工艺筛选和工艺开发;
● 提供连续流微反应技术培训及售后服务;
● 为客户进行研发工艺论证,提供工业化可行性方案;
● 为客户定制工业化整体方案并加以实施;
● 为教育系统提供教学设备教师培训,提供合作交流机会;
● 为园区化工企业提供连续流技术培训;协助园区进行本质安全教育;
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- 连续流臭氧实验的臭氧量怎么计算
- DLS 方法开发和验证(下)
动态光散射 (DLS) 正在成为制药行业中越来越流行的亚微米级药品粒度分析技术。本技术说明试图为使用此技术进行方法开发和验证放行测试的客户提供指导。
1、方法验证
分析方法验证是证明分析程序适合其预期目的的过程5。并非所有验证特征都适用于粒度分析。较早的 FDA 工业指南(非实施)草案文7包括一个专门针对粒度分析的部分。尽管较新的已发布文件取代了较旧的指南草案,但有关粒度分析的较旧部分提供了有关粒度分析与其他技术(如 HPLC)的不同之处的见解。旧文档中的以下声明有助于方法验证工作:
“方法验证通常涉及中间精度和重复性的评估。应保证生成的数据是可重复的,并控制产品的质量。”7
考虑到这一评论,下面提供了解决 DLS 方法验证的建议
● 特异性:N/A,DLS 检测大小变化但对不同化学物质不敏感。
● 线性:N/A,DLS 没有任何线性关系。
● 准确性:N/A,仪器的准确性使用标准粒子进行验证,但缺乏公认的定量裁判方法(SEM/TEM 显微镜)不包括准确性确定。包括样品的 SEM/TEM 图像以支持方法验证可能是更合适的。
● 精密度(重复性、中间精密度和重现性):这是需要重 点关注的地方。通常这些术语的定义在粒度分析领域可能不同于其他技术。以下评论来自粒度分析领域:
重复性:多次测量样品。
重现性:准备样品、测量、丢弃、清洁、重复。建议的方法是制备五份样品,然后对每个样品进行五次分析。
中间精密度:此活动涉及第二位分析员、第二台仪器或两者兼而有之。如果所有测试都在一个地点进行,则由同一系统上的不同操作员在不同日期分析同一批次的样品。如果要在多个地点进行测试,则同一样本(或批次)由不同操作员在不同地点的不同系统上进行分析。
● 范围:N/A,仅在所用系统的工作范围内工作。无需对此进行测试或记录。
● 定量限:N/A,这只是测试粒径。
● 检测限:N/A,方法开发应确保样品在系统检测限内。
一旦一种方法得到验证,该程序就应该用于产品的生命周期。如果需要重复调整,则应重新评估和重新验证该方法。
2、结构示例
两名操作员在两个 Nicomp DLS 系统上分析了一种药物物质(异丙酚乳剂)。该样品已过期,但仍显示符合 USP <729> 的合格结果。仪器设置如下:
Instrument A:
Instrument type
Nicomp 3000
Age
5 years old
Laser power
35 mW
Detector
PMT
Detector angle
90°
Software version
ZPW388 V2.17.0215
Instrument B:
Instrument type
Nicomp 3000
Age
new
Laser power
15 mW
Detector
PMT
Detector angle
90°
Software version
ZPW388 V2.17.0215
3、方法开发
首先分析 92 nm PSL 标准以确保适当的系统性能。测量结果在预期值的 98% 以内。建议在开始此类工作之前进行此验证测试。
接下来进行快速研究以测试浓度(稀释)的影响。参见图 1 中的结果。
将 10 滴样品加入 15 mL 去离子水中并进行分析。重复相同的制备。然后将这些样品按 2:1 稀释并进行分析。样品看起来太浑浊,结果发生变化,因此将下一滴添加到 15 mL DI 水中。样品出现轻微混浊,这些结果是可以接受的。有时,稀盐溶液是比纯去离子水更好的稀释剂。下一步是将一滴样品加入 10 mL 过滤后的 10 mM KCl 溶液中。这些结果似乎更好,因此 10 mM KCl 溶液用于本研究中的所有其他测量。
在进行稀释研究时,分析时间也从3分钟到10分钟不等。三分钟、五分钟和十分钟分析时间的时间曲线图如图2-4所示。红色=光强粒径平均值,蓝色=体积粒径平均值,蓝色=数量粒径平均值。
该方法选择了5分钟的分析时间。在五分钟的分析时间完成之前,光强平均粒径结果已经稳定下来。但直到大约9分钟前,体积和数量加权平均结果仍在变化。这是也是在使用DLS时仅选择光强粒径结果的一个原因。这可能是方法开发中测试重复性很好的一个点。在这种情况下,也许下一个测试的分析时间是四分半、五分和五分半钟。在这项研究中没有执行这一步骤,值得指出的是,整个方法开发和验证研究在不到8个小时内完成。更严格的最 终发布测试方法开发和验证方法很可能需要至少几天时间。
4、样品准备
——在干净的瓶子里装满10毫升过滤后的KCl溶液
——用针头注射器取出0.5毫升异丙酚
——在瓶子里注入1滴异丙酚和10毫升KCl溶液
——手旋转直到完全混合(10秒)
——用一次性移液管将400μL样品移入圆形一次性玻璃样品池
——将玻璃样品池放入黑色Holder支架·在Nicomp上打开样品盖
