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Globa Pharma Insights

       据Globa Pharma Insights报道：近期美国政府与初创制药公司Phlow Corporation签订了3.54亿美元的合同，生产供应紧缺的仿制药和原料药，同时建立美国**个关键药物成分（API）战略储备，减少对海外供应的依赖（主要是ZG和印度）。

       总部位于弗吉尼亚州的Phlow将其自身作为解决“危险地依赖外国供应商”的“支离破碎”美国药品供应链的方案。该公司表示，传统的釜式生产方式是一个多步骤，冗长的过程，其中涉及到使用大型，劳动密集型设备，导致原料药生产主要集中在劳动力成本较低的ZG和印度。

       Phlow将主要通过连续化生产方式，生产API（包括前体）。该公司还表示，其药品将通过连续生产方式在美国生产，连续制造也是美国极力倡导的先进的生产方式，它可以Z大程度地提高产量，提高生产率并降低劳动力需求。

       对发达国家来说，新技术的使用可以节省占地、人员成本，新技术自动化程度高，过程可控性大，生产效率高，运行费用低，产品质量有保障。新技术的使用使欧美制造业的回归成为可能。

连续流多步合成卡格列净

       连续流技术在医药、农药和精细化工的化学合成、工艺研发和制造中发挥着越来越重要的作用。

       上一期给大家介绍了微通道全连续合成盐酸阿米替林，今天，小编就给大家介绍齐鲁天和惠世制药有限公司开发的“连续流技术多步合成卡格列净（Canagliflozin）”

       在有机反应中，往往会产生一些不稳定，有爆炸风险的活泼中间体，尤其是在反应后处理上，由于溶剂和容器的切换等因素，其风险可能会更高。

       连续流技术可以通过极ng准控制反应的温度和压力范围以及极ng确的控制反应时间，使得反应在较小的空间内获得更易于控制的活泼中间体，进而完成多步连续合成。

       卡格列净（Canagliflozin）是由强生公司开发的一款钠葡萄糖共转运蛋白-2 （SGLT2）YZ剂，通过YZSGLT2的功能，减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，从而帮助控制2型糖尿病患者的血糖水平。

       齐鲁天和惠世制药有限公司在Z近的ZL中公开了其利用连续流技术成功的完成卡格列净的Z后三步合成制备方法，如Scheme 4所示。

如Figure 3所示，合成简述：

       1.化合物13与丁基锂在**个反应器（block 1）中，-18℃下，停留时间8秒完成拔溴生成锂盐中间体；

       2.该中间体与化合物14在第二个反应器（block 2）中，-5℃下，停留时间23秒完成加成反应得到化合物15；

       3.无需处理，化合物15与25%的甲磺酸甲醇溶液在第三个反应器（block 3）中，0℃下，停留时间7秒完成脱保护得到化合物16；

       4.同样无需后处理，化合物16在第4个反应器（block 4）中被BF3乙 醚和Et3SiH在-4℃下，停留时间6秒，还原得到Z终目标产物卡格列净。

       相比于传统间歇釜工艺（42%收率），多步连续流合成可获得76%收率和99.97%的产品纯度，且反应温度Zdi仅需控制在-18℃，4步总反应时间仅需44秒。

实验总结

       •连续流技术可以很好地应对有机合成中不稳定中间体；

       •微反应器GX的换热性能，对低温反应特别有效；

       •无需分离的多步反应，可以实现连续化操作，大大缩短反应时间，提高整个过程的效率；

       •微反应连续流技术的一大特点是快速工艺开发，微反应连续流小试工艺开发平台自动化程度高，一天内可以轻轻松松完成几十组实验，极大地提升工艺开发的效率；

       •微反应连续流技术的另一特点是工艺转化中没有放大效应。小试工艺，无需中试，可以直接放大生产。可以大大缩短项目周期从而满足市场的需求。

参考文献：

Org. Process Res. Dev., May 4, 2020 

• DOI: 10.1021/acs.oprd. 0c00156 •