Covid重症用药 - 丙泊酚镇静剂的连续化合成工艺
研究背景
丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚,化合物8)是一种用于麻醉和重症监护医学的静脉药物。在Covid-19大流行的高峰期,重症监护患者需要长时间持续输注丙泊酚镇静剂来帮助他们呼吸,需求量大于供应量,所以其重要性变得更加明显。
【传统方法面临的挑战】
丙泊酚的低成本、低利润率和制造难度阻碍了制药公司的扩大生产;
苯酚与丙烯气体在路易酸催化下的傅克烷基化制备丙泊酚的方法已经被广泛的报道。然而,苛刻的反应条件、差的区位选择性和繁琐的精馏使得该方法对于丙泊酚的连续流动多步合成缺乏吸引力。
【新工艺优势】
研究者着手开发这种通用药物的可扩展连续流合成,以生产这种有价值的原料药;
考虑到丙泊酚作为乳剂静脉注射给患者,新的合成方法可提供高纯度(≥99.5%)的原料药。
本报道采用对羟基苯甲酸作为原料来提升傅克反应的区位选择性,报道了一种高效的两步连续流动化学叠缩工艺制备高纯度的丙泊酚的方法。
图1. 连续流新工艺流程图
研究过程
一. 傅克反应的区位选择性及研究结果
由于4-羟基苯甲酸的低溶解性,研究者转用4-羟基苯甲酸甲酯作为研究底物。尽管如此,随着反应的进行,溶液的粘度仍会显著增加(与进料罐溶液相比),所以增加一股进料,将甲苯通过T型混合器引入反应器出口,以避免反应器通道内局部压力过高。
表1. 第 一步傅克反应的连续化设计和研究结果
研究结果表明:
将之前文献报道的间歇反应条件在连续流动反应器上进行了测试,并没有得到良好转化的预期产物(Entry 1,表1);
增加硫酸的当量浓度会增加反应的转化率,但是停留时间的减少并不会促进反应(Entry 2-4,表2);
筛选温度和停留时间参数,以确定最 佳反应条件,但由于起始原料或产品的分解,增加温度和停留时间会导致总体产率的降低(Entry 5-8) ;
参数优化产生了两组适合进行第 一步反应的条件:56°C,120分钟(Entry 2)和120°C,5分钟(Entry 8)。
直接比较相同连续流动条件(Entry 1 & 2)与其间歇反应对比(Entry 9 & 10),也可以证明以连续方式制备丙泊酚第 一步中间体的优势。
二. 第二步脱羧反应的连续流工艺研究
图2. 第二步脱羧反应连续流工艺流程
研究者继而转向第二步脱羧反应的连续流工艺研究,优化设置双泵进料系统,其中一个进料7的混合溶液,另一个进料氢氧化钠水溶液。
1. 溶剂选择
在两相脱羧过程中,需要一种醇类溶剂作为水相和有机层之间的相转移剂。对甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇进行了筛选。由于脱羧所需的高温条件,2-乙氧基乙醇是最 佳的溶剂,且可以避免堵塞的发生。
2. 工艺优化
在甲苯:2-乙氧基乙醇为1:1作为混合溶剂产生的转化率最 高,当反应在180°C下进行,停留时间为30分钟时,反应未达到完全转化(Entry 1,表2 )。随着温度逐渐升高到200°C,NaOH的量增加到6当量,35分钟后原料几乎完全转化(Entry2-4,表2 ) 。
表2. 脱羧反应连续流工艺优化结果
三. 两步的叠缩工艺
在以上实验结果的基础上,进而研究了这两步的叠缩工艺。将第 一步的反应混合物收集到接收罐中,在其中稀释并丢弃含水酸层。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇(至0.67 M)稀释有机层,随后将其与NaOH水溶液一起泵入T型混合器,继而进行脱羧步骤继续以73%的分析产率生产丙泊酚。
图3.两步的叠缩工艺及放大流程图
作者使用60 g起始原料4-羟基苯甲酸甲酯 8 将该叠缩工艺重复放大几次,可以73%的核磁共振产率和49%的分离产率稳定地得到丙泊酚3 (≥99.8%纯度)。
实验总结
连续流有机合成凭借其各种优势带来了研究、开发和制造的模式转变,学术界和工业界都描述了其在活性药物成分(API)制造中日益重要的作用。
研究者报道了一种使用连续流动化学生产丙泊酚的多步骤工艺。五步工序的放大步骤(两个连续流动化学合成、两个半连续的提取方法和一个纯化步骤)提供了高纯度的丙泊酚。
该工艺将两个连续流化学步骤进行叠缩,使用简单、廉价且易于获得的试剂,最 大限度地减少了两步傅克反应中形成的杂质数量,为这种广泛使用的活性药物成分提供了一种可行的方法。
该方法将傅克反应和脱羧反应进行工艺强化,傅克反应的反应温度达到120℃,停留时间5分钟;脱羧反应将所有反应体系(水和2-乙氧基乙醇)加热到沸点(200°C)以上,提高反应速率和转化率,停留时间为35分钟。
标签:连续流动化学叠缩工艺 傅克反应 叠缩工艺 连续流工艺
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