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沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

1962年全 球首 个药品生产质量管理规范（GMP）诞生于美国，随后，在GMP理论和实践的“不断发展和完善”中，其在药品生产质量保障中的积极作用逐渐被各国监管机构接受。例如中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）就规定GMP“作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最 大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”

在2020年，美国FDA发起了一项题为“21世纪的药物cGMP：基于风险管理的方法”倡议，以鼓励实施现代、科学和基于风险的药物质量评价体系。该倡议的目标是在确保监管审查合规的基础下支持制药工业的持续创新，推动药品生产的高效灵活发展，即在不过度监管的情况下生产高质量的药品。使用激光粒度仪对原料药、辅料和复合制剂內颗粒物等的粒径进行的评价，直接关系到药物的溶出（释放）药效和制剂的稳定性等多种关键产品质量。在药品生产企业中，如何将激光粒度仪纳入其质量管理体系以符合监管要求和提高产品质量是众多管理人员十分关切的问题。

FDA的工业设计指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12将生命周期管理模型应用于分析方法，从科学和质量风险管理应用中获得知识，用于持续改进和保证方法产生数据的质量，这其中包括了将分析方法生命周期管理应用到GMP生产相关的分析方法开发、改进、验证、转移和维护活动。

2016年至2017年期间，美国药典的验证专家在PF上发表了四篇与分析方法生命周期相关的重要文章： 

• 《分析程序的生命周期管理：方法开发、程序性能鉴定和程序性能验证》

•  《适用性：决策规则和目标测量不确定度》

• 《分析控制策略》

• 《分析目标概要：整个分析生命周期的结构和应用》。 

这四篇文章中基本概括了关于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后续的系列文章结合目前中国药典论坛、美国药典论坛、专业杂志发表的相关文章，以及欧美克激光粒度仪在医药行业的应用实践，简单介绍一下激光粒度仪分析方法的质控管理及在GMP合规性体系中的应用。 

任何的分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据，用以直接或间接反映物料、产品的质量，分析测试结果的可靠性，即数据的质量和有效性对这一目的的实现是至关重要的。药品生产企业在激光粒度仪的部署和质控应用中有一系列相应的GMP相关程序要求，即广义上通常被称为“验证”，以使得该分析测试能实现“控制生产工艺过程，确保质量”。

中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对“验证”的定义为：“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。”在激光粒度仪在实验室管理体系的应用实践中，一般涉及的主要内容包括：分析仪器的确认，计算机化系统的规范，分析方法验证等。GMP不会对相关验证活动进行事无巨细的规定，他只是质量管理体系的最基本要求，所以具体的分析测试如何与法规相兼容有很多的实现方式和优化的空间，以下内容我们结合欧美克激光粒度仪在医药生产中应用经验与读者分享一些实践经验。

分析仪器的确认

分析仪器确认（AIQ, analytical instrument  qualification）是证明和记录某个仪器表现得适合其预定用途的文件证据的汇总，通常包括设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）四个方面（4Q）。应用4Q确认已日臻完善，并得到许多实验室的认同，在分析中使用确认过的仪器保障了对所生成的质量数据的有效性的信心。

表1. 分析仪器确认每个阶段的时间表、实用性、活动

许多分析实验室在以标准物质和/或校准标准品进行标准化的粒度仪上进行他们的测试。有时候还要求加入质量控制检验参考样品，以便对此未来测试的适当表现提供中间或持续的保证。在这个方面，在分析员进行该测试之前，AIQ和分析方法验证就对分析质量起到了作用。系统适用性测试和质量控制检查，则在样品分析马上开始之前或在其过程中，帮助确保分析结果的质量。

1、设计确认（DQ）

设计确认是基于仪器预定用途，对仪器的功能与操作标准和供应商的选购标准（例如URS文件）做出响应确认的活动总汇，并以文件记录。设计确认（DQ）不仅可以由仪器开发者或制造商进行，也可以由使用者进行。

制造商通常负责分析仪器的稳健设计和维护，描述该分析仪器的制造（设计标准、功能要求等）、校准和测试验证的内容。虽然如此，使用者仍应该确保商用成品仪器适用于他们的预定用途，并且制造商具备能够保证仪器可靠的质量系统，使用者也应该确定制造商在辅助安装、服务、培训方面的能力。确定的过程可以借助使用者以前与制造商的互动交流。

2、安装确认（IQ）

安装确认（IQ）是对用于确定某个仪器按照设计和规定的方式运输并正确安装在选定的环境中，以及该环境适合于此仪器所必需的活动总汇，并以文件记录。通常与IQ相关的活动和文件包括：

1. 描述——提供该仪器或者仪器组成部分汇总的描述，包括其制造商、型号、编号、软件版本、放置位置，适当情况下使用图纸和流程图。

2. 仪器运输—— 确保该仪器、软件、手册、供给品，以及其他仪器附件的确认。

3. 公用设施/设施/环境的确认。

4. 组装和安装——组装和安装仪器，并进行任何预诊断和测试。组装和安装可以由其制造商、供应商、专业工程师、或有资质的内部员工来进行。对于仪器的验收，制造商既定的安装调试和验证指导提供了具有价值的基本参考并根据用户的具体标准进行补充，在组装和安装过程中观察到的任何异常事件均需以文件记录。

5. 网络和数据储存的检查和确认。

6. 安装确认——进行仪器的初始化诊断和测试相关软硬件功能的确认。

●  测试范围：0.02-2000μm（湿法）0.1-2000μm（干法）

●  重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

●  准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

欧美克Topsizer 激光粒度分析仪

3、运行确认（OQ）

运行确认（OQ）是证实某个仪器将会在选定的环境中按照其操作规范运行所必需的活动总汇，并以文件记录。在OQ阶段的测试活动包含了：

1. 固定参数——这些测试测量该仪器的不变参数，例如长度、高度、重量、输入电压、可接受压力、载荷等。如果由制造商提供的这些参数的规格令用户满意，可以放弃测试要求。这些测试亦可以在IQ阶段进行。

