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绿色GX的酶催化反应

持续稳定的pH控制

化学求索之路——化学的未来与挑战，这是《自然·化学》杂质创刊十周年的主题。其中的合成化学被认为是化学中的重中之重，活性天然产物、药物分子、材料分子和农用化学品等都离不开化学合成，那么，未来化学的发展中，如何提升合成方式和合成效率呢？

酶催化

化学家们从奥妙的生物体中找到灵感：那就是酶！酶催化的特点更加符合现代化社会对于绿色，环保的要求，这是因为酶催化具有：

GX性：酶的催化效率比无机催化剂更高,使得反应速率更快；专一性：一种酶只能催化一种或一类底物，不会破坏其他的活性官能团，有些酶催化后的产物甚至只有单一的构型；温和性：酶催化的化学反应一般是在较温和的条件下进行的，溶剂一般为水、反应温度多数集中在20~40℃。

不过酶催化反应也有不足：由于大多数的酶是蛋白质，对于温度、pH值等条件十分敏感，容易变质导致酶失活，因此酶催化的反应对于温度控制、pH控制精度、灵敏度要求较高。许多酶催化反应ZH收率不高、手性ee值偏低，可能都是随着反应进行，体系的pH值发生变化而未及时纠正导致。

解决方案

针对上述问题，梅特勒-托利多提供的解决方案为全自动合成反应器EasyMax搭载多参数仪SevenExcellence。基于EasyMax对温度的精确控制，搭载实时pH模块，配合智能化酸碱液自动加料系统，对反应体系进行实时地pH反馈控制，确保体系pH能够时刻保持在设定值附近，从而确保酶在全反应过程中的催化活性，以便顺利进行评估和优化酶催化反应。

▲ 多参数仪：SevenExcellence

▲ 全自动合成反应器：EasyMax

案例分享：

下面是我们在实验室重现的文献实例，反应路线图如下：

▲ 图1.反应路线图

反应是3,5-二羰基己酸叔丁酯被选择性地还原为(R)-3-羰基-5-羟基己酸叔丁酯。该酶催化反应体系会变得越来越酸，随着反应的进行，体系内pH会不断下降，如果不及时中和掉生成的酸，可能会引起酶的失活，导致反应无法继续进行，或者反应物继续反应，但是生成外消旋产物，这时就需要实时调节pH值。

原文献的实验方案是配制三乙胺/盐酸的缓冲液，使pH稳定在7附近，但是缓冲溶液存在有效缓冲范围，并且大量缓冲溶液和反应体系存在一定的离子效应。

如果采用EasyMax &  SevenExcellence组合，可以实现实时pH反馈控制。在全自动加料泵中加入5%的氢氧化钠水溶液，设定目标pH值为6.9，体系开始反应后，pH一旦低于预设值6.9便会根据pH变化速率自动滴加适量的碱，来中和生成的酸。图2可以看到，pH值一直被有效地控制在6.85—6.95之间，保障酶的有效催化活性，酶催化反应的顺利进行。

▲ 图2.反应过程参数变化曲线

在软件中我们还可以调出加料曲线，准确计算仪器为维持体系的pH稳定在反应的各个时刻，加入的碱溶液的量，对工艺进入放大规模生产阶段时，碱的投料量和投料时间，有重要的指导意义。

参考文献：HighlyRegio‐ and Enantioselective Reduction of 3,5‐Dioxocarboxylates[J].Angewandte Chemie, 2000, 112(23).

随着合成分子的日益复杂，酶催化反应也会越来越多地被应用于合成化学中，其专一性和反应条件温和性是ZD的优势。正如上述反应，在使用生物酶催化法前，反应要在-60℃下进行，来保证获得的产物是单一构型；而使用酶催化后，虽然产率并没有显著提升，但ee值≥99.5%，且条件温和。

EasyMax & SevenExcellence强强联合，JZ控制反应体系的温度和pH稳定，为绿色GX的酶催化反应保驾护航！