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在仿制药体外研究中，需测定不同粒径的原料药的溶解度，考察粒径大小对溶出度的影响，找出能够把溶出曲线区分开的不同粒度范围。随着技术的发展，光散射法作为粒度测定方法收录进药典中，激光粒度仪可以给出样品详细的粒度分布信息，逐渐普及成为制药行业进行研发和生产的关键型仪器。

早期对激光粒度仪的应用，在仪器测得的粒度数据中，有些做法是只控制原料的D90或者只控制D50参数，这种做法也多见于文献报道，例如有文献研究替格瑞洛原料药粒径减小对体外溶出度的影响[1]，认为要获得与原研片生物等效的制剂，建议原料药粉末粒径分布控制在D90≤20μm。然而从前面的例子可知，如果只关注其中一个特征粒径值而忽略了其他必要的粒度信息，在质量控制上很容易出现大的风险。

我们来看一个硝苯地平缓释片剂的例子[2]。筛分法是难以区分出这几个样品的不同的，而激光粒度仪可以把样品的细微差异展示出来。
从下图的溶出曲线对比来看，随着粒径的减小，溶出速度加快。与原研药溶出行为Z相似的是粒度在适中大小的样品3。可见原研药为了控制溶出速度对粒度做了控制。因此，我们需要对粒度分布做分析，找到原研药对粒度的要求。

如果只看D90，沿袭筛分的方法思路，只需要D90小于45μm就可以。这个指标无法得到溶出行为稳定的样品。

如果只看D50，样品2和样品4的溶出行为极其相似，但是D50差异显著。样品3和样品4的D50很接近，然而溶出行为差异比较大。显然，只控制D50也不能得到溶出行为稳定的样品。

样品2、3、4溶出相似因子f2都大于50，样品3的溶出行为与对照品Z为相似达到77，我们ZD分析这3个样品的粒度。如果找到了原研药对粒度控制的思路，那么对获得一致性更好的稳定样品是很有可能的。我们把D90、D50、D10结合起来分析。从D10来看，三个样品的值比较接近，说明很小的颗粒不是影响溶出的主要因素。对比样品2和样品3，D50差异比较大，说明减少平均粒径有利于溶出，当平均粒径减少到5μm时，继续减小粒径已经没有帮助。

对比样品3和样品4，两个样品的D50比较接近，主要差异是D90，说明这时影响溶出的主要因素是较大的颗粒段，样品3中存在的较大颗粒组分是导致其与样品2相比溶出相似因子f2更高的原因。可以推测，原研药是通过控制较大颗粒的粒度分布使D50~D90分布在5~30um区间来平衡小颗粒过快的溶出速度，从而得到适宜的溶出释药。

以上的分析表明，要获得与原研药溶出相似的稳定样品，在粒度分布上可以通过D10、D50、D90三个区间值来控制粒度范围。比如本例样品需要把粒度分布控制在D10~D50分布于1~5um区间，D50~D90分布于5~30um区间。

随着激光粒度仪的普及应用，实现了对粉体粒度分布的精细化分析。越来越多的研究表明精细的粒度分布控制是保证样品与对照品具有高溶出相似度的条件。

例如有文献报道[3]，当格列美脲片原料药样品的粒度范围控制在比较窄的粒径段(0.1~5.8μm)，并且粒度曲线呈均匀分布时，制片后样品与对照品的溶出相似因子f2均达到80以上。前面的论述提到，通过特征值如D90、D50、D10可以控制粒度分布范围，这里还有一点是我们需要额外关注的，就是粒度分布曲线。对于一个粒度分布范围很窄的粉体，粒度分布曲线通常呈单分布。然而对于常规的样品而言，控制整体粒度分布曲线峰型和控制特征粒径值同样重要。两种特征粒径值差异不大但粒度分布曲线不同的样品，其溶出行为很可能会不一致，甚至对产品性能或可生产性的影响也可能会非常大。

如下图的例子，两个样品的特征粒径值差别不大，但粒度分布曲线一个是单峰正态分布另一个却是双峰分布，两者有着明显的区别。两个样品做成的制剂溶出度也会有明显差别。一些业内研究人员的实际经验也说明，不同批次的原料粒度分布差异可能非常大，除了常见的峰宽差异之外(边界特征值D10/D90的差异)，也有出现单峰变双峰这种峰型的差异。所以需要把原料的粒度分布曲线的峰型也纳入到评价标准之中。

