【新案例】康宁助力3,4-二甲基苯肼盐酸盐连续流工艺技术革新
研究背景
医药中间体是新药合成的基础，3,4-二甲基苯肼盐酸盐是一种重要的医药中间体。它与乙酰乙酸乙酯反应得到的产物2-(3,4-二甲基苯基）-5-甲基-1H-吡唑-3(2H）-酮是治 疗慢性免疫性血小板减少药物艾曲波帕的重要中间体。
传统生产方法的都是间歇釜生产工艺，一般都以3,4-二甲基苯胺为原料低温下经过重氮化，还原，水解，再成盐得到产物，该方法不但耗时长，副反应多，收率低，而且重氮化反应属于高危工艺，潜在安全隐患。
上药康丽(常州)药业有限公司利用康宁G1反应器开发的连续流合成工艺可以很好的解决这些问题。
实验研究
与传统的间歇式合成相比，连续流合成工艺具有更高的生产效率、更低的能耗和更小的废弃物产生。
实验研究中使用康宁G1玻璃反应器以及配套设施，10个玻璃模块灵活组合实现四股物料进料，反应过程分为三个独立温区，精确控制各阶段反应温度。
物料I（3,4-二甲基苯胺盐酸水溶液）浓度为0.3mol/500g，物料Ⅱ（亚硝酸钠水溶液）的浓度为0.32mol/200g，物料Ⅲ（亚硫酸氢钠/氢氧化钠水溶液）浓度为0.3mol/250g，物料Ⅳ（浓盐酸）的浓度为0.98mol/150g。进料时调节泵上的流速来控制各股物料的摩尔比，调节控温系统调控个阶段的反应温度。
实验结果
上药康丽研究团队通过便捷高效的连续流实验操作， 快速获得的一系列实验数据。
通过对比可以发现条件(4)为Z 优，3,4-二甲基苯肼盐酸盐有关物质检测达99.2%，可以不必精制处理直接用于后续反应，总收率达85.7%。
小结
研究团队发现与传统间隙釜工艺相比，使用康宁微通道反应器开发的连续流工艺具有显著优势：
在康宁微通道反应器连续流工艺优化后，3,4-二甲基苯肼盐酸盐有关物质检测达99.2%，可以不必精制处理直接用于后续反应，总收率达85.7%，相对于传统间隙釜工艺总收率提升近20%。
反应器模块化设计， 灵活组装，轻松实现多股进料以及多温区设定。
通过进料系统，连续流工艺可以精 准的控制物料输入配比， 实现摩尔当量的精 准调配。
物料在连续流通道流动的过程中强化混合传质， 同时可以精 准控制反应停留时间。一旦达到Z佳反应程度就立即传递到下一步反应或者终止反应，这样就可以有效避免副产物的生成。
连续流合成工艺可有效解决传统半间歇工艺中重氮化反应对温度的高敏感性,避免了反应温度控制困难、高潜在热失控风险带来的安全隐患。
参考文献：
冶金与材料, 2022(002):042.
Corning? Advanced-Flow? Reactors
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