仪器网（yiqi.com）欢迎您！

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

分析方法生命周期可以使用一个三阶段的概念，与目前工艺验证技术保持一致：

• 第1阶段：方法设计和开发（知识收集、风险评估和控制、分析控制策略、知识管理、确认准备）

• 第2阶段：分析方法性能确认

• 第3阶段：持续方法性能确认（日常监测、分析方法变更）

评估方法合规性的关键是“决策规则”。结合所生产产品的质量特性，并结合做出错误决定的概率的可接受水平，设计相关质量评价指标。这些规则根据测量的数量值、其不确定度和规格限值决定是否接受或拒绝一个产品。 

根据方法的预期用途，方法的要求包括性能标准精度、选择性、灵敏度、线性和耐用性，但也包括样品周转时间、通过能力、分析总成本和易操作性。一旦定义了分析目标概况（Analytical Target Profile, ATP），就需要根据分析人员的知识、生产产品的实际情况或参考药典选择最有可能提供符合ATP的分析数据的分析技术和评价指标。随后，可通过方法设计和风险评估继续分析方法的生命周期。 

在激光粒度仪的质控中，常用精密度、中间精密度、耐用性、灵敏度等指标对测试方法的性能进行评价。

方法学澡盆曲线，Region A方法开发验证，Region B 方法稳健运行区，Region C方法的维护和优化

方法设计

分析方法生命周期管理与方法的设计有关。对于成功的方法开发，了解方法的基本原理是很重要的。需要对分析方法的关键变量以及它们如何影响分析方法有充分的了解。

此外，重要的是要在开发阶段考虑收集所有信息，包括样品制备和标准溶液制备，以确保最 终方法适用性和耐用性。因此，方法设计不仅要考虑ATP，还要考虑分析实验室的能力和人员教育状况。

激光粒度仪粒度微分分布图及特征粒径D50，D90

当粒度分析结果用于颗粒产品质量判断时，普遍地选取D10、D50、D90这三个特征粒径，分别作为材料中粒径较小、中间和较大的颗粒的代表性粒径数值。通过设定D10、D50、D90的许可范围作为质控依据，可以使实际生产中的颗粒材料符合相对应的质量要求，在工业生产的来料、过程产品和终产品的质控中发挥着积极的作用。

然而，随着工业原材料和工业制品质量水平的不断提高，不少行业对颗粒产品的质量提出了更高的要求，例如对极少量离群组分的关注、对混合材料的混料比例及均匀性质控等等。

举例来说，通过在标准样品中添加不同粒径级配的粉体以改善粉体的填充性能、流动性或混匀性能等，如果要对混合物料的混料过程进行质控，需要准确地进行各组分配比的测量。当细颗粒添加量较少时，选用D10、D50、D90不一定能准确反应质控目的。此时，可以选用一定粒径以细的累积含量或粒径区间的含量作为质控指标。

一个典型的含有一个少量组分的混合物料的粒径分布的例子如下图所示，可以选用10um以细含量作为小颗粒混匀情况的质控。

方法开发

方法开发的策略受到方法设计决策过程中选择的分析目的的影响。在激光粒度仪的实践中，样品的取样和制备方法的开发和分析方法开发同等重要，通常对整个方法的结果至关重要。当样品取样、分散方法不理想时，可能会影响到方法的精密度、耐用性、方法转移等。 

通过合理的设计试验，利用分析结果的精密度、中间精密度和灵敏度的变化来找出质控中的薄弱环节，从而不断优化粒度测量的条件和方法，以达到提高质控水平的目的。激光粒度仪测试结果真实性水平与诸多因素有关，这些因素在最 终结果上的影响互相叠加，导致仪器使用人员往往在优化质控体系时难以找到头绪。

举例来说，对于一些同时含有较大颗粒和较小颗粒的分布宽的且微溶于水的易碎样品，测试结果非常不稳定，如何提高其粒度测试的真实性呢？最 佳的方法是设计一系列试验在样品、仪器、方法和参数上进行逐一的分析，弥补或规避薄弱环节，形成 最 优的质控解决方案。

1、根据实验室条件和样品特性选择合适的测试介质

理想的测试介质宜选用与颗粒亲润性好且不易导致被测颗粒发生溶解、膨胀、凝聚等变化的常用媒介，例如水，乙醇，矿物油，油酸甲酯，空气等。通过观察单次取样的重复性（精密度）、多次取样的重现性（中间精密度）来判断选用介质是否合适。

一般来说，在介质中具有一定溶解性的颗粒在循环检测中常表现出遮光率下降，小颗粒优先于大颗粒溶解的现象，伴随着测试结果的波动。由于原料药成份以有机物为多，部分颗粒可能无法找到完全不溶的介质，更适宜选择压缩空气分散的干法测试系统。

2、根据颗粒在介质中的分散特性选择相应的表面

活性剂和分散解聚剂

部分颗粒由于表面疏水特性，在水中加样时易发生漂浮或抱团的现象。对于此部分样品可以选取少量较低浓度的表面活性剂润湿颗粒后加样，观察加样后循环体系稳定性选择是否加入分散解聚剂或启用其他解聚手段以达到稳健测量的目的。部分易潮解结团的干法测试样品可以选择加配旋转钢珠辅助分散。

3、稳健测试方法的开发

颗粒相关的取样分散手段多种多样，测试方法开发的重 点是让颗粒在不被破坏的前提下处于相对稳定的分散状态下被检测，此时测试结果相对稳定，受环境条件的细微变化的影响最小。

对常见的样品分散方法，例如搅拌速度，超声强度和时间，分散解聚剂的使用和用量，分散压力的大小，下料速度、加样量（遮光率相关）等的控制，通常采用在不断加强或减弱相对应分散方法的同时实时记录粒径结果和对相应参数变化制图进行分析。通常所得的图像包括若干快速变化的过程和一个平台期，类似酸碱滴定的曲线，所以通常被称作滴定法方法开发。

典型的激光粒度仪湿法分散过程

如上图所示，在样品加入进样器循环搅拌30秒后开启超声，每10秒测试一次记录测试结果。可以看到经过搅拌和超声分散1分钟以后特征粒径D50、D10和D90趋于稳定，我们最 终选取分散1分30秒稳定状态的分散条件作为该标号产品的测试标准，可以明显减少结果的波动，从而提高了质控的稳健性。

典型的激光粒度仪干法分散压力滴定过程

比如，在干法测试中最重要的参数是分散气压。选择多大的分散气压，一方面需要保障较细颗粒的分散效果，另一方面要尽量避免高压力梯度气流对样品颗粒的破碎效果。评估此参数选择是否合适的方法，一是逐步增加、减少分散气压看测试结果随之的变化。一般伴随从低到高的分散压变化可以看到测试结果逐渐变小，到达一平台期后，又进一步减小。前段是随分散压提高颗粒逐步被分散彻底，团聚减少达到稳定；后段则可能是样品颗粒发生了碎裂。

一般来说，随着分散进行，代表大颗粒的D90将比小颗粒的D10更早稳定下来，如果发生了颗粒破碎，D90波动常常大于D10。如上图所示，该样品干法测试宜选用1.5bar左右的分散压力，可以获得最 佳的中间精密度结果。对于一些非常脆弱的样品，则可能在未完全分散的情况下就发生了碎裂，此种情况就需要严格保证在一致的条件下分析样品，最 好能结合其他方法学测试手段来确定最 佳测试条件，例如采用显微图像法或以湿法测量等。部分仪器内置了分散压力和负压力传感器，在测试条件的一致性把控和结果追溯时都可以起到积极的作用。

类似的我们可以在其他条件不变的前提下，逐一找到各相关取样、分散、测量的最 佳条件，并把这些方法及相关参数以SOP测量文件固定下来，用于未来同类样品的质控。需要说明的一点，科学的分散并不总是意味着将颗粒分散到最彻底，适宜的颗粒表征测量宜尽量模拟颗粒在工艺或应用中的状态进行，结果更具应用指导性。

4、分析仪器的选择

通过模拟质控目标，对仪器的测试性能，例如所关注指标的线性等进行考察，可以快速分析仪器质控能力。由于具体样品可能存在不稳定的因素，所以一般采用与待分析样品粒径分布接近的稳定的已知样品来考察仪器的质控性能。可根据质控要求设计相关测试，验证仪器是否具备诸如准确识别测试范围内各样品整体粒径分布，是否能准确识别样品各组份颗粒大小和含量，以及仪器灵敏识别样品或组份的细微差别等的能力等，结合产品质量评价要求进行选择。

例如，对于不稳定或易碎样品，宜用尽可能温和的分散条件，在分散稳定的状态下进行测试，这样对仪器分散压的监控和准确性提出了更高的要求。对于与光源有强吸收、反射或双折射特性的样品，典型的例如一些红色黑色着色添加剂，或二氧化硅、氢氧化铝粉等辅料，可以选择具有不同波长/颜色光源的粒度仪进行匹配测试提高测量结果的真实性。

欧美克LS-609 激光粒度分析仪

测试范围：0.1-1000μm

重复性：优于1%（标样D50偏差）

对中方式：智能自动对中，对中精度0.5μm

5、系统方法开发

与传统方法相比，一种更系统的方法是使用统计方法或软件辅助作为快速有效的测试工具。在过去的几年里，对系统方法开发策略进行了大量的研究，FDA的“21世纪药品当前良好生产规范（CGMPS）——基于风险的方法”倡议也推荐了一种系统方法。QbD概念可以扩展到分析方法开发，包括方法目标的定义、风险评估、设计空间的规范、实施控制策略和持续改进，以提高方法的耐用性。质量风险管理（QRM）过程在ICH Q9指南中有详细描述，包括风险评估、风险控制和风险评审（图4）。