2. 安全数据存储、备份、存档、审计追踪的确认。

3. 仪器功能测试——用于确认在用户环境中该仪器根据其规范的运行情况。

4、性能确认（PQ）

性能确认（PQ）是证实某个仪器持续地按照由用户定义的规范运行，并适合其预定用途的活动总汇，并以文件记录。在IQ和OQ已经执行之后，该仪器对其预定用途的持续适用性通过性能确认来证实，包括：

1. 性能检查——设立一个或一系列测试，以确认具有满足分析仪器预定用途的表现。PQ测试通常可以以已知的组分或标准物测试进行，该测试应该具备良好的科学基础并反映该仪器的一般用途。PQ测试可以选取在OQ中进行的那些测试，但是如果需要，其结果的质量标准可以设定得不同，尽管如此，使用者对于PQ测试的标准应该证实仪器在其用途上的无故障运行，例如对代表性的质量差异的已知参考品的测试验证。

2. 运行、校准、维护、变更控制的操作规范——建立维护和校准仪器的操作规范。欧美克系列粒度仪经过出厂前校准之后无需用户再次校准，其高性能硬件和优化的光学设计使得测试结果始终可靠，使用者可以采用已知参考样根据质量控制需要按规程进行验证即可。对于需要校准的分析仪器，每次校准活动均应以文件记录，并对校准前后的分析数据质量评价性能进行评估以防范风险。

   
   

当仪器硬件或软件发生变更时

当制造商增加新功能并更正已知缺陷，仪器的软硬件变更成为无可避免的事情。但是所有这些变更可能不会总是令使用者获益，因此，使用者应该采纳他们认为有用或必须的变更，并且还应该评价变更的效果，以确定是否需要以及需要什么样的再确认。可以采用变更控制程序做这些工作。

连载说明

OMEC

《激光粒度仪在药品生产质量管理规范（GMP）中的应用实践》系列连载文章之《实践之二：合规性的测试方法目标设计、开发、验证、审核》、《实践之三：合规性的计算机化系统要求和审核》等将在“欧美克仪器”微信公众号持续更新，敬请关注！

参考文献：

1. 中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

2. USP <1058> 分析仪器的确认

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

分析方法生命周期可以使用一个三阶段的概念，与目前工艺验证技术保持一致：

• 第1阶段：方法设计和开发（知识收集、风险评估和控制、分析控制策略、知识管理、确认准备）

• 第2阶段：分析方法性能确认

• 第3阶段：持续方法性能确认（日常监测、分析方法变更）

评估方法合规性的关键是“决策规则”。结合所生产产品的质量特性，并结合做出错误决定的概率的可接受水平，设计相关质量评价指标。这些规则根据测量的数量值、其不确定度和规格限值决定是否接受或拒绝一个产品。 

根据方法的预期用途，方法的要求包括性能标准精度、选择性、灵敏度、线性和耐用性，但也包括样品周转时间、通过能力、分析总成本和易操作性。一旦定义了分析目标概况（Analytical Target Profile, ATP），就需要根据分析人员的知识、生产产品的实际情况或参考药典选择最有可能提供符合ATP的分析数据的分析技术和评价指标。随后，可通过方法设计和风险评估继续分析方法的生命周期。 

在激光粒度仪的质控中，常用精密度、中间精密度、耐用性、灵敏度等指标对测试方法的性能进行评价。

方法学澡盆曲线，Region A方法开发验证，Region B 方法稳健运行区，Region C方法的维护和优化

方法设计

分析方法生命周期管理与方法的设计有关。对于成功的方法开发，了解方法的基本原理是很重要的。需要对分析方法的关键变量以及它们如何影响分析方法有充分的了解。

此外，重要的是要在开发阶段考虑收集所有信息，包括样品制备和标准溶液制备，以确保最 终方法适用性和耐用性。因此，方法设计不仅要考虑ATP，还要考虑分析实验室的能力和人员教育状况。

激光粒度仪粒度微分分布图及特征粒径D50，D90

当粒度分析结果用于颗粒产品质量判断时，普遍地选取D10、D50、D90这三个特征粒径，分别作为材料中粒径较小、中间和较大的颗粒的代表性粒径数值。通过设定D10、D50、D90的许可范围作为质控依据，可以使实际生产中的颗粒材料符合相对应的质量要求，在工业生产的来料、过程产品和终产品的质控中发挥着积极的作用。

然而，随着工业原材料和工业制品质量水平的不断提高，不少行业对颗粒产品的质量提出了更高的要求，例如对极少量离群组分的关注、对混合材料的混料比例及均匀性质控等等。

举例来说，通过在标准样品中添加不同粒径级配的粉体以改善粉体的填充性能、流动性或混匀性能等，如果要对混合物料的混料过程进行质控，需要准确地进行各组分配比的测量。当细颗粒添加量较少时，选用D10、D50、D90不一定能准确反应质控目的。此时，可以选用一定粒径以细的累积含量或粒径区间的含量作为质控指标。

一个典型的含有一个少量组分的混合物料的粒径分布的例子如下图所示，可以选用10um以细含量作为小颗粒混匀情况的质控。

方法开发

方法开发的策略受到方法设计决策过程中选择的分析目的的影响。在激光粒度仪的实践中，样品的取样和制备方法的开发和分析方法开发同等重要，通常对整个方法的结果至关重要。当样品取样、分散方法不理想时，可能会影响到方法的精密度、耐用性、方法转移等。 