对于粉体药物而言，粒度是它质量标准中至关重要的一环。粒度不同，其表观溶解度、溶出度和生物利用度也会有较大差异，会影响药品生产与制剂过程，进而影响药品质量。即使是同一种药物，由于粒度不同，其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显差异，干扰药物的临床使用。因此对药物进行研究并制定合适的控制粒度的质量标准，对于提高药物的有效性、安全性和质量稳定性具有重要的现实意义。

欧美克Topsizer激光粒度分析仪

本文通过一些例子说明了需要精细控制原料药粒径的意义——为了得到合适的溶出速率并与原研一致；以及说明了如何分析并控制粒径——需要考察特征值，使粒度分布在合适的区间内，并考察粒度分布曲线峰型的一致。

一旦确定需要控制粉体的粒度分布，下一个问题就是如何建立一个恰当的粒度标准。通过建立粒度标准，并在生产中使用，才能达到控制粉体粒度分布的要求，获得稳定的产品质量。关于如何建立粒度标准请继续关注我们的系列文章。

参考文献：

[1] 王燕,吕慧敏,等.替格瑞洛原料药粒径对其片剂体外溶出行为的影响.ZG药房,2017,28(1).

[2] 刘洁,王燕,等.硝苯地平不同粒度对其缓释片剂质量的影响.ZG药师,2018,21(6).

[3] 文君,肖亚宝,黄桂花.微粉化技术提高格列美脲片溶出度.北方药学,2013,(8).

体外一致性评价是仿制药研发的核心内容，目的在于如何达到与原研药的一致性进而提高BE试验成功率。粒度大小和分布是制剂质量Z重要的指标之一，是原研药物企业的“内控指标”，不同颗粒度的API在体内释放及吸收的速率和程度完全不同，它决定了药物的溶出速率和生物利用度等。可以说，仿制药产品如果做到了与原研产品API颗粒度一致，BE试验的成功率将大大提高。

研究粒度是要在以后的生产中控制粒度分布，以达到批间的一致性，这就要在研发时找到不同粒度分布的API对溶出的影响，并确定一个粒径范围。想要达到与原研颗粒度一致的要求首先要明确目标颗粒度，直接的方法可以通过准确测定原研药中API的颗粒度来分析。如果直接测原研药品中的API粒径有困难，则需要通过溶出曲线拟合等其他手段来筛选API的粒径分布范围。

对仿制药研发而言，颗粒粒度是一项关键质量属性之一。很多研究开始关注粒径对仿制药和原研药差异的影响。例如口服固体制剂，有文献指出，受试制剂和参比制剂在崩解后，形成的API颗粒的粒径分布不一致，是导致两者体外溶出曲线差异较大的原因之一，并且多是受试制剂粒径大于参比制剂。为了得到更好的溶出效果，文献建议国内生产企业有效降低API粒径。

早期很多文献都报道了采用微粉化技术获得更小粒径的原料药，可以大大提高难溶性药物制剂的溶出度。例如头孢地尼颗粒原料药微粉化处理后确实可以提高溶出度[1]。如下表显示微粉化颗粒在不同溶出介质中均显示出与原研的相似性。

不同溶出介质中不同粒径样品相对于原研药的溶出曲线相似性评价

随后很多研究发现，如果只是简单的进行了微粉化处理，而没有对微粉化后粉体粒度减小带来的影响做进一步分析，这显然是不够的。

例如有文献研究微粉化对盐酸小檗碱原料药制品溶出度的影响[2]，采用超微粉碎机对盐酸小檗碱进行粉碎，控制粉碎时间得到不同粒径大小的粉末。从下图可以看到溶出快慢次序为：粉碎4min＞粉碎2min＞粉碎6min＞粉碎9min＞粉碎18min＞原始粉末。说明经粉碎后的盐酸小檗碱溶出效果均比原始粉末好。但是随着粉碎时间的延长(粒径逐渐变小)，溶出速率反而变慢。由此可见如果只是为了提高溶出度，粒度也并不是越小越好。

粉碎时间及溶出率

通过微粉化处理会使得原料药的平均粒径变小，从而使得其表面积增大，溶解速率增加，能一定程度的改善药物的溶出度。微粉化技术的应用并未改变原药材的主要官能团结构，当减小的一定程度后，如果粒径太小，反而影响超微粉体的溶出效果。一方面，药物颗粒粒径较小时，对后续压片、造粒等工艺效果有影响，此时总的表面能较高，体系不稳定，粒子有团聚趋势（疏水团聚），反而有可能降低有效溶出表面积，降低溶出速率。另一方面，对于疏水药物而言，附着于粒子表面的空气会阻止水分对其表面的浸润（表面能的影响），当减小粒径时，这种作用会更明显。