在开发分析方法的各个阶段，可以使用“鱼骨”图或失效模式影响分析（FMEA）和优先级矩阵（PM）进行风险评估，以评估对方法性能影响最 大的因素。

QRM过程概要

方法验证

生命周期的第二阶段，当物理测试作为放行目的的时候，需要对分析方法进行性能的验证。方法性能验证的目的是确认该方法将按预期运行，并满足先前定义的ATP标准。SOP可以作为验证粒度分布方法的协议。方法验证中通常考虑的参数包括精密度、线性、准确度、灵敏度、耐用性等。它们的相关性很大程度上取决于ATP。

方法转移和连续方法性能验证

在大多数产品生命周期的某个阶段，从开发、扩大、制造、生产和投产到批准后阶段，都会将工艺转移到另一个地点。对于分析方法的转移，也有类似的程序。目前的方法转移包括比较测试、方法联合验证、方法验证或再验证或转移豁免作为替代策略。方法转移过程中，应当进行严谨的风险评估，来确定需要进行对比的参数，使得在新的环境下依然能保持分析方法对质量目标进行有效的评价。

方法开发和验证完成后，根据方法生命周期可用的风险评估和数据建立方法控制策略，然后将该方法用于常规用途，其中建立对方法性能随时间变化的连续监测，并可在需要时进行改进。技术进步与监管要求的变化都有可能导致分析方法的变更。作为分析方法生命周期的一个重要方面，性能验证用于检查方法在日常使用中的运行方式，以及结果数据是否适合其预期用途。USP<1010>“分析数据-解释和处理”，提到了对分析性能数据进行常规监测的连续程序，可通过跟踪实际样品或标准结果、系统适用性数据趋势分析、稳定性研究的精度评估或参考批次的分析来实现。

方法失效

作为方法生命周期的最 后阶段，其终止也应遵循质量管理原则。一方面，需要考虑数据存储，特别是在规范环境中使用该方法时。然而，越来越多的研究机构否认原始数据存储也值得关注。为了能够在原始分析方法终止后的几年内重新评估数据，还需要考虑相关软件的存储。由于实验室范围的变化，一种方法可能被完全终止，或者一种新的方法可能基于结论，以满足新定义的ATP要求。如果一个新方法是基于失效的方法，则可以使用早期生命周期的某些部分来启动新方法。

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

1962年全 球首 个药品生产质量管理规范（GMP）诞生于美国，随后，在GMP理论和实践的“不断发展和完善”中，其在药品生产质量保障中的积极作用逐渐被各国监管机构接受。例如中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）就规定GMP“作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最 大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”

在2020年，美国FDA发起了一项题为“21世纪的药物cGMP：基于风险管理的方法”倡议，以鼓励实施现代、科学和基于风险的药物质量评价体系。该倡议的目标是在确保监管审查合规的基础下支持制药工业的持续创新，推动药品生产的高效灵活发展，即在不过度监管的情况下生产高质量的药品。使用激光粒度仪对原料药、辅料和复合制剂內颗粒物等的粒径进行的评价，直接关系到药物的溶出（释放）药效和制剂的稳定性等多种关键产品质量。在药品生产企业中，如何将激光粒度仪纳入其质量管理体系以符合监管要求和提高产品质量是众多管理人员十分关切的问题。

FDA的工业设计指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12将生命周期管理模型应用于分析方法，从科学和质量风险管理应用中获得知识，用于持续改进和保证方法产生数据的质量，这其中包括了将分析方法生命周期管理应用到GMP生产相关的分析方法开发、改进、验证、转移和维护活动。

2016年至2017年期间，美国药典的验证专家在PF上发表了四篇与分析方法生命周期相关的重要文章： 

• 《分析程序的生命周期管理：方法开发、程序性能鉴定和程序性能验证》

•  《适用性：决策规则和目标测量不确定度》

• 《分析控制策略》

• 《分析目标概要：整个分析生命周期的结构和应用》。 

这四篇文章中基本概括了关于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后续的系列文章结合目前中国药典论坛、美国药典论坛、专业杂志发表的相关文章，以及欧美克激光粒度仪在医药行业的应用实践，简单介绍一下激光粒度仪分析方法的质控管理及在GMP合规性体系中的应用。 

任何的分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据，用以直接或间接反映物料、产品的质量，分析测试结果的可靠性，即数据的质量和有效性对这一目的的实现是至关重要的。药品生产企业在激光粒度仪的部署和质控应用中有一系列相应的GMP相关程序要求，即广义上通常被称为“验证”，以使得该分析测试能实现“控制生产工艺过程，确保质量”。

中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对“验证”的定义为：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”在激光粒度仪在实验室管理体系的应用实践中，一般涉及的主要内容包括：分析仪器的确认，计算机化系统的规范，分析方法验证等。GMP不会对相关验证活动进行事无巨细的规定，他只是质量管理体系的最基本要求，所以具体的分析测试如何与法规相兼容有很多的实现方式和优化的空间，以下内容我们结合欧美克激光粒度仪在医药生产中应用经验与读者分享一些实践经验。

分析仪器的确认

分析仪器确认（AIQ, analytical instrument  qualification）是证明和记录某个仪器表现得适合其预定用途的文件证据的汇总，通常包括设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）四个方面（4Q）。应用4Q确认已日臻完善，并得到许多实验室的认同，在分析中使用确认过的仪器保障了对所生成的质量数据的有效性的信心。

表1. 分析仪器确认每个阶段的时间表、实用性、活动

许多分析实验室在以标准物质和/或校准标准品进行标准化的粒度仪上进行他们的测试。有时候还要求加入质量控制检验参考样品，以便对此未来测试的适当表现提供中间或持续的保证。在这个方面，在分析员进行该测试之前，AIQ和分析方法验证就对分析质量起到了作用。系统适用性测试和质量控制检查，则在样品分析马上开始之前或在其过程中，帮助确保分析结果的质量。

1、设计确认（DQ）

设计确认是基于仪器预定用途，对仪器的功能与操作标准和供应商的选购标准（例如URS文件）做出响应确认的活动总汇，并以文件记录。设计确认（DQ）不仅可以由仪器开发者或制造商进行，也可以由使用者进行。

制造商通常负责分析仪器的稳健设计和维护，描述该分析仪器的制造（设计标准、功能要求等）、校准和测试验证的内容。虽然如此，使用者仍应该确保商用成品仪器适用于他们的预定用途，并且制造商具备能够保证仪器可靠的质量系统，使用者也应该确定制造商在辅助安装、服务、培训方面的能力。确定的过程可以借助使用者以前与制造商的互动交流。

2、安装确认（IQ）

安装确认（IQ）是对用于确定某个仪器按照设计和规定的方式运输并正确安装在选定的环境中，以及该环境适合于此仪器所必需的活动总汇，并以文件记录。通常与IQ相关的活动和文件包括：

1. 描述——提供该仪器或者仪器组成部分汇总的描述，包括其制造商、型号、编号、软件版本、放置位置，适当情况下使用图纸和流程图。

2. 仪器运输—— 确保该仪器、软件、手册、供给品，以及其他仪器附件的确认。

3. 公用设施/设施/环境的确认。

4. 组装和安装——组装和安装仪器，并进行任何预诊断和测试。组装和安装可以由其制造商、供应商、专业工程师、或有资质的内部员工来进行。对于仪器的验收，制造商既定的安装调试和验证指导提供了具有价值的基本参考并根据用户的具体标准进行补充，在组装和安装过程中观察到的任何异常事件均需以文件记录。

5. 网络和数据储存的检查和确认。

6. 安装确认——进行仪器的初始化诊断和测试相关软硬件功能的确认。

●  测试范围：0.02-2000μm（湿法）0.1-2000μm（干法）

●  重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

●  准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

欧美克Topsizer 激光粒度分析仪

3、运行确认（OQ）

运行确认（OQ）是证实某个仪器将会在选定的环境中按照其操作规范运行所必需的活动总汇，并以文件记录。在OQ阶段的测试活动包含了：

1. 固定参数——这些测试测量该仪器的不变参数，例如长度、高度、重量、输入电压、可接受压力、载荷等。如果由制造商提供的这些参数的规格令用户满意，可以放弃测试要求。这些测试亦可以在IQ阶段进行。

2. 安全数据存储、备份、存档、审计追踪的确认。

3. 仪器功能测试——用于确认在用户环境中该仪器根据其规范的运行情况。

4、性能确认（PQ）

性能确认（PQ）是证实某个仪器持续地按照由用户定义的规范运行，并适合其预定用途的活动总汇，并以文件记录。在IQ和OQ已经执行之后，该仪器对其预定用途的持续适用性通过性能确认来证实，包括：

1. 性能检查——设立一个或一系列测试，以确认具有满足分析仪器预定用途的表现。PQ测试通常可以以已知的组分或标准物测试进行，该测试应该具备良好的科学基础并反映该仪器的一般用途。PQ测试可以选取在OQ中进行的那些测试，但是如果需要，其结果的质量标准可以设定得不同，尽管如此，使用者对于PQ测试的标准应该证实仪器在其用途上的无故障运行，例如对代表性的质量差异的已知参考品的测试验证。

