「网络会议重温」结晶工艺开发中的溶剂选择
—— 余姝
(苏州晶云药物科技 – 高级研究员)
溶剂对 API 产品和工艺的影响
在药物开发过程中,结晶工艺贯穿于整个 API 的分离与合成。其中,结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要,它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性 (颗粒属性)。
对化学纯度的影响
根据 ICH 指导原则,溶剂有其 “天然属性”,分为三类。当我们选择某种溶剂时,已经确定了它在产品中的Z高残留限。
通过溶液结晶可以除杂,但如果溶剂使用不当,也会产生不需要的杂质。例如,在常见的磺酸体系中,如果用醇做溶剂,可能会产生磺酸酯杂质。因此,一开始选择溶剂的时候,需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。
对固态形式 (晶型) 的影响
一些 API 在特定的溶剂中可以形成溶剂合物,可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。
在开发某一个 API 的结晶工艺时,首先需要确定目标晶型。有些 API 存在不止一种晶型,通过梳理晶型转化关系图,可以避开干扰溶剂 (可以形成溶剂化合物的溶剂),缩小溶剂筛选范围。
针对水合物的开发,需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度,从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发,除了考虑水合物的影响外,还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系:单变还是互变,从而确定合适的结晶温度。
对物料固体属性的影响
溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。
通过晶体生长实验,可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化,也会对晶体形貌产生影响。
溶剂筛选案例分享
案例一
颗粒控制
背景
已有实验筛选数据,晶型转化关系研究充分,目的改善颗粒大小,提高产品的堆密度。
筛选溶剂的流程
• 针对目标晶型,前期根据晶型关系转化图,避开不需要的溶剂。
• 根据溶解度结果,筛选出 8 种溶剂,进行晶体生长评估,从中确定 4 种候选溶剂。
• 针对 4 种候选溶剂,进行溶液稳定性评估,结合溶剂种类 (2 种 2 类和 3 类溶剂),Z终优先选择了 2 种 3 类溶剂。
• 针对候选的 2 种 3 类溶剂,进一步做了溶解度和结晶实验,Z终选择了 1 种更经济、环保的溶剂。
• 确定完溶剂体系后,进行结晶工艺开发和优化。
案例二
晶型控制
背景
某化合物,前期已经发现了 11 种晶型,目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限,没有晶型关系转化图,为溶剂筛选增加了难度。
筛选溶剂的流程
• 对常用的 2 类和 3 类溶剂,进行溶解度测定,得到正溶剂、反溶剂信息,再进行晶型稳定性实验。
• 设计了反溶剂添加实验,但没有发现目标晶型,实验陷入困境。
• 通过前期研究资料,了解到目标晶型是在乙腈体系制备得到。同时发现乙腈体系湿品为一种新晶型,晾干后转为目标晶型,推测目标晶型为 desolvate。该晶型与乙腈有溶剂依赖性,选择乙腈为溶剂。
• 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性,在后续溶剂选择中可以直接确定乙腈,不需要进行溶剂筛选工作,可以大大缩短项目周期,节省成本。
• 应用 Technobis Crystal16 , 很快地测定了在乙腈体系下的溶解度曲线和亚稳态区 (mszw)。
• 根据获得的实验结果,设计了降温结晶实验,理想地获得了目标晶型。
筛选溶剂的流程总结
Crystal16
高通量结晶实验优势
1.小工作体积:0.25 - 1ml 级反应,节省原料;
2.多反应平行:16 个平行反应器,4 个平行 / 独立模块;
3.非侵入式浊度探头:实时浊度测定,避免交叉污染;
4.高输出信息:快速绘制溶出曲线,亚稳区宽度;
5.紧凑台式设计:体积小巧,节约实验室空间。
以下线上精彩提问摘录及详细解答,后续将逐一整理成文章推送,敬请关注:
1. 湿品和干品是不是每种化合物都需要去做稳定性 PXRD?
2. 已知产物可以以结晶态存在,纯度还不错,如果产物结晶容易成油,可以从哪几方面考虑?
3. 某化合物,几乎什么溶剂都不溶,升温至80℃的溶解度也是微溶,针对这种情况后续还可以做些什么方面的工作?
4. 请问水活度是什么?如何测定水活度?如何根据水活度指导结晶工艺?
5. 一般目标晶型的确定,需要参考哪些因素或者参数?
6. 贵实验室测定溶解度是不是采用 HPLC 类似含量的快速检测,看峰面积来折算溶解度?
7. 如果选择反溶剂,一般其对物料的溶解度大概在多少可以算作反溶剂?
8. 怎么降低产品中的溶残?
9. 怎么缩短过滤时间?
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