欧美克Topsizer 激光粒度仪

把原料药进行粉碎处理，通过粉碎时间的控制使粉体的整体粒度减小，这是Z简单易行的，并且从上面的例子可以看到不难找到一个溶出Z快的粉碎时间参数，因此早期对原料药的粒度控制较多采用这种粗糙的办法。前面的论述有提到，很多仿制药溶出不能“等效”原研药，一个很重要的原因是未重视原料药的粒度分布，未能严格把控粉碎后的粒度分布范围，从而造成溶出不一致。而且溶出Z快并不等同于药效Z大化，不同的片剂对溶出度有不同的要求。比如下图这个例子[3]，D90分别为30um、45um、60um的三个样品，与对照品溶出Z相似的是45um这个样品。而溶出Z快的30um样品反而不是需要的。可见，粒度对溶出的影响很大，并不是简单的进行粉碎处理就可以的，应该要了解溶出合格的原料药的整体粒径分布，才能进一步指导工艺。

不同溶出介质中不同粒径样品相对于原研的溶出曲线相似性评价

药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速率极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。所以，为避免因忽视粒度而出现的低生物利用度产品及避免因粒度控制不当带来的不安全，在原料药生产中对粒度有着严格的要求。原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效Z大化。

特别是对于难溶性药物来讲，其药物的粒度分布是影响药品溶出的Z重要因素。因此，需要考察何种粒度下，仿制药在体外的溶出与原研药拟合度Z高? 何种粒度下，仿制药在体内与原研药有着类似的体内性能? 因此粒度的准确测定与控制就显得尤为重要。

欧美克LS-909激光粒度仪

从上面的例子可以看出，只简单考察在特定粉碎工艺下的微粉溶出效果，没有进一步考察粒度分布信息，在质量上可能是不可控的。传统的粒度测量方法中，以过筛Z为常见，过筛的方法虽然成本低，但是难以给出具体的粒度分布情况，如果只是简单的控制原料药的粒度小于多少目的方法很多时候是无法满足一致性要求的。在仿制药体外研究中，需测定不同粒径的原料药的溶解性，考察粒径大小对溶出速率和溶出度的影响，找出能够把溶出曲线区分开的不同粒度范围。随着技术的发展，光散射法作为粒度测定方法收录进药典中，激光粒度仪可以给出样品详细的粒度分布信息，逐渐普及成为制药行业进行研发和生产的关键型仪器。

参考文献：

[1] 刘为中,李志云,查晓雁.原料药粒径对头孢地尼颗粒体外溶出行为的影响.安徽医药,2015,19(8).

[2] 何婧,韩丽,等. 微粉化对盐酸小檗碱粉体学性质和溶出度的影响.ZG实验方剂学杂志,2015,(18).

[3] Example QbD IR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development.

据报道，在我国17万药品批文中，仿制药批文占比高达95％。但我国仿制药质量良莠不齐，仿制药市场大而不强，相比于进口药依旧缺乏竞争力。

为了从源头去控制仿制药质量，淘汰内在质量和临床LX达不到要求的品种，有效提高仿制药质量水平，国家全面推进了仿制药一致性评价工作，扩大仿制药市场规模，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力。

“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的ZL等效。“ZL等效”又包含了两层含义，一是药学等效，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准；另一个是生物等效，是指具有同样的临床有效和安全性。仿制药申请又称为“简化新药申请”，通过简单的PE/BE 试验，从而免去大规模临床试验，Z终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。
由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用, 溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和LX，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。溶出度试验是药物一致性评价的核心内容之一，药物的颗粒度对药物的溶出性能也起着决定作用，颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,。本文主要关注粒度分析方面的问题。

测试范围：0.01-3600μm（湿法），0.1-3600μm（干法）

重复性：≤0.5%（标样D50偏差）

准确性：≤0.6%（标样D50偏差）

粒度的重要性

之前国内对粒度问题不太重视，除了在研制高生物利用度制剂时，把减少粒度作为一种可以考虑的提高生物利用度的制剂学手段外，几乎没有在全新化合物的新药研究中考虑过粒度的问题，在仿制化合物的新药研究中亦仅有少部分考虑到粒度的问题，而粒度与安全性的问题也是少人问津。