2. 运行、校准、维护、变更控制的操作规范——建立维护和校准仪器的操作规范。欧美克系列粒度仪经过出厂前校准之后无需用户再次校准，其高性能硬件和优化的光学设计使得测试结果始终可靠，使用者可以采用已知参考样根据质量控制需要按规程进行验证即可。对于需要校准的分析仪器，每次校准活动均应以文件记录，并对校准前后的分析数据质量评价性能进行评估以防范风险。

   
   

当仪器硬件或软件发生变更时

当制造商增加新功能并更正已知缺陷，仪器的软硬件变更成为无可避免的事情。但是所有这些变更可能不会总是令使用者获益，因此，使用者应该采纳他们认为有用或必须的变更，并且还应该评价变更的效果，以确定是否需要以及需要什么样的再确认。可以采用变更控制程序做这些工作。

连载说明

OMEC

《激光粒度仪在药品生产质量管理规范（GMP）中的应用实践》系列连载文章之《实践之二：合规性的测试方法目标设计、开发、验证、审核》、《实践之三：合规性的计算机化系统要求和审核》等将在“欧美克仪器”微信公众号持续更新，敬请关注！

参考文献：

1. 中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

2. USP <1058> 分析仪器的确认

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

众所周知，随着科学技术的日益进步和发展，激光粒度分析仪已经是各大粉体、乳液、浆料生产和应用行业进行颗粒质量分析的标配。无论是在近几年大家津津乐道的电池材料行业，还是在与日常生活息息相关的食品医药行业，又或者是在各种矿物原材料、化工生产、先进材料和科学研究等等领域都有着它不可替代的身影。一直以来，欧美克仪器有限公司致力于为各行业用户提供重现性好、分辨能力优、操作便捷、维护需求少的粒度分析仪器。

对用户来说，正确地使用激光粒度仪不仅可以稳定产品质量，提高产品性能，降低能源和产线消耗，提高生产效率，还可以根据测试数据有效地对产品进行分选，以此形成不同规格产品，提高产品附加值。

在不同的应用场景中，仪器用于颗粒特性考察的侧重点并不是完全一样的，如何正确地使用激光粒度仪对样品进行粒度分析，以使分析结果能反应所需要表征的质量，是其中至关重要的一环。

产业链中颗粒材料质量信息的质控和流转

激光粒度仪原理决定了其测量的是在分散介质中的颗粒分散粒径，在粒度测试过程中，不同的分散方法导致样品被分散的程度不同，测试结果也截然不同。

到底是使用各种手段将其彻底分散到最细的结果好，还是选择对应产品使用时的分散条件（可能不完全分散数据波动更大）得到的数据结果更好，如何选择分散介质，要不要用分散稳定剂及用量怎么决定等等，这一直是很多激光粒度仪使用者争论的问题。当他牵涉到产业链上下游对衔接产品的评价时，如何用科学的分析方法减少这样的争论，是欧美克应用专家们一直努力的方向。

对于一个样品，分散方法有千百种不同的选择，在实践中，我们通常把测试数据的重现性作为最核心的指标在这些分散方法中筛选。

第 一性原理源于古希腊哲学家亚里士多德提出的一个哲学观点并在马斯克的SpaceX飞船研制实践中被人熟知，它的基本概念是：“每个系统中存在一个最基本的命题，它不能被违背或删除。”或者描述为“回归事物最基本的条件，将其拆分成各要素进行解构分析，从而找到实现目标最优路径的方法。”在粒度分析中，这基本的命题/条件应该指的是我们分析样品粒径相关质量的目的，只有在不破坏这个大前提下优化测试方法，才能拨云见日，使得分析结果能有效地反应样品质量目的这个核心要素。

亚里士多德（384~322 BC）

举例来说，纳米碳酸钙的用途十分广泛，他可以作为造纸的填料，也可以用来改良塑料、橡胶的性能，还可以用在诸如涂料、磨料、饲料、粘结剂等各种场合。为了提高碳酸钙与被填充材料的亲和性，通常在其生产过程中用各种不同的活化剂或改性剂进行颗粒的包覆，如此可以提高下游使用碳酸钙粉体的应用效果，例如更均匀地进行填充、提高填充量、减少不良瑕疵的产生等等。

曾有业内人士和笔者交流，“针对某一个应用，选用什么包覆试剂最 好没人知道，我们就买各种试剂做成产品，让下游去试，说不定就成功了呢！”为什么不用激光粒度仪去做分析预测呢？“看上去激光粒度仪测试结果能看到分散性能改善了，但是对下游应用的改善程度很难从数据上体现出来。”那么有没有办法解决这个问题呢？

如下图所示，在超声处理方式一致的情况下，采用不同分散介质的粒度测试中，都能达到测试结果的重现性要求，但无论是分布曲线还是特征粒径值方面均体现出显著差异。其中分散方法A的粒度测试结果特征值最细，有体现出大量纳米级颗粒，其分散效果最佳，而分散方法B的测试结果特征值最粗，颗粒范围基本体现在微米级。

不同分散方式对于同一样品的测试结果的巨大差异

若片面追求测到所谓的一次粒径及其所对应的细颗粒含量，毫无疑问选择A作为分析方法，但其现实意义是什么呢？能否指导样品下游使用效果呢？

从大量粒度仪的实际应用经验中看，宜围绕测试目的（第 一性）、根据具体测试目的（第 一性）对应的环境条件来选择最接近的分散条件，请看下文例子说明。

如需要评价某一纳米碳酸钙在非极性胶料中的填充分散性能，就可以选用乙醇模拟有机环境中颗粒分散环境作为测试介质。至于预分散的条件，也同样可以考察具体应用中纳米碳酸钙如何预分散（例如预分散分散剂和分散介质、是否超声等）后填加至胶料中的，以最接近的条件处理做样品预处理，如此可以在最大程度上模拟评估纳米碳酸钙样品在胶料中的应用效果。

同样的道理，如果要评价纳米碳酸钙在造纸、水性涂料/油墨、牙膏等中的填加效果，毫无疑问应该选择水作为分散介质使结果更具有指导意义。如果仍然采用非极性环境分散，可能由于分散程度迥异的原因，无法评估不同产品之间性能的差异。

那么，现在思考一下应该如何对混料压片药剂、混料造粒饲料中纳米碳酸钙应用质量进行评价呢？自然是模拟纳米碳酸钙干法分散、混料的环境，用压缩空气分散的干法激光粒度仪测试即可。

当然，并非所有的粉体质量评价都能找到最接近的分散方法，例如纳米碳酸钙改性活化的工艺效率的评价，我们还应充分考虑干燥再粉碎的影响，在不过度分散的前提下，以最接近改性活化工艺条件进行样品的分散以使测量结果最接近该工艺条件下的质量状态。对于纳米碳酸钙沉淀工艺的粒径的评价最宜从沉淀区选取样品进行维持分散的湿法测量，如果不具备条件，亦可在最终产品上选用特殊化学试剂将活化干燥等工艺过程产生的团聚彻底打散后间接测量。

欧美克Topsizer 激光粒度分析仪

测试范围：0.02-2000μm（湿法）0.1-2000μm（干法）

重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

综上：不同的分散方法导致样品被分散的程度不同，测试结果也是截然不同。粒度测试对于分散方法的选择，到底是使用各种方法将其彻底分散到最细的结果可靠，还是选择对应产品使用时的分散条件来分散样品的测试更可靠，这一直是很多激光粒度仪使用者有争论的问题。

若片面追求测到所谓的一次粒径及其所对应的细颗粒含量，无疑是缺乏现实意义的。在此，我们倡议，在粒度测试时，应当利用第 一性原理分析，尽量模拟产品使用时或生产时的环境条件，选择不同的分散测试条件来达到相应的粒度仪对产品/工艺质量评价目的。

附件一、激光粒度仪等效分析原理

当光线照射到颗粒上时会发生散射（衍射），其散射（衍射）光强度、散射（衍射）光角度分布与颗粒的大小有关, 因此应用Mie散射理论、夫琅禾费衍射理论对仪器探测到光信号反演计算即可求得测量粉体粒径分布。

粒径的概念及各原理中粒径等效假设的不同：颗粒的大小称为“粒径”，也有文献或测量报告中称为“粒度”或者“直径”。如果颗粒是球形的，其粒径的物理含义是非常清楚的。然而对于绝大多数粉体材料，形状是不规则的，为了表征不规则颗粒的大小，通常的“粒径”定义如下：当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体（或组合）最相近时，就把该球体（或组合）的直径作为被测颗粒的等效粒径（或粒度分布）。

激光粒度仪正是将实测颗粒的散射光能分布最接近的某一个或一组的球的直径当做实际颗粒的等效粒径，是一种散射光学上的等效。

附件二、分散粒径和一次粒径的描述

粒度测试有一个不太好确认的问题，那就是一次粒径和分散粒径（有时候又称作二次粒径）问题。对于多数粉体颗粒应用场合，由一定的尺寸大小的单独颗粒或颗粒团簇参与混合、级配、反应等过程，一般理解单个不可分割的颗粒是一个一次颗粒。但是从严谨角度说，通过一定的手段它依然是个可再分的由更小颗粒组成的群体。这时候问题就产生了，我们对颗粒进行粒度分析时，到底是希望测试粉体被分散到什么程度时的粒度分布呢？

举个例子：某氮化硼造粒粉体，电镜拍摄的照片显示，单晶颗粒都在几百纳米级别，但是激光粒度仪测试结果在微米级别，相差一个数量级。就是因为激光粒度仪测量的是氮化硼聚合的造粒微米球形颗粒。