通过合理的设计试验，利用分析结果的精密度、中间精密度和灵敏度的变化来找出质控中的薄弱环节，从而不断优化粒度测量的条件和方法，以达到提高质控水平的目的。激光粒度仪测试结果真实性水平与诸多因素有关，这些因素在最 终结果上的影响互相叠加，导致仪器使用人员往往在优化质控体系时难以找到头绪。

举例来说，对于一些同时含有较大颗粒和较小颗粒的分布宽的且微溶于水的易碎样品，测试结果非常不稳定，如何提高其粒度测试的真实性呢？最 佳的方法是设计一系列试验在样品、仪器、方法和参数上进行逐一的分析，弥补或规避薄弱环节，形成 最 优的质控解决方案。

1、根据实验室条件和样品特性选择合适的测试介质

理想的测试介质宜选用与颗粒亲润性好且不易导致被测颗粒发生溶解、膨胀、凝聚等变化的常用媒介，例如水，乙醇，矿物油，油酸甲酯，空气等。通过观察单次取样的重复性（精密度）、多次取样的重现性（中间精密度）来判断选用介质是否合适。

一般来说，在介质中具有一定溶解性的颗粒在循环检测中常表现出遮光率下降，小颗粒优先于大颗粒溶解的现象，伴随着测试结果的波动。由于原料药成份以有机物为多，部分颗粒可能无法找到完全不溶的介质，更适宜选择压缩空气分散的干法测试系统。

2、根据颗粒在介质中的分散特性选择相应的表面

活性剂和分散解聚剂

部分颗粒由于表面疏水特性，在水中加样时易发生漂浮或抱团的现象。对于此部分样品可以选取少量较低浓度的表面活性剂润湿颗粒后加样，观察加样后循环体系稳定性选择是否加入分散解聚剂或启用其他解聚手段以达到稳健测量的目的。部分易潮解结团的干法测试样品可以选择加配旋转钢珠辅助分散。

3、稳健测试方法的开发

颗粒相关的取样分散手段多种多样，测试方法开发的重 点是让颗粒在不被破坏的前提下处于相对稳定的分散状态下被检测，此时测试结果相对稳定，受环境条件的细微变化的影响最小。

对常见的样品分散方法，例如搅拌速度，超声强度和时间，分散解聚剂的使用和用量，分散压力的大小，下料速度、加样量（遮光率相关）等的控制，通常采用在不断加强或减弱相对应分散方法的同时实时记录粒径结果和对相应参数变化制图进行分析。通常所得的图像包括若干快速变化的过程和一个平台期，类似酸碱滴定的曲线，所以通常被称作滴定法方法开发。

典型的激光粒度仪湿法分散过程

如上图所示，在样品加入进样器循环搅拌30秒后开启超声，每10秒测试一次记录测试结果。可以看到经过搅拌和超声分散1分钟以后特征粒径D50、D10和D90趋于稳定，我们最 终选取分散1分30秒稳定状态的分散条件作为该标号产品的测试标准，可以明显减少结果的波动，从而提高了质控的稳健性。

典型的激光粒度仪干法分散压力滴定过程

比如，在干法测试中最重要的参数是分散气压。选择多大的分散气压，一方面需要保障较细颗粒的分散效果，另一方面要尽量避免高压力梯度气流对样品颗粒的破碎效果。评估此参数选择是否合适的方法，一是逐步增加、减少分散气压看测试结果随之的变化。一般伴随从低到高的分散压变化可以看到测试结果逐渐变小，到达一平台期后，又进一步减小。前段是随分散压提高颗粒逐步被分散彻底，团聚减少达到稳定；后段则可能是样品颗粒发生了碎裂。

一般来说，随着分散进行，代表大颗粒的D90将比小颗粒的D10更早稳定下来，如果发生了颗粒破碎，D90波动常常大于D10。如上图所示，该样品干法测试宜选用1.5bar左右的分散压力，可以获得最 佳的中间精密度结果。对于一些非常脆弱的样品，则可能在未完全分散的情况下就发生了碎裂，此种情况就需要严格保证在一致的条件下分析样品，最 好能结合其他方法学测试手段来确定最 佳测试条件，例如采用显微图像法或以湿法测量等。部分仪器内置了分散压力和负压力传感器，在测试条件的一致性把控和结果追溯时都可以起到积极的作用。

类似的我们可以在其他条件不变的前提下，逐一找到各相关取样、分散、测量的最 佳条件，并把这些方法及相关参数以SOP测量文件固定下来，用于未来同类样品的质控。需要说明的一点，科学的分散并不总是意味着将颗粒分散到最彻底，适宜的颗粒表征测量宜尽量模拟颗粒在工艺或应用中的状态进行，结果更具应用指导性。

4、分析仪器的选择

通过模拟质控目标，对仪器的测试性能，例如所关注指标的线性等进行考察，可以快速分析仪器质控能力。由于具体样品可能存在不稳定的因素，所以一般采用与待分析样品粒径分布接近的稳定的已知样品来考察仪器的质控性能。可根据质控要求设计相关测试，验证仪器是否具备诸如准确识别测试范围内各样品整体粒径分布，是否能准确识别样品各组份颗粒大小和含量，以及仪器灵敏识别样品或组份的细微差别等的能力等，结合产品质量评价要求进行选择。

例如，对于不稳定或易碎样品，宜用尽可能温和的分散条件，在分散稳定的状态下进行测试，这样对仪器分散压的监控和准确性提出了更高的要求。对于与光源有强吸收、反射或双折射特性的样品，典型的例如一些红色黑色着色添加剂，或二氧化硅、氢氧化铝粉等辅料，可以选择具有不同波长/颜色光源的粒度仪进行匹配测试提高测量结果的真实性。