在开展一致性评价工作后，CFDA发布的仿制药一致性评价技术指南中明确指出，粒度与粒度分布是原料药的关键理化特性，需在药学评价中进行分析检测。

测试范围：0.02-2100μm（湿法），0.1-2100μm（干法）

重复性：≤0.5%（标样D50偏差）

一致性评价工作促进了科学研发。在制药行业中，粒度控制的重要性已经是业内共识。粉体的颗粒特性已成为口服固体制剂产品开发和质量控制中至关重要的因素之一。原料药的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能会对Z终产品的性能产生显著的影响（如：溶解性、生物利用度、含量均匀度、稳定性等）。此外，原料药和辅料的粒度分布也会影响药物的可生产性（如：流动性、总混均匀度、可压性等），Z终可能影响药物的安全性、有效性和质量。

有文献报道[1]，对市面上有临床LX差异的某注射用粉末制剂仿制药与原研药的粒度研究表明，原研药不同生产批次间粒度分布稳定，仿制药不同批次间差异较大。仿制药中值粒径D50比原研药大得多，两者存在明显差异。表现在溶出时间方面，仿制药的溶出时间比原研药长得多，两者亦存在显著差异。文献认为粒度分布是原研药在生产过程中质量内控的关键指标之一，是“隐含性指标”。

很多出版物中都提到，粉体的粒度分布对口服固体制剂生产过程中的每一步都有很大影响，包括预混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包装和压片。因此，在每个特定药物申报的不同开发阶段，应评估药物生产过程中粉体的粒度影响。一旦在Z终开发阶段确定了粒度的影响，就可以选择粉体的粒度分布，并确定合适的质量标准，达到控制产品质量的目的，保证生产的一致性。

参考文献：

[1] 盖荣银,谢沐风,等.注射用粉末剂型仿制药一致性评价关键技术要点解析.ZG医药工业杂志, 2019, 50(2).

       颗粒学研究包罗万象，嫁接到不同领域成果斐然。其中生物制药向的颗粒学研究；与环境、健康息息相关的气溶胶研究；不断向“小”进军的超微及纳米颗粒研究；以及颗粒检测与表征新技术研发都是近年来颗粒学研究应用的热区之一。特别在疫情之下的2020，更成为社会舆论关注的焦点。

      基于此，4月9日-4月10日，行业网站与ZG颗粒学会联合主办首届“颗粒研究应用与检测分析”主题网络大会。分设生物制药颗粒、气溶胶、超微及纳米颗粒、颗粒检测与表征四个分会场，邀请21位享誉业内，从事颗粒学从事颗粒学研究的学术大咖剖析、讲解颗粒学研究应用及检测分析的前沿热点和疑难杂症。

珠海真理光学仪器有限公司很荣幸被邀请在生物制药颗粒专场做报告“药物粒度分析的方法开发与验证”。

        报告人：秦和义，珠海真理光学仪器有限公司商务总经理， ZG颗粒学会理事会理事、全国颗粒表征与分检标准化技术委员会颗粒分技术委员会委员、ZG颗粒测试专业委员会及学术委员会委员 。从事颗粒表征和粒度分析工作25年，曾任英国马尔文仪器ZG技术与应用经理及ZG区总经理、英国富瑞曼科技有限公司ZG首席代表，在颗粒粒度测试技术和应用领域具有丰富经验和认知。

        报告摘要：药物颗粒的粒度分布直接影响药物的释放和生物利用度，由于药品质量控制的特殊性和高要求，所有药物粒度的分析仪器性能和测试方法都需要确认和验证，以保证测试结果的一致性和重现性。本报告从应用角度阐述粒度分析仪器性能认证的意义并探讨药物粒度分析方法开发和验证的要素及步骤。

      直播报告气氛热烈，引起大家的热烈讨论和关注。【真理光学】将继续在颗粒表征领域发光发热，贡献力量。

截至2018年11月10日，共有105个品规的仿制药通过一致性评价。目前通过一致性评价的品种多数为口服普通速释品种，高端制剂缓控释（含肠溶）制剂面临着一些技术挑战。

2018年12月13-14日药物一致性评价平台特邀美国LOGAN公司CEO Dr. LUKE LEE及含有丰富研发、产业化经验的老师共同分享仿制药一致性评价以及缓控释（含肠溶）技术。针对当下热门课题渗透系统，Dr. LUKE LEE亦有设计整体测试应用方案。