——将样品池和支架插入Nicomp系统,Holder支架背向Nicomp的左侧
——关闭Nicomp上的样品盖
确保仪器设置与如下所示的值匹配:
Temp
23°C
Viscosity
0.933 cP
Liquid index of refraction
1.333
Intensity setpoint
300 KHz
First channel used
2
External fiber angle
90°
Scattering angle
90°
Print molecular weight
unchecked
Autoset channel width
checked
Autoset sensitivity
checked
Auto nicomp parameter
checked
Auto baseline adjust
checked
Cum % set point
10%
Autodilution ND position
N/A
Number of print/save cycles
5
Using run time
5 minutes
Using fit error
unchecked
Clear autocorrelator
unchecked
Print result
unchecked
Automatic choice of distribution
unchecked
Store data on disk
checked
Overwrite old file
unchecked
Save data log
checked
——单击绿色“G”图标开始测量
——打印并记录平均直径、标准偏差、PI 、D10、D50 和 D90
——将结果输入 Excel 电子表格
——计算五项分析的平均值和变异系数
——比较两个数据集
5、结果
样品在 A 和 B 系统上独立制备和分析。每个样品分析五次以检查重复性。这两个系统的示例结果如图 5 和图 6 所示。
整个结果以表格形式显示在图 7 和图 8 中。五个结果的叠加如图所示。
6、结论
查看综合结果可以得出以下几点观察结果:
——即使是相隔数年生产的两个系统也会生成相似的数据
——两个系统之间存在明显的 3% 偏差
——PI计算可能不是用于定义宽度分布的最 佳值
——如果使用PI,则30%的差值似乎是合适的
——D10、D50、D90 结果显示出更好的重现性,可能更容易为制药行业所接受
纯粹基于该数据集,基于三个测量的该药物产品的规格可能类似于:
——光强平均值 = 200 nm ±20%,COV = 小于 20%
——D10 = 140 nm ±30%,COV = 小于30%
——D90 = 284 nm ±30%,COV = 小于 30% 或
——PI = 0.09 ±30%
上述建议规格仅来自观察到的重现性,可能对药物安全性或有效性没有任何影响。USP <729> 中的实际是否通过标准的要求只是粒径尺寸必须低于 500 nm 并且具有低x2值。质量标准的另一种方法可能是关注影响有效性和/或安全性的粒径大小。本技术说明收集的数据是让您了解 DLS 技术对于简单样品的可重复性/重现性
7、仪器介绍
Nicomp纳米激光粒度仪系列
Nicomp系列纳米激光粒度仪采用动态光散射原理检测分析样品的粒度分布,基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。
粒径检测范围0.3nm-10μm,ZETA电位检测范围为+/-500mV
搭载Nicomp多峰算法,可以实时切换成多峰分布观察各部分的粒径。
高分辨率的纳米检测,Nicomp纳米激光粒度仪对于小于10nm的粒子仍然显示较好的分辨率和准确度。
高斯粒径分布图 多峰粒径分布图
参考资料
1 USP <729>, Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions,http://www.usp.org/
2 ISO 22412 Particle size analysis — Dynamic light scattering (DLS),https://www.iso.org/home.html
3 USP <429>, Light Diffraction Measurement of Particle Size,http://www.usp.org/
4 Entegris Technical Note, DLS Sample Preparation
5 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, July 2015,https://www.fda.gov/media/87801/download
6 Entegris Technical Note, DLS System Verification
7 Guidance for Industry, Analytical Procedures and Methods
Validation, Draft Guidance, July 2000. No longer available for download at FDA website.