氮化硼增强颗粒

有些测试人员片面认为照片拍摄的东西绝对可靠，是粒度仪测试不准，这样判断过于主观了。大多数时候这类问题晶粒如果处理后形成的一次颗粒分散体系中超微粒子是均匀的，检测方法一般是一次粒度分析。如直观观测法，主要采用扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、隧道扫描电镜（STM）、原子力显微（AFM）等手段观测单个颗粒的原始粒径及形貌。但如果处理后的样品微粒是不均匀的，且团聚体是不易分散体，此时电镜法得到的一次粒度分析结果一般很难代表实际样品颗粒的分布状态。因此，对处理后的物料体系必须用分散粒度统计分析。

引用：

1. 郭清玲，珠海欧美克仪器有限公司，《激光粒度仪测试，分散方法知多少》，https://mp.weixin.qq.com/s/Bvelc0xteOkLRUPHEBQt2A

2. Anne-Kathrin Wolfrum etc., On the Stability of c-BN-ReinforcingParticles in Ceramic Matrix Materials, Materials 2018, 11(2), 255

RIGOL的EMI量测应用提供完整的EMI 预合规测试解决方案，包括扫描，峰值测试，限制线和多个同时CISPR检波器。通过EMI量测模式，工程师可以在整个设计过程中比较，分析EMI问题并生成报告。

辐射预兼容测试

EMC标准认证测试是远场测试，远场测试能给出频率信息，即哪些频点超标了，但是没有位置信息。通过近场测量可以很方便的实现干扰定位，甚至可以精确到IC引脚以具体走线，从而判定干扰产生的原因。

传导预兼容测试

传导干扰主要以30MHz以下频率为主，对于电源端子传导干扰主要测量被测设备沿电源线向电源网络发射的骚扰电压；同时也包括通过信号线传导到相连的其他周边设备的骚扰信号。

RSA系列内置EMI预测试应用软件

• 内建CISPR带宽和侦测器

• 自动扫描多个段

• 限制线和自动峰值/限制搜索

• 使用不同侦测器的Z多3条迹线

• 记录频率显示

• 使用三个侦测器在标记或感兴趣的信号上进行实时

推荐配置方案

• 主机：RSA5000/RSA3000/DSA800系列频谱分析仪

• 近场探头：NFP-3（适用于EMI辐射预测试）

• 内置EMI预测试应用软件：RSA5000-EMI/RSA3000-EMI

• 上位机EMI预测试应用软件：S1210

安泰测试作为普源的一级dai理商，为客户提供产品选型、样机演示及SY、售后培训、维修等一站式服务，提供EMI预合规测试解决方案，让客户选型无忧，售后无烦恼。我们致力于与ZG普源一起为国产仪器事业添砖加瓦。如有需要欢迎访问安泰测试网。

近年来生物制药技术发展迅速，已经成为很多制药企业的发展方向。生物药品颗粒的团聚现象比较普遍，随着药物颗粒团聚程度加大，药效会随之减小，甚至可能产生较大的副作用。所以对于生物制药企业，YZ团聚物形成，准确检测团聚物程度很重要。

根据粒径大小，生物药品团聚物可大致分为小于100nm、100nm～10μm和大于10μm三种。而生物制药行业最关心的是100nm～10μm范围颗粒的浓度。常用的浓度测试方法是体积排除色谱法（小于100nm）和液体颗粒计数仪（大于10μm ）。有效测量100nm～10μm范围内的颗粒团聚物浓度的方法还较少，Bettersize2600激光粒度仪可测试100nm～10μm 团聚物浓度。

在监控生物药品团聚的实验中，若实验后的结果比原液的结果浓度增加，表示团聚物数量增加；若粒度分布峰向大粒径方向移动，则表示团聚物粒径增大。为防止药品发生团聚，通常需要加入稳定剂来阻止药物团聚的形成，而稳定剂的效果则需要通过监测团聚物浓度变化来评估。

1.团聚物浓度的测量原理

丹东百特的Bettersize2600激光粒度仪，既能测粒度分布，又能测悬浮液浓度，因此可用来测试生物制药100nm-10μm团聚物的浓度以及团聚物形成过程及浓度变化。A 和B 为不同浓度的同种颗粒样品，用激光粒度仪得到散射光强度分布（如图2 所示）。

图2|  样品A和样品B的光强分布图

从上图可以看出，各探测器所测的光强度与颗粒的浓度成正比。我们使用十万分之一精度的天平称量0.006g粒径在0.1-10μm的干粉样品，投入650ml纯净水中，理论浓度值为0.00923g/L，使用Bettersize2600实测浓度值为0.00892g/L，理论值和实测值很接近，证明激光粒度仪测悬浮液浓度相对准确，测试结果如下图所示。

图3| 0.006g干粉样品的浓度与粒度测试结果测试结果

2.激光粒度仪在药品团聚物浓度测量中的应用

取同一蛋白样品分成两份，其中一份加入稳定剂，两份样品同时使用搅拌器进行机械搅拌，在搅拌的作用下，团聚物很快形成。在不同时间分别定量取样使用Bettersize2600进行测试。结果显示，加入稳定剂的蛋白分散液中，团聚物颗粒数量更少，实验数据见表1。

由此可见使用带有浓度测试功能的激光粒度仪既可以测量样品的粒度范围，又可以对生物药品中药物单体团聚物浓度进行测试监控，以对药品药效、安全性能等方面进行评价。

图| Bettersize2600激光粒度分析仪

近年来生物制药技术发展迅速，已经成为很多制药企业的发展方向。生物药品颗粒的团聚现象比较普遍，随着药物颗粒团聚程度加大，药效会随之减小，甚至可能产生较大的副作用。所以对于生物制药企业，YZ团聚物形成，准确检测团聚物程度很重要。

根据粒径大小，生物药品团聚物可大致分为小于100nm、100nm～10μm和大于10μm三种。而生物制药行业最关心的是100nm～10μm范围颗粒的浓度。常用的浓度测试方法是体积排除色谱法（小于100nm）和液体颗粒计数仪（大于10μm ）。有效测量100nm～10μm范围内的颗粒团聚物浓度的方法还较少，Bettersize2600激光粒度仪可测试100nm～10μm 团聚物浓度。

在监控生物药品团聚的实验中，若实验后的结果比原液的结果浓度增加，表示团聚物数量增加；若粒度分布峰向大粒径方向移动，则表示团聚物粒径增大。为防止药品发生团聚，通常需要加入稳定剂来阻止药物团聚的形成，而稳定剂的效果则需要通过监测团聚物浓度变化来评估。

1.团聚物浓度的测量原理

丹东百特的Bettersize2600激光粒度仪，既能测粒度分布，又能测悬浮液浓度，因此可用来测试生物制药100nm-10μm团聚物的浓度以及团聚物形成过程及浓度变化。A 和B 为不同浓度的同种颗粒样品，用激光粒度仪得到散射光强度分布（如图2 所示）。

图2|  样品A和样品B的光强分布图

从上图可以看出，各探测器所测的光强度与颗粒的浓度成正比。我们使用十万分之一精度的天平称量0.006g粒径在0.1-10μm的干粉样品，投入650ml纯净水中，理论浓度值为0.00923g/L，使用Bettersize2600实测浓度值为0.00892g/L，理论值和实测值很接近，证明激光粒度仪测悬浮液浓度相对准确，测试结果如下图所示。

图3| 0.006g干粉样品的浓度与粒度测试结果测试结果

2.激光粒度仪在药品团聚物浓度测量中的应用

取同一蛋白样品分成两份，其中一份加入稳定剂，两份样品同时使用搅拌器进行机械搅拌，在搅拌的作用下，团聚物很快形成。在不同时间分别定量取样使用Bettersize2600进行测试。结果显示，加入稳定剂的蛋白分散液中，团聚物颗粒数量更少，实验数据见表1。

由此可见使用带有浓度测试功能的激光粒度仪既可以测量样品的粒度范围，又可以对生物药品中药物单体团聚物浓度进行测试监控，以对药品药效、安全性能等方面进行评价。

图| Bettersize2600激光粒度分析仪

简介 

美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）于2016年发布指导性文件草案1，提出了有关数据可靠性和合规性的概念。指导性文件专门针对“在 CGMP (现行生产管理规范，Current Good Manufacturing Practices)检查期间，发现越来越多的涉及数据可靠性的CGMP违规现象”。本文旨在讨论在指导性文件草案中适用TOC分析、Sievers® M9 TOC分析仪和 DataPro2®（DP2）软件的部分章节。

TOC分析

在指导性文件草案中的应用 

第 I、II节：介绍和背景

虽然指导性文件自定位为不具约束力的建议，但文件的总体未来目的是可以预期的。FDA指出，在CGMP检查期间，违反数据可靠性的情况呈上升趋势，这就使FDA有必要就规则要求提出澄清和解释。

这两节还详细解释了21 CFR Part 11中有关数据可靠性的内容，即电子记录和电子签名的确切范围和应用。Sievers在其它应用文献2中全面介绍了21 CFR Part 11，以及如何利用 DataPro2软件来达到21 CFR Part 11规则要求。

第 III 节：问题和答案

指导性文件的后面以“问答”形式提出了18项问题。本文只讨论适用于TOC分析的部分。下面列出指导性文件中的问题和问题所在的行号，以方便用户查找。下面还列出指导性文件的要求，并总结了如何用Sievers M9分析仪和DataPro2来达到这些规则要求。

结论

数据可靠性概念的不断发展，引起人们对这些观点和概念的深入探讨。Sievers分析仪鼓励人们参与探讨和解释。

参考文献

1. Data Integrity and Compliance with CGMP- Guidance for Industry, 2016. 2018 年1月2日检索, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm495891.pdf.