现场展出USP Apparatus 3/7往复筒法及USP Apparatus 4 流通池法

       目前，随着仿制药一致性评价的推广和不断深入，整个仿制药产业链都发生了巨大的变化。一方面由于药物评价方法的变化，对于药物产品质量的要求进一步提高，同时4+7招标采购的模式又使得企业面临巨大的成本压力。在整个一致性评价中，仿制药跟原研药的“一致性”被提到了一个前所未有的高度，由于生物等效性（简称BE）实验的全面实施，仿制药从原来的“某些指标/参数接近”转变为“两者产品质量接近”，这一改变意味着药企必须更加全面的重视制剂的过程和工艺，真正做到仿制药和原研药从原料结构、成分、纯度甚至物性等各个方面的接近和一致。在众多药物制剂的影响因素中，药物的物性指标是非常重要但又是Z难以控制的，比如API的粒径分布、辅料的大小和形态、粉体的可压缩性和流动性等等，都对制剂产生非常直接的影响。在这个过程中，丹东百特仪器提供全方位的物性测试解决方案，为仿制药一致性评价保驾护航。

 1. 原辅料粒度分布检测（激光粒度分析仪）

       原辅料药种类繁多，即有常规的有机小分子，比如ZL胃病的多潘立酮，ZL鼻炎的丙酸氟替卡松，也有很多无机化合物，比如ZL腹泻的蒙脱石、YY碳酸钙等。其颗粒大小和分布也是千差万别，从微粉化前的几百微米，到微粉化后的十几个微米，丹东百特提供各种原辅料测试的解决方案。

       下面是一个具体客户测试数据诊断案例，某药企要考察两个API原料的差异，一个是国外进口，另一个国内生产，其采用丹东百特Bettersize2600湿法解决方案。测试时发现在超声条件下，两个API粒度分布相当接近，因此其认为这两个API在粒径大小方面是很接近的，应该是“一致的”。但后面制剂过程中发现两种API实际上是有较大差异的，进一步考察发现，在搅拌条件下，两者粒度分布就产生了显著差异，尤其是大颗粒端。Z后确认主要是两种颗粒团聚状态不一样，从而导致这两种API在后续制剂中的差异。

2. 制剂的形态大小及崩解（图像分析系统）

       在我们按照药典采用激光衍射对某些原辅料做粒径检测的时候，常常会碰到一些具体问题，比如激光衍射法给出的粒径是5um，这个结果是否靠谱？我们采用超声或者加压分散样品颗粒的时候，是否容易将颗粒“打碎”，这些分散条件如何确定？图像分析系统就可以很好的给你这些信息。

蒙脱石

盐酸沙丁胺醇

       一般在口服制剂中，片剂或者胶囊在胃肠中是逐渐崩解、释放然后再吸收的过程。因此药物能否跟原研保持接近，崩解过程就显得至关重要。一旦药物进入到肠胃中，其崩解是均匀的从药片四周开始？还是从局部某个点开始崩解？其崩解时间和规律性？这些光散射法显然无法给出答案。图像法则是一个比较优势的方案。

       同时很多制剂其原料药和辅料是混合在一起的，有时候单单凭借大小或者形态很难进行区分，虽然拉曼光谱等技术可以辅助对原料药和辅料进行识别，但该技术成本相对较高，同时操作过程相对复杂。而图像技术如果引进偏振光配置，由于原辅料分子式和结构晶型不同，在偏振光状态下，原辅料有可能展现出完全不同的光学特性，这样就可以对某些制剂中活性成分进行单独分析。   

3. 原辅料的粉体特性（综合粉体特性分析仪）

       固体制剂的生产离不开粉体操作，从原料药和辅料的生产和传输，到原辅料的混合造粒，以及Z后的压片包覆等等，可以说这里面所有的过程都和粉体息息相关。而粉体是成千上万个颗粒堆积而成的一种特殊状态，虽然可以抗变形，但其不是固体，虽然可以流动，但又不是液体，虽然可以被压缩，但也不是气体。正是由于粉体本身的这种特性，导致不同材料工艺的物料差别非常大，甚至同一种物料，如果采取了不同的微粉化工艺，也可能导致粉体的流动性、充填性以及压缩成形性差异巨大。然而现代制剂，仅仅凭借经验是远远不够的，必须讲究数据和量化，只有形成量化可控的参数工艺才能确保Z终的产品质量。但对于粉体的这些特性，比如流动性好坏，粉体架桥风险等，如何量化考核呢？粉体特性测试仪就真正派上用场了，其通过一些具体的测试项目来定量评估粉体的特性，比如休止角、平板角、振实密度、松装密度、空隙率、流动性指数等，全面评估药物粉体的特性。