欧美克LS-609 激光粒度分析仪

测试范围：0.1-1000μm

重复性：优于1%（标样D50偏差）

对中方式：智能自动对中，对中精度0.5μm

5、系统方法开发

与传统方法相比，一种更系统的方法是使用统计方法或软件辅助作为快速有效的测试工具。在过去的几年里，对系统方法开发策略进行了大量的研究，FDA的“21世纪药品当前良好生产规范（CGMPS）——基于风险的方法”倡议也推荐了一种系统方法。QbD概念可以扩展到分析方法开发，包括方法目标的定义、风险评估、设计空间的规范、实施控制策略和持续改进，以提高方法的耐用性。质量风险管理（QRM）过程在ICH Q9指南中有详细描述，包括风险评估、风险控制和风险评审（图4）。

在开发分析方法的各个阶段，可以使用“鱼骨”图或失效模式影响分析（FMEA）和优先级矩阵（PM）进行风险评估，以评估对方法性能影响最 大的因素。

QRM过程概要

方法验证

生命周期的第二阶段，当物理测试作为放行目的的时候，需要对分析方法进行性能的验证。方法性能验证的目的是确认该方法将按预期运行，并满足先前定义的ATP标准。SOP可以作为验证粒度分布方法的协议。方法验证中通常考虑的参数包括精密度、线性、准确度、灵敏度、耐用性等。它们的相关性很大程度上取决于ATP。

方法转移和连续方法性能验证

在大多数产品生命周期的某个阶段，从开发、扩大、制造、生产和投产到批准后阶段，都会将工艺转移到另一个地点。对于分析方法的转移，也有类似的程序。目前的方法转移包括比较测试、方法联合验证、方法验证或再验证或转移豁免作为替代策略。方法转移过程中，应当进行严谨的风险评估，来确定需要进行对比的参数，使得在新的环境下依然能保持分析方法对质量目标进行有效的评价。

方法开发和验证完成后，根据方法生命周期可用的风险评估和数据建立方法控制策略，然后将该方法用于常规用途，其中建立对方法性能随时间变化的连续监测，并可在需要时进行改进。技术进步与监管要求的变化都有可能导致分析方法的变更。作为分析方法生命周期的一个重要方面，性能验证用于检查方法在日常使用中的运行方式，以及结果数据是否适合其预期用途。USP<1010>“分析数据-解释和处理”，提到了对分析性能数据进行常规监测的连续程序，可通过跟踪实际样品或标准结果、系统适用性数据趋势分析、稳定性研究的精度评估或参考批次的分析来实现。

方法失效

作为方法生命周期的最 后阶段，其终止也应遵循质量管理原则。一方面，需要考虑数据存储，特别是在规范环境中使用该方法时。然而，越来越多的研究机构否认原始数据存储也值得关注。为了能够在原始分析方法终止后的几年内重新评估数据，还需要考虑相关软件的存储。由于实验室范围的变化，一种方法可能被完全终止，或者一种新的方法可能基于结论，以满足新定义的ATP要求。如果一个新方法是基于失效的方法，则可以使用早期生命周期的某些部分来启动新方法。

近年来生物制药技术发展迅速，已经成为很多制药企业的发展方向。生物药品颗粒的团聚现象比较普遍，随着药物颗粒团聚程度加大，药效会随之减小，甚至可能产生较大的副作用。所以对于生物制药企业，YZ团聚物形成，准确检测团聚物程度很重要。

根据粒径大小，生物药品团聚物可大致分为小于100nm、100nm～10μm和大于10μm三种。而生物制药行业最关心的是100nm～10μm范围颗粒的浓度。常用的浓度测试方法是体积排除色谱法（小于100nm）和液体颗粒计数仪（大于10μm ）。有效测量100nm～10μm范围内的颗粒团聚物浓度的方法还较少，Bettersize2600激光粒度仪可测试100nm～10μm 团聚物浓度。

在监控生物药品团聚的实验中，若实验后的结果比原液的结果浓度增加，表示团聚物数量增加；若粒度分布峰向大粒径方向移动，则表示团聚物粒径增大。为防止药品发生团聚，通常需要加入稳定剂来阻止药物团聚的形成，而稳定剂的效果则需要通过监测团聚物浓度变化来评估。

1.团聚物浓度的测量原理

丹东百特的Bettersize2600激光粒度仪，既能测粒度分布，又能测悬浮液浓度，因此可用来测试生物制药100nm-10μm团聚物的浓度以及团聚物形成过程及浓度变化。A 和B 为不同浓度的同种颗粒样品，用激光粒度仪得到散射光强度分布（如图2 所示）。

图2|  样品A和样品B的光强分布图

从上图可以看出，各探测器所测的光强度与颗粒的浓度成正比。我们使用十万分之一精度的天平称量0.006g粒径在0.1-10μm的干粉样品，投入650ml纯净水中，理论浓度值为0.00923g/L，使用Bettersize2600实测浓度值为0.00892g/L，理论值和实测值很接近，证明激光粒度仪测悬浮液浓度相对准确，测试结果如下图所示。

图3| 0.006g干粉样品的浓度与粒度测试结果测试结果

2.激光粒度仪在药品团聚物浓度测量中的应用

取同一蛋白样品分成两份，其中一份加入稳定剂，两份样品同时使用搅拌器进行机械搅拌，在搅拌的作用下，团聚物很快形成。在不同时间分别定量取样使用Bettersize2600进行测试。结果显示，加入稳定剂的蛋白分散液中，团聚物颗粒数量更少，实验数据见表1。

由此可见使用带有浓度测试功能的激光粒度仪既可以测量样品的粒度范围，又可以对生物药品中药物单体团聚物浓度进行测试监控，以对药品药效、安全性能等方面进行评价。

图| Bettersize2600激光粒度分析仪

近年来生物制药技术发展迅速，已经成为很多制药企业的发展方向。生物药品颗粒的团聚现象比较普遍，随着药物颗粒团聚程度加大，药效会随之减小，甚至可能产生较大的副作用。所以对于生物制药企业，YZ团聚物形成，准确检测团聚物程度很重要。

