康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化连续流合成工艺之一
研究背景
氮是生物体中含量排名第四的元素,普遍存在于蛋白、多肽和神经传递介质的生物分子中。在含氮有机化合物中,β-氨基醇和α-氨基酮(下图)广泛应用于活性药物成分(API)的分子骨架。
图1. β-氨基醇和α-氨基酮作为分子骨架存在不同活性药物成分
构建碳氮键的过程包括常规的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中,亚硝基衍生物主要应用于氮杂Diels-Alder反应和N-亚硝基Aldol缩合反应。而在亚硝基衍生物中,α-氯亚硝衍生物(例如1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a 和1-氯-1d-亚硝基环己烷 1b)的使用效率高、碳骨架易于解离并且可以避免繁琐冗长的后处理方案,反应机理如下图所示:
图2.烯醇化酮底物的亲电胺化反应(也称为亚硝基醛醇反应)机理
间歇釜工艺中1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a的大规模批量应用需要-78℃的低温条件,其毒性较高、不稳定且易爆。随着现代化工危化品应用监管日益严格,在间歇釜条件下 ,具有高活性和潜在危险性的化学品的使用也已逐渐受限。
而连续流条件下,危化品原位产生、原位消耗的模型有效减轻了处理和储存危化品的安全问题,为高活性中间体的开发与使用提供了可靠的解决方案。
接下来小编将分两篇内容为大家介绍Z近由著名连续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 带领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康宁多功能微通道反应器G1,取得的ZX成果,联合发表在Green Chemistry杂志上。
该研究中α-氯亚硝基衍生物独特的反应特性通过开发集成模块化、可放大的连续流工艺并进行各种可烯醇化酮的α-羟胺化反应过程得到充分的展现(下图)。
图3.在连续流反应条件下,氯亚硝基衍生物(如1a)与一级、二级和三级烯醇化底物反应。
α-氯亚硝基衍生物的原位制备
一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备原理与流程
流动化学反应条件下物料得到迅速充分的混合反应完全,有助于缓和α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺过程带来的影响。
α-氯亚硝基衍生物的原位制备过程主要在以下两个串联的发生器中得以实现:
图4. (a)发生器I 有机强氧化剂次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的制备
图5.(b)发生器II,肟与发生器I产生的次氯酸叔丁酯反应制备α-氯亚硝基衍生物
二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备实验
首先在1/16英寸PFA管线中分别以21℃,5 min和10℃,5 min的反应条件制备次氯酸叔丁酯(发生器I)和α-氯亚硝基衍生物(发生器II)。由于1a和1b化学性质不稳定,具有刺激性气味在加热或紫外线照射下分解。实验过程中采取避光措施,ZH通过在线IR分光计在5巴负压下实时监测。结果显示成功实现1a和1b的制备。
研究者接下来进行了放大实验,将两步反应放大至康宁G1反应器,反应条件分别优化为25℃,36 s和10℃,18 s。在康宁G1反应器中制备α-氯亚硝基衍生物(发生器II),由于玻璃模块的视窗效果,可以很清晰地观察到特征反应现象,随着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反应,反应液立即呈现为α-氯亚硝基衍生物所具有的特征性蓝色(下图)。
表6. G1反应器制备α-氯亚硝基衍生物
阶段实验结果讨论
●本实验通过连续流工艺实现了原位制备或生产α-氯亚硝基衍生物。
●应用康宁反应器可实现放大生产且反应速度提高,康宁反应器GX的传热、传质特点可以实现原位规模化生产,同时原位使用的工艺,有效降低具有毒性和潜在爆炸风险的化合物对环境的不利影响。
●连续流反应单元与在线分析的集成既可以实时监控反应物变化又可以降低取样操作风险。
下一篇文章我们将为您继续介绍这项绿色安全工艺后续及扩展研究!敬请期待!
Reference:
Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy,Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ,Green Chem., 2021, 23,2336
全部评论(0条)
推荐阅读
-
- 【新案例】康宁助力3,4-二甲基苯肼盐酸盐连续流工艺技术革新
- 康宁连续流反应器助力3,4-二甲基苯肼盐酸盐技术革新,连续流合成工艺可有效解决传统半间歇工艺中重氮化反应对温度的高敏感性,避免了反应温度控制困难、高潜在热失控风险带来的安全隐患,相对于传统间隙釜工艺总收率提升近20%。
-
- 【新案例】高活性有机物连续流合成方案
- 近年来,有机锂化合物在流动化学中得到了成功的应用,大多数研究涉及锂卤交换反应。然而到目前为止,在取代反应中还缺乏使用。微反应器的使用使高活性有机锂化合物参与的反应更加可控,创造了新的合成方法。
-
- 【名家案例】连续流技术合成高纯度手性药物
- 从CBD高产量制备Δ9-THC和Δ8-THC的连续流合成方案,利用连续流技术精确控制对产品选择性有关键影响的反应参数,该方法大大提高了反应性能,具备大规模的生产潜力。
-
- 康宁AFR邀您共赴催化加氢工艺与连续流技术交流研讨会
- 康宁连续流的技术专家将在论坛上分享康宁反应器在催化加氢连续流工艺开发中的应用以及如何助力精细化工高质量发展,并与参会者共同探讨连续流技术的未来发展趋势。
-
- 【名家案例】连续流、釜式工艺,谁更胜一筹?
- 研究背景异噁唑是一类在药物化学中至关重要的五元杂环化合物,被广泛应用于众多上市药物中。虽然异噁唑的单取代或双
-
- 【康宁AQL新案例】连续流制备生物多功能材料PPE的重要单体CPMs
- 为了解决这些问题,来自比利时的康宁应用认证实验室(AQL)——列日大学集成技术和有机合成工程中心的Jean-Christophe M. Monbaliu教授团队,开发了一个模块化连续流动平台
-
- 一文读懂新案例丨通过连续流装置优化合成埃索美拉唑
- 研究背景具有光学活性的亚砜已被广泛应用于手性化合物中间体、助剂和手性配体。部分手性亚砜也是药品中的一类重要中
-
- 【科普小课堂2】玉米赤霉烯酮介绍
- 玉米赤霉烯酮(Zearalenone,ZEN),又名F-2毒素,主要是由禾谷镰刀菌、尖孢镰刀菌、木贼镰刀菌、雪腐镰刀菌等菌种产生的有毒代谢产物,是一种霉菌毒素。
-
- 【名家案例】连续流制备BDMS在线合成氮杂环丙烷
- 溴化二甲基溴代硫(下称BDMS)由于其既能够作为氧化剂,同时又能提供溴离子,在有机合成中作为一种多功能试剂有着广泛的应用。BDMS在包括溴化、迈克尔加成、贝克曼重排等多种类型的反应中都有着出色的表现。
①本文由仪器网入驻的作者或注册的会员撰写并发布,观点仅代表作者本人,不代表仪器网立场。若内容侵犯到您的合法权益,请及时告诉,我们立即通知作者,并马上删除。
②凡本网注明"来源:仪器网"的所有作品,版权均属于仪器网,转载时须经本网同意,并请注明仪器网(www.yiqi.com)。
③本网转载并注明来源的作品,目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点或证实其内容的真实性,不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。其他媒体、网站或个人从本网转载时,必须保留本网注明的作品来源,并自负版权等法律责任。
④若本站内容侵犯到您的合法权益,请及时告诉,我们马上修改或删除。邮箱:hezou_yiqi
参与评论
登录后参与评论