2. 21 CFR Part 11, Electronic Records and Signatures with the Sievers M9 TOC Analyzer and DataPro2 Software, 300 40028, 2018.

简介

       美国食品药品管理局(FDA，Food and Drug Administration)于2016年发布指导性文件草案贴¹，提出了有关数据可靠性和合规性的概念。指导性文件专门针对“在cGMP(现行生产管理规范，Current Good Manufacturing Pra-ctices)检查期间，发现越来越多的涉及数据可靠性的cGMP违规现象”。本应用文献旨在讨论在指导性文件草案中适用TOC分析、Sievers M9 TOC分析仪和DataPro2(DP2)软件的部分章节。

TOC 分析在指导性文件草案中的应用

第 I、II 节:介绍和背景

       虽然指导性文件自定位为不具约束力的建议，但文件的总体未来目的是可以预期的。FDA指出，在cGMP检查期间，违反数据可靠性的情况呈上升趋势，这就使FDA有必要就规则要求提出澄清和解释。

这两节还详细解释了21 CFR Part 11中有关数据可靠性的内容，即电子记录和电子签名的确切范围和应用。Sievers在其它应用文献贴²中全面介绍了21 CFR Part 11，以及如何利用DataPro2软件来达到21 CFR Part 11规则要求。

第 III 节:问题和答案

       指导性文件的后面以“问答”形式提出了18项问题。本应用文献只讨论适用于TOC分析的部分。下面列出指导性文件中的问题和问题所在的行号，以方便用户查找。下面还列出指导性文件的要求，并总结了如何用Sievers M9分析仪和DataPro2来达到这些规则要求。

结论

       数据可靠性概念的不断发展，引起人们对这些观点和概念的深入探讨。Sievers鼓励人们参与探讨和解释。

参考文献

1、Data Integrity and Compliance with cGMP- Guidance for Industry, 2016.

2018 年1月2日检索, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm495891.pdf.

2、21 CFR Part 11, Electronic Records and Signatures with the Sievers M9 TOC Analyzer and DataPro2 Software, 300 40028, 2018. 2018 年 1 月 25 日, https://www.geinstruments.com/search/search-result.

PART 01 
引言  

有机发光二极管（Organic Light-Emitting Diode，OLED）是基于多层有机薄膜结构的电致发光的器件，用作平面显示器时具有轻薄、柔性、响应快、高对比度和低能耗等优点，有望成为新一代主流显示技术。然而，高效率和长寿命依然是阻碍OLED发展的重要因素，因为有机材料易降解和器件界面结构不稳定从而导致OLED器件失效。在此背景下，迫切需要了解器件的退化机制，从而在合理设计和改进材料组合以及器件结构的基础上，找到提高器件寿命的有效策略。

图1. 基于OLED柔性显示器件

 PART 02 
TOF-SIMS表面分析方法  

研究有机/无机混合OLED器件的界面效应是提高其性能和运行稳定性的关键步骤。在众多分析方法中，飞行时间二次离子质谱仪（Time of Flight-Secondary Ion Mass Spectrometer，TOF-SIMS）是表征有机层及其内部缺陷的有效分析工具。TOF-SIMS是由一次脉冲离子束轰击样品表面所产生的二次离子，经飞行时间质量分析器分析二次离子到达探测器的时间，从而得知样品表面成份的分析技术，具有以下检测优势：

（1）兼具高检测灵敏度（ppmm-ppb）、高质量分辨率(M/DM>16000)和高空间分辨率(<50nm)；

（2）表面灵敏，可获取样品表面1-2个原子/分子层成分信息 (≤2nm)；

（3）可分析H在内的所有元素，并且可以分析同位素；

（4）能够检测分子离子，从而获取有机材料的分子组成信息；

（5）适用材料范围广：导体、半导体及绝缘材料。

目前，TOF-SIMS作为一种重要的表面分析技术，可以用于样品的表面质谱谱图分析，深度分析，2D以及3D成像分析，所以被广泛应用于半导体器件、纳米器件、生物医药、量子材料以及能源电池材料等领域。

PART 03 
应用简介  

基于Alq3（8-hydroxyquinoline, aluminum salt，8-羟基喹啉和铝，分子结构见图2）的OLED器件，因其宽视角、高亮度和低功耗的特性，成为下一代平板显示器最有潜力的备选之一。这类器件具有“三明治”结构，在两个电极之间夹有多个有机层。对于OLED器件的研究不仅专注于探索有机材料，还要进行失效分析来确定故障（如显示黑点）产生的原因。在这里，我们展示了TOF-SIMS 对Alq3有机层进行了全面表征。

图2. Alq3的分子结构式

图3和图4均为市售Alq3材料在正离子模式下的TOF-SIMS谱。TOF-SIMS结果表明，利用Au+和Ga+离子源均可检测到Alq3碎片的质量特征峰，但Au+离子源对这些碎片的灵敏度更高。比如，对比相同离子电流下的Au+和Ga+离子束对质量数为315的Alq2分子碎片的灵敏度，发现前者灵敏度提高了23倍。此外，只有Au+离子源才能检测到质量数超过1000的质量片段。这些质谱体现出使用Au+源分析Alq3这类分子量较大的材料的优势。

图3. 正离子模式下Alq3的TOF-SIMS谱。分析条件: 一次离子束Au+，22 keV；样品电流：0.07 pA；分析面积：300 μm2；数据采集时间10 min

4. 正离子模式下Alq3的TOF-SIMS谱。分析条件: 一次离子束Ga+，15 keV；样品电流：0.3 pA；分析面积：300 μm2；数据采集时间10 min

此外，Alq3薄膜必须在高真空条件下沉积才能保持其完整性。为研究大气对Alq3薄膜的影响，分别对暴露在空气前后的样品进行了TOF-SMIS表征，结果如图5所示。TOF-SMIS证明了暴露大气后Alq3薄膜发生了分解，并且随着暴露时间的增长，AlqO2质量片段的强度增加，表明水分和氧气会显著改变Alq3的组成。

图5. 负离子模式下Alq3在大气中暴露前后在的TOF-SIMS谱。分析条件: 一次离子束Ga+，15 kev；分析面积：300 μm2

总之，三重离子束聚焦质量分析器（Triple Ion Focusing Time-of-Flight，TRIFT）结合Au+离子源能显著提高仪器的灵敏度和降低本底，增强TOF-SMIS检测Alq3等高质量数（大分子）材料碎片的能力。

       颗粒学研究包罗万象，嫁接到不同领域成果斐然。其中生物制药向的颗粒学研究；与环境、健康息息相关的气溶胶研究；不断向“小”进军的超微及纳米颗粒研究；以及颗粒检测与表征新技术研发都是近年来颗粒学研究应用的热区之一。特别在疫情之下的2020，更成为社会舆论关注的焦点。

      基于此，4月9日-4月10日，行业网站与ZG颗粒学会联合主办首届“颗粒研究应用与检测分析”主题网络大会。分设生物制药颗粒、气溶胶、超微及纳米颗粒、颗粒检测与表征四个分会场，邀请21位享誉业内，从事颗粒学从事颗粒学研究的学术大咖剖析、讲解颗粒学研究应用及检测分析的前沿热点和疑难杂症。

珠海真理光学仪器有限公司很荣幸被邀请在生物制药颗粒专场做报告“药物粒度分析的方法开发与验证”。

        报告人：秦和义，珠海真理光学仪器有限公司商务总经理， ZG颗粒学会理事会理事、全国颗粒表征与分检标准化技术委员会颗粒分技术委员会委员、ZG颗粒测试专业委员会及学术委员会委员 。从事颗粒表征和粒度分析工作25年，曾任英国马尔文仪器ZG技术与应用经理及ZG区总经理、英国富瑞曼科技有限公司ZG首席代表，在颗粒粒度测试技术和应用领域具有丰富经验和认知。

        报告摘要：药物颗粒的粒度分布直接影响药物的释放和生物利用度，由于药品质量控制的特殊性和高要求，所有药物粒度的分析仪器性能和测试方法都需要确认和验证，以保证测试结果的一致性和重现性。本报告从应用角度阐述粒度分析仪器性能认证的意义并探讨药物粒度分析方法开发和验证的要素及步骤。

      直播报告气氛热烈，引起大家的热烈讨论和关注。【真理光学】将继续在颗粒表征领域发光发热，贡献力量。

动态光散射 (DLS) 正在成为制药行业中越来越流行的亚微米级药品粒度分析技术。本技术说明试图为使用此技术进行方法开发和验证放行测试的客户提供指导。

1、方法验证

分析方法验证是证明分析程序适合其预期目的的过程5。并非所有验证特征都适用于粒度分析。较早的 FDA 工业指南（非实施）草案文7包括一个专门针对粒度分析的部分。尽管较新的已发布文件取代了较旧的指南草案，但有关粒度分析的较旧部分提供了有关粒度分析与其他技术（如 HPLC）的不同之处的见解。旧文档中的以下声明有助于方法验证工作：