根据粒径大小，生物药品团聚物可大致分为小于100nm、100nm～10μm和大于10μm三种。而生物制药行业最关心的是100nm～10μm范围颗粒的浓度。常用的浓度测试方法是体积排除色谱法（小于100nm）和液体颗粒计数仪（大于10μm ）。有效测量100nm～10μm范围内的颗粒团聚物浓度的方法还较少，Bettersize2600激光粒度仪可测试100nm～10μm 团聚物浓度。

在监控生物药品团聚的实验中，若实验后的结果比原液的结果浓度增加，表示团聚物数量增加；若粒度分布峰向大粒径方向移动，则表示团聚物粒径增大。为防止药品发生团聚，通常需要加入稳定剂来阻止药物团聚的形成，而稳定剂的效果则需要通过监测团聚物浓度变化来评估。

1.团聚物浓度的测量原理

丹东百特的Bettersize2600激光粒度仪，既能测粒度分布，又能测悬浮液浓度，因此可用来测试生物制药100nm-10μm团聚物的浓度以及团聚物形成过程及浓度变化。A 和B 为不同浓度的同种颗粒样品，用激光粒度仪得到散射光强度分布（如图2 所示）。

图2|  样品A和样品B的光强分布图

从上图可以看出，各探测器所测的光强度与颗粒的浓度成正比。我们使用十万分之一精度的天平称量0.006g粒径在0.1-10μm的干粉样品，投入650ml纯净水中，理论浓度值为0.00923g/L，使用Bettersize2600实测浓度值为0.00892g/L，理论值和实测值很接近，证明激光粒度仪测悬浮液浓度相对准确，测试结果如下图所示。

图3| 0.006g干粉样品的浓度与粒度测试结果测试结果

2.激光粒度仪在药品团聚物浓度测量中的应用

取同一蛋白样品分成两份，其中一份加入稳定剂，两份样品同时使用搅拌器进行机械搅拌，在搅拌的作用下，团聚物很快形成。在不同时间分别定量取样使用Bettersize2600进行测试。结果显示，加入稳定剂的蛋白分散液中，团聚物颗粒数量更少，实验数据见表1。

由此可见使用带有浓度测试功能的激光粒度仪既可以测量样品的粒度范围，又可以对生物药品中药物单体团聚物浓度进行测试监控，以对药品药效、安全性能等方面进行评价。

图| Bettersize2600激光粒度分析仪

一个功能完整的 LIMS 平台应该能够支撑完整管理体系，支撑一个检测机构的日常运行，LIMS 系统是一个全面的解决方案，它涵盖了实验室数据管理、仪器和工作流程管理，可以提高整个产品生命周期的质量和安全，可以将实验室的业务流程、环境、人员、 仪器设备、标准物质、化学试剂、标准方法、图书资料、文件记录、科研管理、项目管理、客户管理等因素有机结合，为实验室的高效运作以及各类信息的存储、分析、报告和管理提供平台，并可对实验室工作的各个环节进行全方位的量化和管理。

LIMS系统能全面优化实验室的检验管理工作，可通过以下几个方面显著提升实验室的工作效率和生产力,提高质量控制水平。

1.实时掌控实验室状况

●样品管理状况

●检验管理状况

●仪器管理状况

●检验，人员工作状况等

2.规范业务处理流程

●各部门按流程相互协同工作

●规范的检验流程，自动流转

完善的检验标准模板，配置灵活

3.提升工作效率

●业务电子化，数据互联互通

●样品接收与样品检验一体化

●多人协同办公，互不干扰

4.合理管控仪器和耗材

●吸收各行业优秀的管理经验

●通过检定周期表，及时检定仪器

●仪器台帐符合上报要求

●实现成本核算

5.决策及时、准确

●动态掌控实验室管理状况

●丰富的业务、报表

●强大的业务分析能力

LIMS系统广泛用于研发实验室、中试实验室、质保实验室等各类检测和校准实验室，青软青之是一家专业从事检验检测行业信息管理软件开发的高新技术软件企业，致力于实现和推广检测行业的信息化、自动化、专业化、质量化进程，通过与大量的检验检测机构组织的长期合作，全面促进实验室质量、管理、认证体系的建设。

沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，主要负责粒度检测技术产品的应用和技术支持工作。对于粒度粒形表征基础理论、测量原理和应用技术积累了丰富、深入的实战经验，能够从粉体质量和行业要求等多个维度来分析颗粒检测与表征，为客户提供科学、独到的解决方案。

众所周知，随着科学技术的日益进步和发展，激光粒度分析仪已经是各大粉体、乳液、浆料生产和应用行业进行颗粒质量分析的标配。无论是在近几年大家津津乐道的电池材料行业，还是在与日常生活息息相关的食品医药行业，又或者是在各种矿物原材料、化工生产、先进材料和科学研究等等领域都有着它不可替代的身影。一直以来，欧美克仪器有限公司致力于为各行业用户提供重现性好、分辨能力优、操作便捷、维护需求少的粒度分析仪器。

对用户来说，正确地使用激光粒度仪不仅可以稳定产品质量，提高产品性能，降低能源和产线消耗，提高生产效率，还可以根据测试数据有效地对产品进行分选，以此形成不同规格产品，提高产品附加值。

在不同的应用场景中，仪器用于颗粒特性考察的侧重点并不是完全一样的，如何正确地使用激光粒度仪对样品进行粒度分析，以使分析结果能反应所需要表征的质量，是其中至关重要的一环。