       仿制药一致性评价给大家提出了较大的挑战，后面不管政策如何改变，但对于制剂质量要求越来越高，监管越来越严则是不可阻挡的趋势，丹东百特愿与制药各界专家共同努力，共同提高ZG仿制药的质量和水平，打造ZG的好药。

（来源：丹东百特仪器有限公司 本文作者：百特技术总监 李雪冰）

由江苏省药学会、江苏食品药品监督检验研究院主办的“2019化药仿制药一致性评价溶出度ZT研讨会”，于2019年10月17日，在江苏省南京市举行。

本次会议邀请了众多ZD药品检验及学术研究单位的知名行业大咖们到场，全天学术讲课内容精彩纷呈、干货满满。其中宁保明主任（ZG食品药品检定研究院化学药品室）介绍了生物药剂学分类系统在药物研发中的应用、牛剑钊主任（ZG食品药品检定研究院化药所仿制药室）介绍了体外渗透性试验在口服固定制剂研发中的应用，陈民辉主任（江苏省食品药品监督检验研究院化学一室）介绍了关于仿制药一致性评价中溶出曲线研究的现状与思考等Z新行业前沿研究信息。本次参加学术会议的专家、学者们近200余人。

美国LOGAN公司携带Z新USP3法（往复筒法）、PERMETRO(生物等效性系统）、Z新溶出在线分析系统，为到场老师提供先进性的药物溶出解决方案。

LOGAN公司总设计师/CEO Luke Lee博士受邀参加了本次学术交流会议，向大会到场专家们介绍了LOGAN先进性药物溶出解决方案USP App.1-7，现场座无虚席，会后仍长时间互动，不断有专家、学者提问、答疑，现场气氛热烈，引起与会学者的广泛兴趣与关注。

       随着仿制药一致性评价的广泛开展和不断深入，大家对于原辅料质量和制剂过程有着越来越高的要求。相对于杂质和化学成分指标，一些物理指标越来越受到重视，一是颗粒大小、形状和流动性对于制剂过程和LX影响巨大，因此不论是片剂、注射制剂还是吸入制剂，都对颗粒大小和分布有明确的要求；二是粒度测试方法学还不够普及，不当的操作对结果影响较大，影响仿制药的一致性。

       为了促进粒度测试方法学交流，近日，丹东百特和北京诺康达医药科技股份有限公司联合举办了“一致性评价下颗粒检测面临的挑战和机遇”的研讨会。

       会上，丹东百特仪器有限公司技术总监李雪冰博士，从药典中颗粒检测相关方法为切入点，详细介绍了颗粒测试的不同方法、激光衍射的方法学开发和验证，以及不同方法或者仪器的数据差异和解析等。李博士用简洁幽默的语言，通过大量的应用案例和实测数据，对于制药领域中颗粒检测遇到的问题进行梳理，内容深入浅出，与会者反响热烈。

       报告过程中，不少与会者还就自己在工作中遇到的问题与李博士进行了交流。有的问题涉及药典对物性的要求，有的是仪器使用过程中操作的细节，李博士都一一解答。比如在湿法粒度测试时微溶样品如何处理？干法粒度测试时压力滴定如何具体实施？怎样处理表面带静电的样品？对于同一个原辅料，干湿法分散该如何选择？测试时如果粒度结果有“拖尾”现象如何处理等等。整个报告过程气氛火爆，通过答疑解惑和相互探讨，达到了相互学习，共同提高的目的。

       药物一致性评价是个系统的工程，需要制药生产设备、制剂工艺、检测分析、原料供应等密切配合。作为一家粒度、粒形和流动性仪器的供应商，丹东百特始终积极参与药物颗粒检测解决方案的研究与构建，希望与业界密切配合，发挥自己的技术优势，打造ZG“好药”。

       Bettersize2600是丹东百特仪器新一代激光粒度仪，其采用的正反傅里叶结合光路，加上前向、侧向和后向散射光接收技术和倾斜样品池技术，实现了全角度散射光测量，提升了测量范围，保证了测量精度和分辨率。同时该仪器具备3Q认证，符合21 CFR PART 11部分要求，完全满足仿制药一致性评价关于数据完整性、安全性以及审计追踪、电子签名等数据要求。