“方法验证通常涉及中间精度和重复性的评估。应保证生成的数据是可重复的，并控制产品的质量。”7

考虑到这一评论，下面提供了解决 DLS 方法验证的建议

● 特异性：N/A，DLS 检测大小变化但对不同化学物质不敏感。

● 线性：N/A，DLS 没有任何线性关系。

● 准确性：N/A，仪器的准确性使用标准粒子进行验证，但缺乏公认的定量裁判方法（SEM/TEM 显微镜）不包括准确性确定。包括样品的 SEM/TEM 图像以支持方法验证可能是更合适的。

● 精密度（重复性、中间精密度和重现性）：这是需要重 点关注的地方。通常这些术语的定义在粒度分析领域可能不同于其他技术。以下评论来自粒度分析领域：

     重复性：多次测量样品。

     重现性：准备样品、测量、丢弃、清洁、重复。建议的方法是制备五份样品，然后对每个样品进行五次分析。

     中间精密度：此活动涉及第二位分析员、第二台仪器或两者兼而有之。如果所有测试都在一个地点进行，则由同一系统上的不同操作员在不同日期分析同一批次的样品。如果要在多个地点进行测试，则同一样本（或批次）由不同操作员在不同地点的不同系统上进行分析。

● 范围：N/A，仅在所用系统的工作范围内工作。无需对此进行测试或记录。

● 定量限：N/A，这只是测试粒径。

● 检测限：N/A，方法开发应确保样品在系统检测限内。

一旦一种方法得到验证，该程序就应该用于产品的生命周期。如果需要重复调整，则应重新评估和重新验证该方法。

2、结构示例

两名操作员在两个 Nicomp DLS 系统上分析了一种药物物质（异丙酚乳剂）。该样品已过期，但仍显示符合 USP <729> 的合格结果。仪器设置如下：

Instrument A：

Instrument B：

3、方法开发

首先分析 92 nm PSL 标准以确保适当的系统性能。测量结果在预期值的 98% 以内。建议在开始此类工作之前进行此验证测试。

接下来进行快速研究以测试浓度（稀释）的影响。参见图 1 中的结果。

将 10 滴样品加入 15 mL 去离子水中并进行分析。重复相同的制备。然后将这些样品按 2:1 稀释并进行分析。样品看起来太浑浊，结果发生变化，因此将下一滴添加到 15 mL DI 水中。样品出现轻微混浊，这些结果是可以接受的。有时，稀盐溶液是比纯去离子水更好的稀释剂。下一步是将一滴样品加入 10 mL 过滤后的 10 mM KCl 溶液中。这些结果似乎更好，因此 10 mM KCl 溶液用于本研究中的所有其他测量。

在进行稀释研究时，分析时间也从3分钟到10分钟不等。三分钟、五分钟和十分钟分析时间的时间曲线图如图2-4所示。红色=光强粒径平均值，蓝色=体积粒径平均值，蓝色=数量粒径平均值。

该方法选择了5分钟的分析时间。在五分钟的分析时间完成之前，光强平均粒径结果已经稳定下来。但直到大约9分钟前，体积和数量加权平均结果仍在变化。这是也是在使用DLS时仅选择光强粒径结果的一个原因。这可能是方法开发中测试重复性很好的一个点。在这种情况下，也许下一个测试的分析时间是四分半、五分和五分半钟。在这项研究中没有执行这一步骤，值得指出的是，整个方法开发和验证研究在不到8个小时内完成。更严格的最 终发布测试方法开发和验证方法很可能需要至少几天时间。

4、样品准备

——在干净的瓶子里装满10毫升过滤后的KCl溶液

——用针头注射器取出0.5毫升异丙酚

——在瓶子里注入1滴异丙酚和10毫升KCl溶液

——手旋转直到完全混合(10秒)

——用一次性移液管将400μL样品移入圆形一次性玻璃样品池

——将玻璃样品池放入黑色Holder支架·在Nicomp上打开样品盖

——将样品池和支架插入Nicomp系统，Holder支架背向Nicomp的左侧

——关闭Nicomp上的样品盖

确保仪器设置与如下所示的值匹配：

——单击绿色“G”图标开始测量

——打印并记录平均直径、标准偏差、PI 、D10、D50 和 D90

——将结果输入 Excel 电子表格

——计算五项分析的平均值和变异系数

——比较两个数据集

5、结果

样品在 A 和 B 系统上独立制备和分析。每个样品分析五次以检查重复性。这两个系统的示例结果如图 5 和图 6 所示。

整个结果以表格形式显示在图 7 和图 8 中。五个结果的叠加如图所示。

6、结论

查看综合结果可以得出以下几点观察结果：

——即使是相隔数年生产的两个系统也会生成相似的数据

——两个系统之间存在明显的 3% 偏差

——PI计算可能不是用于定义宽度分布的最 佳值

——如果使用PI，则30%的差值似乎是合适的

——D10、D50、D90 结果显示出更好的重现性，可能更容易为制药行业所接受

纯粹基于该数据集，基于三个测量的该药物产品的规格可能类似于：

——光强平均值 = 200 nm ±20%，COV = 小于 20%

——D10 = 140 nm ±30%，COV = 小于30%

——D90 = 284 nm ±30%，COV = 小于 30% 或

——PI = 0.09 ±30%

上述建议规格仅来自观察到的重现性，可能对药物安全性或有效性没有任何影响。USP <729> 中的实际是否通过标准的要求只是粒径尺寸必须低于 500 nm 并且具有低x2值。质量标准的另一种方法可能是关注影响有效性和/或安全性的粒径大小。本技术说明收集的数据是让您了解 DLS 技术对于简单样品的可重复性/重现性

7、仪器介绍

Nicomp纳米激光粒度仪系列

Nicomp系列纳米激光粒度仪采用动态光散射原理检测分析样品的粒度分布，基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。

粒径检测范围0.3nm-10μm，ZETA电位检测范围为+/-500mV

搭载Nicomp多峰算法，可以实时切换成多峰分布观察各部分的粒径。

高分辨率的纳米检测，Nicomp纳米激光粒度仪对于小于10nm的粒子仍然显示较好的分辨率和准确度。

高斯粒径分布图                         多峰粒径分布图 

参考资料

1 USP <729>, Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions,http://www.usp.org/

2 ISO 22412 Particle size analysis — Dynamic light scattering (DLS),https://www.iso.org/home.html

3 USP <429>, Light Diffraction Measurement of Particle Size,http://www.usp.org/

4 Entegris Technical Note, DLS Sample Preparation

5 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, July 2015,https://www.fda.gov/media/87801/download

6 Entegris Technical Note, DLS System Verification

7 Guidance for Industry, Analytical Procedures and Methods

Validation, Draft Guidance, July 2000. No longer available for download at FDA website.

8 Entegris Technical Note, DLS Data Interpretation

动态光散射 (DLS) 正在成为制药行业中越来越流行的亚微米级药物粒度分析技术。本技术说明试图为使用此技术进行方法开发和验证放行测试的客户提供指导。

1、引言

虽然 DLS 在制药行业广泛使用，但关于方法开发和验证主题的文章很少。唯 一提及 DLS 的药典测试是 USP <729>脂质注射乳剂中的球体大小分布。1 因此，本文提供了有关在制药行业中使用 DLS 的一些见解。

2、USP<729>

此标准要求使用 100、250 和 400 nm 三个尺寸规格的 PSL 标准粒子来验证 DLS 系统。本文作者不理解为什么选择这些粒径，尤其是合格/不合格的标准是 500 nm。

许多使用DLS 的专家认为，仅以一种粒径进行测试应该即可验证系统是否正常运行。对这些标准进行3次测量，强度加权平均粒径和标准偏差应与预期值在可接受的误差范围内一致。而可接受的度是根据“在可接受的误差范围内”给出的。也许平均粒径在 ±10% 的范围内是合理的。

系统适用性部分指出，如果 CV 不超过 10%，则分析标准品时的重现性符合标准。通过 USP <729> 测试要求强度平均粒径小于 500 nm (0.5 µm) 并且卡方值 (x2) 保持“可接受的低”。Nicomp® 用户手册指出，良好的高斯结果的卡方值低于2 - 3。因此卡方值 <3 表示通过结果。

3、质量标准说明

因为USP <729> 测试是唯 一使用 DLS 的药典专著，其质量标准设定值得考虑，但药典质量标准不一定适合所有药物。一种更常见的规范方法是定义强度平均值的值和范围以及与分布宽度相关的一些计算。DLS 的 ISO 标准建议关注强度平均值和多分散性指数(PI)。2

作者看到的一些 DLS 规格包括 D10、D50 和 D90 的值。这些值可能来自制药行业广泛使用激光衍射进行粒度分析。USP <429> 测试光衍射测量粒径3经常使用 D10、D50 和 D90。设置质量标准的另一种方法是从USP<429>中借鉴重现性相关内容， USP <429> 中“重复”部分给出的基于体积分布的重现性范围为：

● D50 = 10%

● D10, D90 = 15%

● 在 10 µm 以下，这些最 大值可以加倍

遵循这些指南的内容，DLS 规格（根据定义尺寸小于 10 µm）对于强度平均值可以是可重复的 ±20%，对于 PI 或其他计算结果指示分布宽度是可重复的 ±30%。对于某些药品，这可能是一个可以接受的范围，但要注意当粒径非常小时出现的统计问题。如果平均粒径为 500 nm，±20%，则范围为 400 – 600 nm，这还不错。但对于平均粒径为 10 nm 的蛋白质，范围则为 8-12 nm，这样的粒径跨度变得非常挑战且难以接受。