产业链中颗粒材料质量信息的质控和流转

激光粒度仪原理决定了其测量的是在分散介质中的颗粒分散粒径，在粒度测试过程中，不同的分散方法导致样品被分散的程度不同，测试结果也截然不同。

到底是使用各种手段将其彻底分散到最细的结果好，还是选择对应产品使用时的分散条件（可能不完全分散数据波动更大）得到的数据结果更好，如何选择分散介质，要不要用分散稳定剂及用量怎么决定等等，这一直是很多激光粒度仪使用者争论的问题。当他牵涉到产业链上下游对衔接产品的评价时，如何用科学的分析方法减少这样的争论，是欧美克应用专家们一直努力的方向。

对于一个样品，分散方法有千百种不同的选择，在实践中，我们通常把测试数据的重现性作为最核心的指标在这些分散方法中筛选。

第 一性原理源于古希腊哲学家亚里士多德提出的一个哲学观点并在马斯克的SpaceX飞船研制实践中被人熟知，它的基本概念是：“每个系统中存在一个最基本的命题，它不能被违背或删除。”或者描述为“回归事物最基本的条件，将其拆分成各要素进行解构分析，从而找到实现目标最优路径的方法。”在粒度分析中，这基本的命题/条件应该指的是我们分析样品粒径相关质量的目的，只有在不破坏这个大前提下优化测试方法，才能拨云见日，使得分析结果能有效地反应样品质量目的这个核心要素。

亚里士多德（384~322 BC）

举例来说，纳米碳酸钙的用途十分广泛，他可以作为造纸的填料，也可以用来改良塑料、橡胶的性能，还可以用在诸如涂料、磨料、饲料、粘结剂等各种场合。为了提高碳酸钙与被填充材料的亲和性，通常在其生产过程中用各种不同的活化剂或改性剂进行颗粒的包覆，如此可以提高下游使用碳酸钙粉体的应用效果，例如更均匀地进行填充、提高填充量、减少不良瑕疵的产生等等。

曾有业内人士和笔者交流，“针对某一个应用，选用什么包覆试剂最 好没人知道，我们就买各种试剂做成产品，让下游去试，说不定就成功了呢！”为什么不用激光粒度仪去做分析预测呢？“看上去激光粒度仪测试结果能看到分散性能改善了，但是对下游应用的改善程度很难从数据上体现出来。”那么有没有办法解决这个问题呢？

如下图所示，在超声处理方式一致的情况下，采用不同分散介质的粒度测试中，都能达到测试结果的重现性要求，但无论是分布曲线还是特征粒径值方面均体现出显著差异。其中分散方法A的粒度测试结果特征值最细，有体现出大量纳米级颗粒，其分散效果最佳，而分散方法B的测试结果特征值最粗，颗粒范围基本体现在微米级。

不同分散方式对于同一样品的测试结果的巨大差异

若片面追求测到所谓的一次粒径及其所对应的细颗粒含量，毫无疑问选择A作为分析方法，但其现实意义是什么呢？能否指导样品下游使用效果呢？

从大量粒度仪的实际应用经验中看，宜围绕测试目的（第 一性）、根据具体测试目的（第 一性）对应的环境条件来选择最接近的分散条件，请看下文例子说明。

如需要评价某一纳米碳酸钙在非极性胶料中的填充分散性能，就可以选用乙醇模拟有机环境中颗粒分散环境作为测试介质。至于预分散的条件，也同样可以考察具体应用中纳米碳酸钙如何预分散（例如预分散分散剂和分散介质、是否超声等）后填加至胶料中的，以最接近的条件处理做样品预处理，如此可以在最大程度上模拟评估纳米碳酸钙样品在胶料中的应用效果。

同样的道理，如果要评价纳米碳酸钙在造纸、水性涂料/油墨、牙膏等中的填加效果，毫无疑问应该选择水作为分散介质使结果更具有指导意义。如果仍然采用非极性环境分散，可能由于分散程度迥异的原因，无法评估不同产品之间性能的差异。

那么，现在思考一下应该如何对混料压片药剂、混料造粒饲料中纳米碳酸钙应用质量进行评价呢？自然是模拟纳米碳酸钙干法分散、混料的环境，用压缩空气分散的干法激光粒度仪测试即可。

当然，并非所有的粉体质量评价都能找到最接近的分散方法，例如纳米碳酸钙改性活化的工艺效率的评价，我们还应充分考虑干燥再粉碎的影响，在不过度分散的前提下，以最接近改性活化工艺条件进行样品的分散以使测量结果最接近该工艺条件下的质量状态。对于纳米碳酸钙沉淀工艺的粒径的评价最宜从沉淀区选取样品进行维持分散的湿法测量，如果不具备条件，亦可在最终产品上选用特殊化学试剂将活化干燥等工艺过程产生的团聚彻底打散后间接测量。

欧美克Topsizer 激光粒度分析仪

测试范围：0.02-2000μm（湿法）0.1-2000μm（干法）

重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

综上：不同的分散方法导致样品被分散的程度不同，测试结果也是截然不同。粒度测试对于分散方法的选择，到底是使用各种方法将其彻底分散到最细的结果可靠，还是选择对应产品使用时的分散条件来分散样品的测试更可靠，这一直是很多激光粒度仪使用者有争论的问题。

若片面追求测到所谓的一次粒径及其所对应的细颗粒含量，无疑是缺乏现实意义的。在此，我们倡议，在粒度测试时，应当利用第 一性原理分析，尽量模拟产品使用时或生产时的环境条件，选择不同的分散测试条件来达到相应的粒度仪对产品/工艺质量评价目的。