迎春花迎来了生机勃勃的春天,古人有烟花三月下扬州,现今在美丽的人间天堂-杭州，ZG医药工业研究总院于2016年3月10-12号举办了“2016仿制药一致性评价政策与工艺难点解析研讨会”,迎来了事关国民身体健康的药学研讨会。200余名来自药监局、药企、高校科研单位、知名仪器公司等单位的专家出席了该次会议。德国耶拿分析仪器股份公司，作为始终引ling世界光谱技术革新和发展的仪器制造商，也为仿药一致性评价带来了完整GX的凯撒在线拉曼药学应用解决方案，受到与会专家的好评。

        该次会议主要围绕着国家政策，深度解读仿制药一致性评价法规政策的实质和实施细节；通过经典案例分析工艺技术难点，实现法规要求与研发生产无缝对接；探讨工艺优化和过程控制提高药品质量，按时达到仿制药与原研药质量一致的目标。

        德国耶拿公司的拉曼产品专家王兰芬博士在会上分享了《在线拉曼光谱在药物结晶与PAT过程分析技术中的应用案例》。报告引起了与会专家的广泛兴趣与关注。美国工程院孙勇奎院士亲身体验过过凯撒公司的拉曼仪器，给出了极大的肯定。与会很多专家更是热烈讨论并相约会后进一步联系。

        在线拉曼是一种非常有效的过程分析技术，在国际与国内制药行业越来越受到重视，可Z佳实现QbD目标。凯撒公司的在线拉曼光谱技术为制药行业的一系列环节提供完整GX的解决方案。例如，化学反应过程、晶化过程，高通量晶型筛选与形态筛选等化学开发过程；制粒、混合、热熔挤出、包衣等单元操作。与会专家对凯撒公司的ZL的大面积原位探头，ZL的透射式体相分光系统设计，多通道检测设计，主机移动式设计，稳定的数据分析模型等给予了高度评价。

关于德国耶拿公司

        德国耶拿分析仪器股份公司（Analytik Jena AG, 简称AJ公司）成立于1990年，前身为卡尔.蔡司（Carl-Zeiss Jena GmbH）公司的分析仪器部, 今天已成为德国Z大的分析仪器公司之一。公司总部设在世界光学精密仪器制造ZX的德国耶拿(Jena)市。目前Analytik Jena在90多个国家设有分支机构。公司的宗旨是不断创新和追求活力。

        公司目前的主要业务是研究、开发、设计和生产制造原子吸收光谱仪（AAS）,电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES),电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS),总有机碳（TOC）/总氮（TN）分析仪，有机卤素化合物（AOX）分析仪，元素（C、S、N、Cl）分析仪和紫外/可见（UV/VIS）分光光度计和生化分析仪器等。另外，Analytik Jena不仅生产制造分析仪器而且还提供实验室的一体化解决方案，2015年起全面负责美国凯撒公司（兄弟公司）在ZG的拉曼业务，为用户提供更完整的一体化分析解决方案。

        自从德国耶拿公司2001年在ZG建立代表处以来，在ZG一直保持着高速发展的态势，逐步建立了高品质的专业品牌形象，形成了耶拿ZG专业严谨，勤奋敬业的团队文化。德国耶拿公司将再接再厉，不断创新，以非凡的品质，精湛的技术，全方位的售后服务来回馈广大用户与专家学者对德国耶拿公司的支持与厚爱。

碳酸钙在众多行业中发挥着各种不同的功能：
•粘合剂和密封剂：作为填料和粘度控制剂

•动物和宠物饲料：作为钙和助消化剂的来源

•建筑：作为混凝土、水泥浆、沥青和天花板材料的填料

•肥料：作为填料和钙的来源

•食物：作为钙的附加来源

•家用和卫生产品：作为一种温和的摩擦剂

•采矿：作为钻井泥浆的堵漏剂/暂堵剂

•涂料和表面涂层：作为颜料、填充剂和增量剂，具有改进涂料流变性、附着力、光泽、遮盖力和防腐性能等功能。

•纸张：用作填料、涂料和酸度控制剂

•药品：作为填料或缓冲剂

•塑料：作为填料和流变控制剂

•橡胶和人造橡胶：用作填料和增量剂。

测量碳酸钙的粒径

各种不同粒径和不同表面改性处理的碳酸钙，能满足前面提到的各种应用。Topsizer激光衍射粒度仪能够测量从纳米到毫米级别的颗粒尺寸，在短短几分钟的时间内就可以完成全量程的测量，帮助实现在生产过程中以及在Z终产品的质量控制中对碳酸钙粒度的精确表征。