4、方法开发

在开发方法之前，需要调查样品制备问题。这可以从简单的（将样品移入比色皿中）到复杂的（用表面活性剂和超声波分散）。样品制备的主题超出了本文档的范围，但已在之前的技术说明中讨论过。4 使用 DLS 制备样品进行分析时需要考虑的一些建议包括：

—— 测试浓度的影响。测量、稀释并再次测量。

—— 测试测量时间的影响。测量 3、5 和 10 分钟。

—— 确保任何稀释剂都经过充分过滤。WFI 可能不够干净。

—— 确保使用样品池都足够干净。

—— 是否应使用过滤器去除样品中的大颗粒？

—— 哪个样品池合适。

—— 调查任何可能影响结果的仪器设置。

优化样品制备步骤和仪器设置后，就可进行测试重复性实验。调查分析时间的微小变化是否对结果有任何重大影响。如果该方法需要 5 分钟的分析时间，则在 4 分 30 秒和 5 分 30 秒时测试。检查结果是否相同。

一旦方法得到优化，下一步就是按照标准 FDA 指南记录该方法。5 目标是足够详细地描述程序，以便其他操作员可以执行相同的测试并生成相同的结果。列出了必须包含的基本信息：

—— 原理/范围：分析测试/技术的基本原理。

—— 装置/设备：仪器类型、激光、检测器、检测角度和样品池类型。

—— 操作参数：温度、粘度、分析时间和通道宽度。

—— 试剂/标准品：用于验证性能的聚苯乙烯乳胶 (PSL)。PSS 建议使用 90 nm PSL（请参阅 Entegris 技术说明 - 系统验证）。

—— 标准控制溶液制备：稀释剂，稀释。6 

—— 程序：程序的逐步描述。将准备好的样品放入比色皿中，放入到系统中，定义参数并进行测量。

—— 系统适用性：测试以确保系统在使用时能够正常运行。6

—— 计算：所有结果计算通常直接在DLS 系统操作系统软件中进行。8 可以在电子表格中进行额外的统计计算。

—— 数据报告：数字数据、格式、有效数字的表示。Entegris 建议将结果重 点放在光强强度加权平均直径上。

5、关于参考标准和材料的说明

如上所述，我们认为单个粒径的测试足以验证系统是否正常运行。多家供应商提供多种粒径标准品，客户可以选择他们推荐使用的样品。但Entegris对两种 PSL 标准粒子拥有丰富经验，这些也是我们通常建议客户用来验证其 Nicomp6 的样本。Thermo Fisher 3000 系列 NIST 可溯源 90 nm 标称 PSL 标准通常用于验证 Nicomp 性能。样品的目录号为 3090A，认证值为 92 ± 3 nm。另一个经常使用的样品是 Thermo Fisher 目录号 5009A，值为 90 nm。该样品不可追溯到 NIST，但我们有足够的经验推荐使用该样品，而且它比 3000 系列产品便宜。

注：DLS 是一种不需要校准的第 一原理技术。该系统使用一种或多种 PSL 标准进行验证。如果系统未通过验证步骤，则无法进行调整以使结果进入预期范围。验证结果失败可能是由于系统工作不正常而需要维修，或者更常见的是标准粒子准备不当，应在尝试另一次测量之前重新准备。

6、仪器介绍

Nicomp纳米激光粒度仪系列

Nicomp系列纳米激光粒度仪采用动态光散射原理检测分析样品的粒度分布，基于多普勒电泳光散射原理检测ZETA电位。

粒径检测范围0.3nm-10μm，ZETA电位检测范围为+/-500mV

搭载Nicomp多峰算法，可以实时切换成多峰分布观察各部分的粒径。

高分辨率的纳米检测，Nicomp纳米激光粒度仪对于小于10nm的粒子仍然显示较好的分辨率和准确度。

高斯粒径分布图                     多峰粒径分布图

参考资料

1 USP <729>, Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions,http://www.usp.org/

2 ISO 22412 Particle size analysis — Dynamic light scattering (DLS),https://www.iso.org/home.html

3 USP <429>, Light Diffraction Measurement of Particle Size,http://www.usp.org/

4 Entegris Technical Note, DLS Sample Preparation

5 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics, July 2015,https://www.fda.gov/media/87801/download

6 Entegris Technical Note, DLS System Verification

7 Guidance for Industry, Analytical Procedures and Methods

Validation, Draft Guidance, July 2000. No longer available for download at FDA website.

8 Entegris Technical Note, DLS Data Interpretation

近年来USP和ICH都针对分析方法开发与验证进行了修订。USP新收录通则<1220>分析方法生命周期已于2022年5月1日生效，分别从分析方法开发、分析方法性能确认及分析方法使用三个阶段分别阐述如何在分析方法整个生命周期内对方法进行管理。而ICH Q14分析方法开发和Q2(R2) 分析方法验证的修订也进入到了第三阶段，按照计划其将在2023年5月前完成阶段的定稿。这些信息都表明了分析方法开发和验证的管理将会变得更严谨、更科学。

因为色谱仪器包括色谱-质谱联用技术在药物开发过程中的广泛使用，色谱分析方法的开发与验证也成为了方法开发与验证，乃至分析方法生命周期管理中的重要内容。针对色谱方法开发与验证的整体流程，可以将其大致分为：方法筛选、方法优化、耐用性测试和完整的方法验证这四个阶段。

而这四个阶段都离不开仪器准备、队列运行、数据查看与处理以及报告这几个环节。赛默飞的旗舰版色谱数据系统Chromeleon 软件功能丰富而注重实践，能够帮助实验室的色谱分析实现精简、高效的工作流，以实现更快的样品到结果的转换。

自定义变量的灵活应用

在Chromeleon CDS 中创建队列时可以通过手工填写的传统方式，也可基于事先建好的队列模板。值得一提的是Chromeleon 强大的样品列表功能。除了运行样品的基本信息（样品名称、仪器方法、运行的其他必须参数）之外，还可以通过自定义变量的形式，添加额外的注释信息，例如色谱柱类型、缓冲液名称等用于清晰识别每一针进样的信息。

使用者还可以进一步创建一些自定义变量并将其与仪器方法中的参数进行链接，更加简单地实现实验设计（DoE）的环节。一旦基本方法固定，便可通过改变色谱柱选择阀或溶剂选择阀等参数实现不同要素的组合以寻找具备可行性的色谱条件，也体现了ICH和USP所倡导的“多变量分析方法开发”这一方针。相比传统的样品队列创建方式，减少了所需创建的仪器方法的数量，并以清晰直观的模式展示了所使用的变量以及变量值，结合缩略图功能提供了更直观的信息。

在数据处理阶段，可以再次利用Chromeleon 样品列表中的自定义结果变量功能，可以方便地实现运行样品的同时进行结果计算，例如系统适用性参数的计算，峰面积、含量以及测试是否通过等信息的显示，帮助使用者快速查看所需信息以便灵活调整实验的方向。

完全可定制的

Chromeleon

报告模板也支持自定义变量、公式和计算，使用者可以使用内置的模板，也可以根据需要进行调整，得到包括多个工作表、结果表和图形的报告，无需导出到其他软件，也无需手动计算，从而消除转录错误。所有报告和计算都可以在合规的环境中完成，并在源数据发生变化时自动更新。可以选择在运行结束时自动打印、导出也可以发送电子邮件通知给相关人员。

更便捷的eWorkflow

Chromeleon 也提供一个创建序列、运行并得到结果的简单而直接的方法，这就是eWorkflow。它最 大限度地减少了操作步骤并涵盖了色谱或 MS 工作流程的所有方面，定义了可以在哪些仪器上运行分析以及应该使用哪些方法和文件，包括仪器方法、处理方法、报告和外部文件，例如 SOP。 

与前面提到的自定义变量等有效结合，只需单击几下即可创建复杂的序列并立即运行，并在运行后得到所需的报告。这些都可以减少错误、更快地产生可靠的结果，并且显著减少了培训的需求，有效加速了方法开发的流程。

分析方法验证工具包

ICH指南定义了方法验证应该执行包括专属性、准确度、精密度、检测和定量限度、线性、范围和耐用性的测试。除了样品运行的环节之外，计算、整理和报告验证结果也可能需要很长的时间，而且大多数测试都涉及将结果与指标进行比较，相对比较繁琐。 

在eWorkflow的基础上，Chromeleon 又提供了一个方法验证的高效工具，ICH方法验证扩展包。扩展包内有一系列的模板，每个模板都包含处理方法、报告模板和自定义变量以覆盖所需的变量和参数。所有这些都在 eWorkflow 程序中捆绑在一起，以确保正确执行ICH所要求的相关测试，减少人为错误并加速流程：eWorkflow 可以引导创建队列，自动执行所有计算，并通过报告直接显示通过或失败的结论。

以上介绍的几个工具仅为Chromeleon 强大功能的冰山一角。结合Chromeleon 实用的多厂商仪器控制能力，出色的系统适用性和智能运行控制功能，便捷的数据积分、处理功能，直观的图形化显示，全面的合规能力，Chromeleon不但可以提升方法开发、验证的效率，也一定能够帮助色谱工作者执行分析方法生命周期的管理。

       寻求改进质量和提GX率的药品生产商对使用 Sievers*总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有 TOC 分析仪以符合美国药典USP、ZG药典 ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。 