附件一、激光粒度仪等效分析原理

当光线照射到颗粒上时会发生散射（衍射），其散射（衍射）光强度、散射（衍射）光角度分布与颗粒的大小有关, 因此应用Mie散射理论、夫琅禾费衍射理论对仪器探测到光信号反演计算即可求得测量粉体粒径分布。

粒径的概念及各原理中粒径等效假设的不同：颗粒的大小称为“粒径”，也有文献或测量报告中称为“粒度”或者“直径”。如果颗粒是球形的，其粒径的物理含义是非常清楚的。然而对于绝大多数粉体材料，形状是不规则的，为了表征不规则颗粒的大小，通常的“粒径”定义如下：当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体（或组合）最相近时，就把该球体（或组合）的直径作为被测颗粒的等效粒径（或粒度分布）。

激光粒度仪正是将实测颗粒的散射光能分布最接近的某一个或一组的球的直径当做实际颗粒的等效粒径，是一种散射光学上的等效。

附件二、分散粒径和一次粒径的描述

粒度测试有一个不太好确认的问题，那就是一次粒径和分散粒径（有时候又称作二次粒径）问题。对于多数粉体颗粒应用场合，由一定的尺寸大小的单独颗粒或颗粒团簇参与混合、级配、反应等过程，一般理解单个不可分割的颗粒是一个一次颗粒。但是从严谨角度说，通过一定的手段它依然是个可再分的由更小颗粒组成的群体。这时候问题就产生了，我们对颗粒进行粒度分析时，到底是希望测试粉体被分散到什么程度时的粒度分布呢？

举个例子：某氮化硼造粒粉体，电镜拍摄的照片显示，单晶颗粒都在几百纳米级别，但是激光粒度仪测试结果在微米级别，相差一个数量级。就是因为激光粒度仪测量的是氮化硼聚合的造粒微米球形颗粒。

氮化硼增强颗粒

有些测试人员片面认为照片拍摄的东西绝对可靠，是粒度仪测试不准，这样判断过于主观了。大多数时候这类问题晶粒如果处理后形成的一次颗粒分散体系中超微粒子是均匀的，检测方法一般是一次粒度分析。如直观观测法，主要采用扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、隧道扫描电镜（STM）、原子力显微（AFM）等手段观测单个颗粒的原始粒径及形貌。但如果处理后的样品微粒是不均匀的，且团聚体是不易分散体，此时电镜法得到的一次粒度分析结果一般很难代表实际样品颗粒的分布状态。因此，对处理后的物料体系必须用分散粒度统计分析。

引用：

1. 郭清玲，珠海欧美克仪器有限公司，《激光粒度仪测试，分散方法知多少》，https://mp.weixin.qq.com/s/Bvelc0xteOkLRUPHEBQt2A

2. Anne-Kathrin Wolfrum etc., On the Stability of c-BN-ReinforcingParticles in Ceramic Matrix Materials, Materials 2018, 11(2), 255

       清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

       在药品生产的每道工序完成后，制药设备中总会残留若干原辅料和微生物，微生物在适当的温湿度条件下会大量繁殖进而产生各种代谢物，如果这些物质进入下批生产过程，必然会对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗去除这些残留物。意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中，清洁的概念就是设备中残留物（包括微生物）的量不影响下批产品的规定的LX、质量和安全性的状态。这种状态可以通过有效的清洗实现，清洗的有效性则必须经过验证。各国GMP都规定必须进行清洁验证。

       GMP要求制药企业应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备,同时清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染”,这就需要严谨的方法对清洗过程进行确认或验证,且分析方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。国外通常采用HPLC法，UV-Vis和TOC法，这些方法都可以进行很好的验证。TOC法不同于上述两种方法，并可适用于任意含有机碳的药品和清洁剂，并且灵敏度可以达到μg/L。

       ZG药典也强调了注射用水中总有机碳(TOC)的要求，微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力Z强的是革兰阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的Z主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1－50μm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳TOC=TC(总碳)－IC（无机碳）。

       总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。

       总有机碳分析仪，是指用于测定溶液中的总有机碳（TOC）的仪器。其测定原理是溶液中有机碳经氧化转化为二氧化碳，在消除干扰物质后由检测器测得二氧化碳含量。利用二氧化碳与总有机碳之间碳含量的对应关系，对溶液中的总有机碳进行定量测定。

       总有机碳分析仪工作原理通常主要分两步，diyi步是氧化，第二步是测出CO₂含量，国内外众多品牌总有机碳分析仪原理不同的区别也就是氧化方法和Z后测量方法的差异，通常采用的氧化方法有紫外氧化法，燃烧氧化法，超临界水氧化法，检测方法分为直接电导率检测法，NDIR法，选择性薄膜电导率检测。

       北京磐研科技有限公司经过十余年匠心沉淀，主攻方向为制YY水检测、制药过程检测和医药研究系列产品，北京磐研总有机碳分析仪采用模块化设计，装配更换零部件极为简单，维修更为方便；内部采用先进的弱电设计方式，操作安全；流速控制信号处理技术的应用，屏蔽流速波动带来的影响；保证读数稳定准确。

（内容来源于网络）

冯潇,戈玲,刘晨鸣,徐永浩,张玲玲,魏然,刘晓凡. 总有机碳分析在制药设备清洁验证中的应用[J]. 微生物学免疫学进展,2016,44(3):43-48.doi:10.13309/j.cnki.pmi.2016.03.008.

