沃吉百科 | 2021年诺贝尔奖温度感受器TRP蛋白知多少
前言:
在生活里,我们能区分酸甜苦辣、感知冷暖,但是神经系统是如何将这些感受转化为电脉冲仍是未知的。
2021年诺贝尔生理学或医学奖,或许给我们带来答案。今年诺奖由David Julius教授,Ardem Patapoutian教授获得,以奖励他们温度和触觉感受器的发现及其内在机制方面的研究。
Dvid Julius教授利用从辣椒中分离出来的辣椒素,并对其机制进行研究,发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因—TRPV1,该基因编码的一种新的离子蛋白通道;是一种新的热感受器,在感觉疼痛的温度下会被激活。
Dvid Julius教授让我们知道了温度差异是如何在神系统中诱导发出电信号的,机械刺激如何转化为人们的触觉和压力感仍不清。诺奖另一位获得者Ardem Patapoutian教授则对此作出了贡献。利用压力敏感细胞发现了一个全新的的机械敏感离子通道—Piezo1和Piezo2。
这些突破性的发现激发了后续的许多研究,让我们对神经系统如何感知冷暖,区分酸甜苦辣的理解进一步加深。
温度是如何在神经系统中转化成电脉冲的?
Dvid Julius教授发现了对辣椒素敏感的基因—TRPV1,该基因是属于TRP通道蛋白的一个Z常见的亚型,那么什么是TRP通道蛋白呢?
01瞬时受体电位 (TRP) 离子通路
瞬时受体电位TRP(transient receptor potential)离子通道是一类在外周和zs神经系统分布很广泛的通道蛋白,负责各种感官反应包括热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉。更新的证据表明 TRP通道在调节细胞内 Ca2+ 浓度中起重要作用。
(TRP通道亚基的结构示意图)
一般来说,TRP 通道由 4 个相同或相似的亚基组成,每个亚基由 6 个跨膜段组成,在 5 和 6 段之间有阳离子孔。
哺乳动物一共表达28种不同的TRP通道蛋白,有六个代表TRP亚家族。包括TRPA(ankyrin)、TRPC(canonical)、 TRPM (melastatin) 、TRPML (mucolipin) 、TRPP (polycystin)和 TRPV(vanilloid)。
(哺乳动物瞬时受体电位 (TRP) 通道超家族的示意图)
TRPC (canonical)、TRPM (melastatin)、TRPV(vanilloid)、TRPA (ankyrin)、TRPP (polycystin) 和 TRPML (mucolipin) 是哺乳动物中weiyi确定的亚科。TRPN (NOMP, NO-mechano-potential) 迄今为止仅在蠕虫、果蝇和斑马鱼中检测到。
02TRP离子通路在参与温度感知的机制
从细菌到动物,都能感知温度变化的能力并产生反应的机制。TRP离子通路是如何发挥作用的呢?
TRP蛋白家族主要功能是作为非选择性的离子通道,对Ga2+离子具有高通透性,主要存在细胞膜上;TRP离子通道被激活后,影响细胞内Ga2+离子浓度变化,使神经元产生动作电位,传导热感知过程。
TRP蛋白家族中TRPV (TRPV1-TRPV4)、TRPM(TRPM2、TRPM4、TRPM5 和TRPM8)、TRPC5 和 TRPA1,每一个都由不同温度水平激活。一些 TRP 特性证实它们参与了温度检测机制:(1 ) 所有热-TRP 通道一旦被激活,就会产生非选择性阳离子电流和由此产生的膜去极化;(2) 除 TRPM2、TRPM4 和 TRPM5 外,所有热-TRP 均在外周神经系统中表达;(3) 这些通道中的每一个都在狭窄的温度范围内被激活。
总而言之,它们涵盖了哺乳动物接触的广泛温度范围。
(TRP 通道族及其响应的温度范围)
根据脊椎动物类别,相同的通道家族可能跨越不同的温度集。
TRP离子通路除了参与温度感知过程,还参与了呼吸系统疾病,神经和精神疾病,糖尿病和癌症等疾病过程中。
(疼痛通路)
感觉神经元、皮肤和大脑中 TrP 通道的广泛表达。感觉神经元的游离神经末梢或感觉小体中的几个TRP 通道将痛性热(TRPV1、TRPA1、TRPM8 和 TRPM3)、化学(TRPA1)和机械(TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPA1、TRPV2 和 TRPV4)刺激转化为电生理刺激。不参与生理感觉但在病理生理条件下被招募的 TRP 通道(例如,机械感觉中的 TRPC5)特别令人感兴趣。角质形成细胞、卫星神经胶质和雪旺氏细胞(TRPV1、TRPA1)中的 TRP 通道也参与疼痛刺激的转导。感觉神经元zs末端的 TRP 通道放大和调节脊髓中的神经递质释放。
大脑中的 TRP 通道在几个生理过程中起着关键作用。大脑中不同的 TRP 通道可能在急性伤害性疼痛与适应不良慢性疼痛中具有不同的作用。大脑中的疼痛表现从急性疼痛(左脑扫描)的伤害性回路转变为功能性磁共振成像(中脑和右脑扫描)慢性疼痛期间的情绪回路。
因此,需要仔细评估 TRP 通道调节剂的zs作用或外周限制,以Z大限度地提高lx和zl窗口。
参考文献:1.Jha, Aruni & Sharma, Pawan & Anaparti, V. & Ryu, Min & Halayko, Andrew. (2015). A role for transient receptor potential ankyrin 1 cation channel (TRPA1) in airway hyper-responsiveness?. Canadian journal of physiology and pharmacology. 93. 1-6. 10.1139/cjpp-2014-0417.2. Poletini, Maristela & Moraes, Maria Nathália & Ramos, Bruno & Jerônimo, Rodrigo & Castrucci, Ana. (2015). TRP channels: A missing bond in the entrainment mechanism of peripheral clocks throughout evolution. Temperature. 2. 522-534. 10.1080/23328940.2015.1115803.3. Koivisto AP, Belvisi MG, Gaudet R, Szallasi A. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 15:1–19. doi: 10.1038/s41573-021-00268-4. Epub ahead of print. PMID: 34526696; PMCID: PMC8442523.
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