       TOC 是 FDA 认可的一种方法¹，用于评估所给样品中 所有含碳的化合物，以确保所有设备 的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法， 用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦 拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目 标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、 蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。 

       1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER &  CBER²）的协助下，创建了指导文件《Q2B；分析 步骤的验证》。本文档的目的是为制药公司提供指导，以考虑用于清洁验证的分析方法验证中的具体特征。此应用说明提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与 TOC 方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件： 

• 检出限和定量限 

• 确定分析物的准确度和精确度 

• 线性和回收百分比验证 

• 分析方法的稳固性³

检出限和定量限 

       ^{检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的 Z低检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指 导而建立的值。}

       低于 LOQ 的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的 LOQ 则被视为可定量或有意义的数据。

       为了确定背景 TOC 的浓度并推导出用于清洁验证方案的 LOD 和 LOQ，必须准备低 TOC 的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。 一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得 LOD 和 LOQ⁴。

确定分析物的准确度和精确度 

       了解 TOC 分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近 程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的 TOC 浓度与预期的标准品 TOC 浓度的差值百分比（即+7%）所得。 

       精确度通过标准偏差或 RSD（变异系数）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程 度相关。 

       在 TOC 方法验证期间，通过分析加了（添加）已知 浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度， 并可以评定差值百分比和 RSD。ICH 文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度 和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围 ⁵。

线性和回收百分比验证 

       通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析 物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围 从 1.00 ppm到 7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的 线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度 的 BSA 。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R2）应大于0.97。

       为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性， 有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用 CIP-100 制备已知 TOC 度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的 CIP-100 清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表 1 提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。

分析方法的稳固性 

       与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的 TOC 分析方法的重现性或稳健性。 在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。 还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分 析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整 个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表 1 和表 2 提供了CIP-100 棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。

要考虑的Z后几点

评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准7。同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。

参考文献

1. FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。

2. 药品评估与研究ZX（CDER）和生物制品评估和研究ZX（CBER)。

3. Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER. 

4. Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press; 1987. 

5. USP <1225> Validation of Compendial Methods.. 

6. The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method; 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.

       众所周知，使用错误牌号的部件是导致大型工厂发生安全事故和结构损坏的主因之一。准确的材料分析和定期的现场检查对提高安全性大有助益，工业材料可靠性鉴定（PMI）分析仪的发展在实现安全性和预防性维护目标方面起到了真正的作用。确保分析工具的正确性，对于该工作而言至关重要。

       在工业加工厂中的许多区域十分危险，且很难进入，同时你很可能只有一次机会进行测量，因此，正确的首次准确度至关重要。

日立PMI分析仪工具包

       我们已经将45年的实际分析经验应用于大型工业加工厂PMI/NDT分析仪系列的开发中。日立PMI分析仪注重稳健性、易用性和准确性，您可将其携带至工厂的每个角落，包括难以触及的测试位置和焊缝。

主要应用领域

我们的分析仪适用于石油和天然气厂、发电厂和化学加工厂，其应用范围广泛。Z常见的有：

       石油和天然气上游：岸上和海上金属部件的材料验证。材料牌号和化学品的即时分析结果。

       石油和天然气中游：通过可靠、快速和全面的化学性质测量进行管道安全验证。

       石油和天然气下游：在部件被使用之前、使用期间和寿命结束时完成PMI，包括焊接的完善性。

       电力：完成组件的PMI，以满足ASME B&PV第九节规范标准和流动加速腐蚀（FAC）分析。

       所有工厂：验证材料的可焊接性，提供碳当量和其他公式库。具备高温情况下的测试能力，可缩减停机时间。

我们有两个针对安全分析的主要PMI分析仪系列：

X-MET8000

       X-MET8000是一种手持式XRF光谱仪，其大小和重量与手持式电钻相当。电池续航时间长达一整天，方便使用。它可用于测量多种元素，有助于轻元素（镁到硫）的分析，从而有效控制部件和系统。

       该技术不会对分析表面带来任何损害，也不会留下任何痕迹。

       您可以使用该仪器测量高达400°C的表面，因此它是测量运行状态下组件的理想选择。您可以选择可调小焦斑准直器，它可将分析光束的尺寸聚焦到3 mm以下，这在隔离特定特征（如焊缝）时尤有价值。

PMI-MASTERSmart

       PMI-MASTER系列采用光学发射光谱法（OES）。OES是唯yi能可靠区分不锈钢L级以及为碳当量（CE）计算提供足够详细的成分信息的测量技术。OES也是唯yi能够准确测量双相不锈钢和奥氏体不锈钢中的氮含量的技术。

       PMI-MASTERSmart是一种真正意义上的便携式高性能OES分析仪。它重量轻、结构紧凑，可与可充电电池同时使用。该仪器还能满足PMI冶金合金化学测试的严格要求，包括API 5L,ASME第IX节B&PV,ISO 17025和A2LA标准。

Z大的金属GRADE数据库

       GRADE数据库是可对金属牌号进行简洁快速验证的大型金属数据库。该数据库涵盖来自69个国家的34万份材料的超过1200万份记录以及标准，且此类信息会随国家及国际标准变更而更新。GRADE数据库是PMI-MASTERSmart的标准配置，同时是X-MET8000的可选升级配置。

哪种分析仪适合您？

       日立的哪一个PMI分析仪系列Z适合您对安全性的需求取决于您的应用是什么。请联系我们，我们的行业专家将协助您选出可确保您的生产运行和设施安全的分析仪。

       清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

       在药品生产的每道工序完成后，制药设备中总会残留若干原辅料和微生物，微生物在适当的温湿度条件下会大量繁殖进而产生各种代谢物，如果这些物质进入下批生产过程，必然会对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗去除这些残留物。意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中，清洁的概念就是设备中残留物（包括微生物）的量不影响下批产品的规定的LX、质量和安全性的状态。这种状态可以通过有效的清洗实现，清洗的有效性则必须经过验证。各国GMP都规定必须进行清洁验证。

       GMP要求制药企业应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备,同时清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染”,这就需要严谨的方法对清洗过程进行确认或验证,且分析方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。国外通常采用HPLC法，UV-Vis和TOC法，这些方法都可以进行很好的验证。TOC法不同于上述两种方法，并可适用于任意含有机碳的药品和清洁剂，并且灵敏度可以达到μg/L。

       ZG药典也强调了注射用水中总有机碳(TOC)的要求，微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力Z强的是革兰阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的Z主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1－50μm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳TOC=TC(总碳)－IC（无机碳）。

       总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。

       总有机碳分析仪，是指用于测定溶液中的总有机碳（TOC）的仪器。其测定原理是溶液中有机碳经氧化转化为二氧化碳，在消除干扰物质后由检测器测得二氧化碳含量。利用二氧化碳与总有机碳之间碳含量的对应关系，对溶液中的总有机碳进行定量测定。

       总有机碳分析仪工作原理通常主要分两步，diyi步是氧化，第二步是测出CO₂含量，国内外众多品牌总有机碳分析仪原理不同的区别也就是氧化方法和Z后测量方法的差异，通常采用的氧化方法有紫外氧化法，燃烧氧化法，超临界水氧化法，检测方法分为直接电导率检测法，NDIR法，选择性薄膜电导率检测。

       北京磐研科技有限公司经过十余年匠心沉淀，主攻方向为制YY水检测、制药过程检测和医药研究系列产品，北京磐研总有机碳分析仪采用模块化设计，装配更换零部件极为简单，维修更为方便；内部采用先进的弱电设计方式，操作安全；流速控制信号处理技术的应用，屏蔽流速波动带来的影响；保证读数稳定准确。

（内容来源于网络）

冯潇,戈玲,刘晨鸣,徐永浩,张玲玲,魏然,刘晓凡. 总有机碳分析在制药设备清洁验证中的应用[J]. 微生物学免疫学进展,2016,44(3):43-48.doi:10.13309/j.cnki.pmi.2016.03.008.

ZG药典

药品作为一种特殊商品，其安全性、无菌性、质量和LX与人们的安全和健康密切相关。与药品功效密切相关的包装材料不仅要保证药品的可靠性，还要具有方便性。因此，药品生产企业在选择药品包装材料时，必须了解包装材料的特性和性能，才能根据药品的一些特殊要求，准确合理地选择药品的包装材料。

因为在药品的整个生产、流通以及使用的过程中，药品包装都伴随其中，所以包装材料密封性是药品质量的重要影响因素。

测试方法及设备

本次测试采用赛成仪器自主研发的CHY-CA密封密封试验仪。MFY-CM密封试验仪适用于产品的密封试验，通过试验可以有效地比较和评价软包装件的密封工艺及密封性能，是食品、塑料软包装、湿巾、制药、日化等行业理想的检测仪器。

技术指标

屏幕尺寸：7英寸触摸屏

真 空 度：0 ~ -90kPa

精  度：1 级

负压产生方式：真空发生器

真空室有效尺寸：Φ270 mm × 210 mm (H) （标配）

注：其他尺寸可定制

气源压力：0.7MPa （气源用户自备）

气源接口：Φ6 mm 聚氨酯管

外形尺寸：370 mm(L) × 300 mm(B) × 450 mm(H)

电  源：AC 220 V 50 Hz

净  重：12 kg

济南赛成仪器一直致力于为大部分国家客户提供高性价比的整体解决方案，公司的核心宗旨就是持续创新，打造高精尖检测仪器，满足行业内不同客户的品控需求，期待与行业内的企事业单位增进交流和合作。

赛成仪器，赛出品质，成就未来！