8 Entegris Technical Note, DLS Data Interpretation
- DLS 方法开发和验证(上)
动态光散射 (DLS) 正在成为制药行业中越来越流行的亚微米级药物粒度分析技术。本技术说明试图为使用此技术进行方法开发和验证放行测试的客户提供指导。
1、引言
虽然 DLS 在制药行业广泛使用,但关于方法开发和验证主题的文章很少。唯 一提及 DLS 的药典测试是 USP <729>脂质注射乳剂中的球体大小分布。1 因此,本文提供了有关在制药行业中使用 DLS 的一些见解。
2、USP<729>
此标准要求使用 100、250 和 400 nm 三个尺寸规格的 PSL 标准粒子来验证 DLS 系统。本文作者不理解为什么选择这些粒径,尤其是合格/不合格的标准是 500 nm。
许多使用DLS 的专家认为,仅以一种粒径进行测试应该即可验证系统是否正常运行。对这些标准进行3次测量,强度加权平均粒径和标准偏差应与预期值在可接受的误差范围内一致。而可接受的度是根据“在可接受的误差范围内”给出的。也许平均粒径在 ±10% 的范围内是合理的。
系统适用性部分指出,如果 CV 不超过 10%,则分析标准品时的重现性符合标准。通过 USP <729> 测试要求强度平均粒径小于 500 nm (0.5 µm) 并且卡方值 (x2) 保持“可接受的低”。Nicomp® 用户手册指出,良好的高斯结果的卡方值低于2 - 3。因此卡方值 <3 表示通过结果。
3、质量标准说明
因为USP <729> 测试是唯 一使用 DLS 的药典专著,其质量标准设定值得考虑,但药典质量标准不一定适合所有药物。一种更常见的规范方法是定义强度平均值的值和范围以及与分布宽度相关的一些计算。DLS 的 ISO 标准建议关注强度平均值和多分散性指数(PI)。2
作者看到的一些 DLS 规格包括 D10、D50 和 D90 的值。这些值可能来自制药行业广泛使用激光衍射进行粒度分析。USP <429> 测试光衍射测量粒径3经常使用 D10、D50 和 D90。设置质量标准的另一种方法是从USP<429>中借鉴重现性相关内容, USP <429> 中“重复”部分给出的基于体积分布的重现性范围为:
● D50 = 10%
● D10, D90 = 15%
● 在 10 µm 以下,这些最 大值可以加倍
遵循这些指南的内容,DLS 规格(根据定义尺寸小于 10 µm)对于强度平均值可以是可重复的 ±20%,对于 PI 或其他计算结果指示分布宽度是可重复的 ±30%。对于某些药品,这可能是一个可以接受的范围,但要注意当粒径非常小时出现的统计问题。如果平均粒径为 500 nm,±20%,则范围为 400 – 600 nm,这还不错。但对于平均粒径为 10 nm 的蛋白质,范围则为 8-12 nm,这样的粒径跨度变得非常挑战且难以接受。
4、方法开发
在开发方法之前,需要调查样品制备问题。这可以从简单的(将样品移入比色皿中)到复杂的(用表面活性剂和超声波分散)。样品制备的主题超出了本文档的范围,但已在之前的技术说明中讨论过。4 使用 DLS 制备样品进行分析时需要考虑的一些建议包括:
—— 测试浓度的影响。测量、稀释并再次测量。
—— 测试测量时间的影响。测量 3、5 和 10 分钟。
—— 确保任何稀释剂都经过充分过滤。WFI 可能不够干净。
—— 确保使用样品池都足够干净。
—— 是否应使用过滤器去除样品中的大颗粒?
