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       对药物合成来说，杂质的控制至关重要。Z近，监管机构建议将连续生产（包括连续流合成）应用于制药生产。

       从有机合成的角度来看，连续流合成有三个优点：

       1）温度极ng确，由于换热效率高，可以控制和减少热点的生成；

       2）使用微反应器可以实现快速混合且没有反混，提高反应效率和产品质量；

       3）通过设置反应器的流量和内部体积，可以严格控制停留时间。

       这些优点有助于提高药物的质量和生产工艺的稳定性。

       工艺分析

       来自日本盐野义制药株式会社的Masahiro Hosoya等人报道了一种成功使用连续流进行化学合成，控制杂质生成的案例。

图1：醛和格氏试剂加成反应

       Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏试剂加成反应时，在使用传统间歇反应器中意外地获得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副产物。

       2a为所需产物，3a为釜式开发中Z主要的杂质且量较大。在传统的釜式反应器中，可以通过低温来降低杂质的含量，但是低温设备来降温的利用率有限而且成本较高。另外，也可以通过在室温下进行快速滴加，但是184Kj/mol的强放热反应会让过程难于控制且放大变得极其困难。因此作者尝试使用连续流来解决此难题。

       我们先来看看该反应可能的反应机理：

图2：醛和格氏试剂加成反应杂质生成的机理

       副产物的生成机制表明，它是由原料和目标产物的镁盐之间的反应引起的。

       GX的传质让反应物可以快速混合，缩短原料与目标产物的镁盐共存的时间极ng准地控制反应时间都有利于控制副产物。作者尝试了连续流技术，结果显示，在非常温和的条件下，连续流合成对副产物有着强烈YZ，并且过程更加稳定。

       连续流合成实验

       作者使用管式反应器进行尝试，通过调整流速改变反应的停留时间来观察反应的情况，反应转化率超过90%且杂质3a含量仅有0.1%。

       随后作者尝试了不同的盘管型号和温度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

图3. 连续流合成示意图

图4：连续合成深入研究实验结果

       Z后，为了验证连续合成的可靠性，作者进行了长时间运行测试：

图5：连续合成长时间运行测试

       6小时的运行结果显示，使用连续流进行合成，杂质可以控制在0.5%以下，产品的品质非常稳定。

       实验结果：

       ·使用连续合成，杂质3a的含量稳定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

       ·连续合成工艺过程稳定、产品可靠，工艺过程易于放大

       ·此工艺可广泛应用于其他格氏试剂和芳香醛的加成反应来提高收率，尤其适用于减少原料和产品反应带来的杂质的含量。

       参考文献：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 • Publication Date (Web): 11 Feb 2020

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