ZG药典

流动分析仪分有连续流动分析仪和间隔流动分析仪，是一种管道化的流动分析法。

它的设备结构较为简单，采用的管道大多由聚乙烯、聚四氟乙烯等材料制成的，具有良好的耐腐蚀性。

由于流动分析去除了繁琐的流程，还能连续自动分析，工作人员操作中也更简便，分析速度更快，节省了人力资源。

气泡间隔技术降低了样品之间的交叉污染，反应过程灵敏，分析频率高，精密度更高。

流动分析仪只需要很少的试剂就可以准确分析，节省试剂和费用，对环境更友好。

它的应用范围很广，在YL卫生、农业矿产、化学分析、环境分析等方面发挥着重大作用。可分析不同类型的水（地表水、地下水、废水、海洋水等），分析酒水饮料等食品，帮助监测食品安全，分析土壤植物，帮助保护自然环境等等。

检测结果质量是实验室始终关注的重 点，检测过程是检测机构的质量体系运行的主要过程。为确保检测结果的准确有效，低效的手工办公方式已经逐渐被新型的实验室信息管理系统替代。

通过实验室信息管理系统LIMS，用户能有效地规范工作流程、提高效率、降低成本、保证质量。实验室信息管理系统在符合ISO-9001和ISO-17025的基础上，充分利用仪器设备和人力资源，组成了以质量手册、程序文件为依据，建立规范化的流程管理体系，使得17025等管理思想，在受控的流程中自然得以落地，并实现检验全流程数字化和自动化，为实现分析数据网上调度、分析数据自动采集、快速分布、信息共享、分析报告无纸化、质量保证体系顺利实施、成本严格控制、人员量化考核等各方面提供技术支持，同时，通过LIMS系统实现每个环节的数据化，使得管理工作有序，并保证产生的实验数据真实、完整、可靠，不易更改，消除有痕迹，可追朔性和多重关联性，从而提高管理效率，实现标准化规范化管理。

你是否曾经在医院或制药厂参观过实验室？那里的环境看起来非常的整洁、干净，除了人员的无菌操作，还有一件非常重要的设备，那就是GMP清洗机。它是实验室保持GMP要求的设备之一，那么，GMP实验室的要求和GMP清洗机的应用是如何实现的呢？

首先，我们来了解一下GMP实验室的要求。 GMP是指Good Manufacturing Practice（良好制造规范）的缩写，是一种制造药品的质量管理体系，旨在确保药品的质量、安全和有效性。GMP实验室必须具备标准化的操作流程和指导原则，严格控制实验室环境，确保实验室内的温度、湿度、洁净度等符合规范。同时，实验室必须保持无菌，杜绝外界污染，以保证实验结果的准确性和可靠性。

接下来，我们来了解一下GMP清洗机的应用。GMP清洗机是一种高效、可靠、安全的a清洗设备，主要用于清洗实验室中的各种器皿、设备和试剂瓶等。它采用高温高压的洗涤方式，能够彻底清洗器皿内部的杂质和微生物，保证器皿无菌，非常适合用于制药行业。

那么，GMP清洗机的应用如何实现GMP实验室的要求呢？首先，GMP清洗机本身就符合GMP要求，它采用高温高压的洗涤方式，能够彻底清洗器皿内部的杂质和微生物，从而保证器皿无菌。其次，GMP清洗机的操作流程和指导原则非常的标准化，可以确保每一次清洗的效果都符合规范，从而保证实验结果的准确性和可靠性。

总之，GMP实验室的要求和GMP清洗机的应用是相互促进的关系。只有符合GMP实验室的要求，才能够更好的保证药品的质量、安全和有效性。而GMP清洗机则是实现GMP实验室要求的重要手段之一，它的应用可以使实验室更加干净、整洁、无菌，从而保证实验结果的准确性和可靠性。

转载自：http://www.hzxpz.com/

市场上的药品按形态分为固体制剂和液体制剂，其中固体制剂占比约70%。

固体制剂类型：片剂、丸剂、散剂、胶囊剂及颗粒剂等。

固体制剂特点：物理、化学稳定性好、生产制造成本较低、服用与携带方便。

近红外光谱在固体药剂方面的应用

近红外光谱在固体药剂方面的应用在制药工业中是最成功的应用。各种固体原料的颗粒大小及分布会影响每一步加工过程及ZZ的产率，因此实时测定和控制每一步加工过程中原料的颗粒大小及分布对配方和加工过程都非常重要。

近红外光谱可用于整个生产链-从进料和加工到成品的质量控制。不仅可以识别物质，还适用于监控混合，制粒和干燥等过程。

实例

1.通过近红外光谱监控药物混合过程

固体制剂中主料和辅料需要通过充分的混合过程才能进入后续步骤。近红外光谱可以实时监测混合过程，以达到混合均匀。测定每组混合样品（混合物1，混合物2等）的光谱图随混合均匀度的变化而变化，当光谱重叠到ZJ近似值时，可以视为“ZJ”混合。以下两图显示了阿司匹林，水杨酸和乳糖的早期和晚期混合物。这种方法可以进行快速筛选工作。

混合样品光谱图

2.通过近红外光谱实施监测制粒和干燥

片剂生产中关键过程是制粒和干燥过程，之后可将粉末压制成片剂。干燥机或制粒机中的探针可以跟踪实时监测，这样就减少了持续时间，从而增加系统的干燥和制粒能力。将近红外光谱与卡尔费休滴定相关联的测定方法作为参考方法，进行实时监测。以下左图是水分含量校准模型，右图则为实时监测近红外光谱测量的造粒过程中水分逐渐减少的过程。水分减少到恒定值，则为压片过程终点。

水分含量测定

瑞士万通 DS2500 近红外光谱固体分析仪

—  高灵敏度

—  一次测量可同时得到多个参数结果

—  不到一分钟即可获得结果

—  适用于生产现场的抗震和防尘设计

瑞士万通 XDS在线近红外光谱分析仪

—  可分析各种形状样品，例如：颗粒、粉末、液体、悬浊液，甚至乳浊液

—  可实时进行定性分析，多组分定量分析与趋势分析

—  无需化学试剂，绿色环保节约成本

—  分析结果可靠，准确性高，重现性好