   如何进行碳酸钙的分散

Topsizer依赖其配置的不同可以实现湿法和干法测量。碳酸钙的加工方法和粒径将决定是湿法分散还是干法分散更可取。干分散取样量大，为粗颗粒尺寸表征提供可重现结果。然而，对于细颗粒，湿法分散可以更好地控制颗粒分散状态，从而得到重现性更好的结果。干、湿法分散装置的灵活、快速切换保证了单一的Topsizer机型即可实现多种类型样品的分析。

DPF-110干法进样器采用压缩空气对样品进行分散，为了确保分散，合适的空气压力选择很重要。在湿法分散中，可以使用SCF-108A分散装置在水中进行测量。通常需要进行短时间的超声来分散团聚体，并使用适量稳定剂（如六偏磷酸钠或焦磷酸钠）来保证分散体系的稳定性。

图1是使用湿法（超声30sec后）和干法（2bar）测量的碳酸钙样品的粒度分布。结果表明，湿法分散与干法分散结果相一致，证明了样品在两种状态下都是充分分散的。

图1：在湿法和干法分散中测量的碳酸钙样品

碳酸钙粒度的表述

激光衍射法产生基于体积统计的颗粒粒径分布，其中有一系列典型特征值用来表述碳酸钙的粒度分布。例如， D97可用于表征粒度分布中的粗颗粒。以小于2μm颗粒的百分含量表征细粉的占比，以大于10μm或45μm颗粒的百分含量表征粗粉的占比。图2是四种典型碳酸钙的粒径分布，包括纳米碳酸钙、沉淀碳酸钙（PCC）和重质碳酸钙（GCC），粒径范围从40nm到200μm，表1是这些样品的特征值。

图2：四种碳酸钙的粒度分布

表1：四种碳酸钙的粒度特征值

重复性和重现性

立式磨生产的重质碳酸钙（GCC）由于其粒度分布非常宽，成为许多激光衍射法粒度仪面临的应用挑战。通过zhuo越的产品设计，Topsizer可以为客户提供高准确性、高重复性和高重现性的数据。图3和表2是同一立磨钙的三等份样品的重复性结果，由同一台Topsizer仪器测量。图4和表3是三台不同的Topsizer仪器所测量的同一批次立磨钙的粒度分布。

图3：方法重复性：同一台Topsizer仪器测量同一批立磨钙的三等份试样的粒度分布

表2：同一台Topziser仪器测量同一批立磨钙的三等份试样的粒度分

图4：系统重现性：三台不同的Topsizer仪器测量同一批立磨钙的粒度分布

表3：三台不同的Topsizer仪器测量同一批立磨钙的粒径分布

总结

激光衍射技术具有动态范围宽、分散方式灵活可选、测量速度快、结果重现性好等优点，在碳酸钙分析中得到了广泛的应用。

研究背景：

三个花生酱为产品样品确定如何测量其流动特性。产品样品被标记为良好、干燥和潮湿。

一位顾客想要一种对不同质量配方的硬度和一致性进行客观感官评价方法。即在实际生产成品之前，确定花生酱在加工过程中的反应。问题是太湿(软)的产品不会保持形状，太干的产品会破碎。产品的质构特征需要落在一个给定的范围内，以减少不可用产品的产生和生产延迟。

测试方法：

在测试之前，样品被允许平衡到室温。将给定数量的产品称重，并在每次测试复制时形成球状。然后用一个比装样品的容器小的活塞将样品反向挤压。所有测试均使用TMS-Pro分析仪以100 mm/min的速度完成。当活塞向下移动时，花生酱就会在压缩活塞周围流动起来。样品被压缩到距离容器底部10毫米的距离。使产品变形所需的力可以很好地说明半固态食品在加工条件下移动和行为的方式。

研究意义：

更好地理解产品在加工过程中的作用，全面提高了产品质量

消除与加工不合格成分相关的停机时间和返工

使用软件控制的质构分析仪对可接受性和制造加工效率进行分级的可重复方法

量化的硬度和粘度质地相关的接受或拒绝质量水平的硬度、流变性等