—— 哪个样品池合适。
—— 调查任何可能影响结果的仪器设置。
优化样品制备步骤和仪器设置后,就可进行测试重复性实验。调查分析时间的微小变化是否对结果有任何重大影响。如果该方法需要 5 分钟的分析时间,则在 4 分 30 秒和 5 分 30 秒时测试。检查结果是否相同。
一旦方法得到优化,下一步就是按照标准 FDA 指南记录该方法。5 目标是足够详细地描述程序,以便其他操作员可以执行相同的测试并生成相同的结果。列出了必须包含的基本信息:
—— 原理/范围:分析测试/技术的基本原理。
—— 装置/设备:仪器类型、激光、检测器、检测角度和样品池类型。
—— 操作参数:温度、粘度、分析时间和通道宽度。
—— 试剂/标准品:用于验证性能的聚苯乙烯乳胶 (PSL)。PSS 建议使用 90 nm PSL(请参阅 Entegris 技术说明 - 系统验证)。
—— 标准控制溶液制备:稀释剂,稀释。6
—— 程序:程序的逐步描述。将准备好的样品放入比色皿中,放入到系统中,定义参数并进行测量。
—— 系统适用性:测试以确保系统在使用时能够正常运行。6
—— 计算:所有结果计算通常直接在DLS 系统操作系统软件中进行。8 可以在电子表格中进行额外的统计计算。
—— 数据报告:数字数据、格式、有效数字的表示。Entegris 建议将结果重 点放在光强强度加权平均直径上。
5、关于参考标准和材料的说明
如上所述,我们认为单个粒径的测试足以验证系统是否正常运行。多家供应商提供多种粒径标准品,客户可以选择他们推荐使用的样品。但Entegris对两种 PSL 标准粒子拥有丰富经验,这些也是我们通常建议客户用来验证其 Nicomp6 的样本。Thermo Fisher 3000 系列 NIST 可溯源 90 nm 标称 PSL 标准通常用于验证 Nicomp 性能。样品的目录号为 3090A,认证值为 92 ± 3 nm。另一个经常使用的样品是 Thermo Fisher 目录号 5009A,值为 90 nm。该样品不可追溯到 NIST,但我们有足够的经验推荐使用该样品,而且它比 3000 系列产品便宜。
注:DLS 是一种不需要校准的第 一原理技术。该系统使用一种或多种 PSL 标准进行验证。如果系统未通过验证步骤,则无法进行调整以使结果进入预期范围。验证结果失败可能是由于系统工作不正常而需要维修,或者更常见的是标准粒子准备不当,应在尝试另一次测量之前重新准备。
6、仪器介绍
Nicomp纳米激光粒度仪系列
Nicomp系列纳米激光粒度仪采用动态光散射原理检测分析样品的粒度分布,基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。
粒径检测范围0.3nm-10μm,ZETA电位检测范围为+/-500mV
搭载Nicomp多峰算法,可以实时切换成多峰分布观察各部分的粒径。
高分辨率的纳米检测,Nicomp纳米激光粒度仪对于小于10nm的粒子仍然显示较好的分辨率和准确度。
高斯粒径分布图 多峰粒径分布图
参考资料
1 USP <729>, Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions,http://www.usp.org/
2 ISO 22412 Particle size analysis — Dynamic light scattering (DLS),https://www.iso.org/home.html
3 USP <429>, Light Diffraction Measurement of Particle Size,http://www.usp.org/
4 Entegris Technical Note, DLS Sample Preparation
5 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, July 2015,https://www.fda.gov/media/87801/download
6 Entegris Technical Note, DLS System Verification
7 Guidance for Industry, Analytical Procedures and Methods
Validation, Draft Guidance, July 2000. No longer available for download at FDA website.
8 Entegris Technical Note, DLS Data Interpretation
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